Противогрибковый препарат.
Препарат: МИКОСИСТ
Активное вещество препарата: fluconazole
Кодировка АТХ: J02AC01
КФГ: Противогрибковый препарат
Регистрационный номер: П №012167/01
Дата регистрации: 05.08.05
Владелец рег. удост.: GEDEON RICHTER Ltd. {Венгрия}

Форма выпуска Микосист, упаковка препарата и состав.

Капсулы твердые желатиновые, размер №4 (Coni-Snap), со светло-синей непрозрачной крышечкой (L 910) и белым непрозрачным корпусом (L 500); содержимое капсул — белый или почти белый порошок или плотная порошкообразная масса.

1 капс.
флуконазол
50 мг

7 шт. — блистеры (1) — пачки картонные.

Капсулы твердые желатиновые, размер №2 (Coni-Snap), с бирюзовой непрозрачной крышечкой (L 890) и белым непрозрачным корпусом (L 500); содержимое капсул — белый или почти белый порошок или плотная порошкообразная масса.

1 капс.
флуконазол
100 мг

Вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, тальк, повидон К30, крахмал кукурузный, лактоза безводная.

Состав твердых желатиновых капсул: титана диоксид (C.I.77891/Е171), индигокармин (C.I.73015/Е132), желатин.

7 шт. — блистеры (4) — пачки картонные.

Капсулы твердые желатиновые, размер №1 (Coni-Snap), с синей непрозрачной крышечкой (54.038) и белым непрозрачным корпусом (L 500); содержимое капсул — белый или почти белый порошок или плотная порошкообразная масса.

1 капс.
флуконазол
150 мг

Вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, тальк, повидон К30, крахмал кукурузный, лактоза безводная.

Состав твердых желатиновых капсул: титана диоксид (C.I.77891/Е171), индигокармин (C.I.73015/Е132), желатин.

1 шт. — блистеры (1) — пачки картонные.
1 шт. — блистеры (2) — пачки картонные.

Раствор для инфузий бесцветный или слегка окрашенный, прозрачный.

1 мл
1 фл.
флуконазол
2 мг
200 мг

Вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода д/и.

100 мл — флаконы стеклянные (1) — пачки картонные.

Описание препарата основано на официально утвержденной инструкции по применению.

Фармакологическое действие Микосист

Противогрибковый препарат. Флуконазол, представитель класса триазольных противогрибковых средств, является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов.

Активен в отношении возбудителей оппортунистических микозов, в т.ч. вызванных Candida spp., Cryptococcus neoformans, Microsporum spp., Trichophyton spp. Показана также активность флуконазола на моделях эндемичных микозов, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis и Histoplasma capsulatum.

Фармакокинетика препарата.

Фармакокинетические параметры флуконазола сходны при в/в введении и приеме внутрь.

Всасывание

После приема внутрь флуконазол хорошо абсорбируется. Биодоступность составляет 90%. После приема препарата внутрь натощак в дозе 150 мг Cmax составляет 90% от содержания в плазме при в/в введении препарата в дозе 2.5-3.5 мг/л. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию при приеме внутрь. Cmax достигается через 0.5-1.5 ч после приема флуконазола. Концентрация в плазме прямо пропорциональна принятой дозе.

Распределение

90% Css достигается к 4-5 дню лечения препаратом (при приеме 1 раз/сут).

Введение ударной дозы (в 1-й день), в 2 раза превышающей среднюю суточную дозу, позволяет достичь 90% уровень Css ко 2-му дню. Кажущийся Vd приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками — 11-12%.

Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. Концентрации флуконазола в слюне и мокроте аналогичны концентрациям в плазме. У больных с грибковым менингитом уровни флуконазола в спинномозговой жидкости составляют около 80% от уровней его в плазме.

В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточные.

Выведение

T1/2 составляет около 30 ч. Флуконазол выводится в основном почками; примерно 80% введенной дозы обнаруживаются в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален КК. Метаболиты флуконазола в крови не обнаружены.

Показания к применению:

Криптококкоз, включая криптококковый менингит и другие локализации данной инфекции (в т.ч. легкие, кожа), как у больных с нормальным иммунным ответом так и у больных с различными формами иммуносупрессии (в т.ч. у больных СПИД, при трансплантации органов); препарат можно использовать для профилактики криптококковой инфекции у больных СПИД и при трансплантации органов;

Генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивной кандидозной инфекции (в т.ч. инфекции брюшины, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевых путей). Лечение может проводиться у больных со злокачественными новообразованиями, больных отделений интенсивной терапии, больных, получающих цитотоксические или иммуносупрессивные средства, а также при наличии других факторов, предрасполагающих к развитию кандидоза;

Кандидоз слизистых оболочек, в т.ч. полости рта и глотки (включая атрофический кандидоз полости рта, связанный с ношением зубных протезов), пищевода, неинвазивные бронхолегочные инфекции, кандидурия, кандидозы кожи; профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИД;

Генитальный кандидоз: вагинальный кандидоз (острый и хронический рецидивирующий), профилактическое применение с целью уменьшения частоты рецидивов вагинального кандидоза (3 и более эпизодов в год); кандидозный баланит;

Профилактика грибковых инфекций у больных со злокачественными новообразованиями, которые предрасположены к таким инфекциям в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии;

Микозы кожи, включая микозы стоп, тела, паховой области, отрубевидный лишай, онихомикозы и кандидоз кожи;

Глубокие эндемические микозы, кокцидиоидомикоз, паракокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз у больных с нормальным иммунитетом.

Дозировка и способ применения препарата.

Взрослым при криптококковом менингите и криптококковых инфекциях другой локализации в первый день назначают 400 мг, а затем продолжают лечение в дозе 200-400 мг 1 раз/сут. Длительность лечения криптококковых инфекций зависит от клинической эффективности, подтвержденной микологическим исследованием; при криптококковом менингите терапию обычно продолжают, по крайней мере, 6-8 недель.

Для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных СПИД после завершения полного курса первичного лечения терапию флуконазолом в дозе 200 мг/сут можно продолжать в течение очень длительного срока.

При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях доза составляет в среднем 400 мг в первые сутки, а затем — по 200 мг/сут. При недостаточной клинической эффективности доза может быть увеличена до 400 мг/сут. Длительность терапии зависит от клинической эффективности.

При орофарингеальном кандидозе препарат назначают в среднем по 50-100 мг 1 раз/сут; продолжительность терапии — 7-14 дней. При необходимости у больных с выраженным снижением иммунитета лечение может быть более длительным.

При атрофическом кандидозе полости рта, связанном с ношением зубных протезов, препарат назначают в средней дозе 50 мг 1 раз/сут в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки протеза.

При других кандидозных инфекциях слизистых оболочек (за исключением генитального кандидоза), например, эзофагите, неинвазивном бронхолегочном поражении, кандидурии, кандидозе кожи и слизистых оболочек, эффективная доза составляет в среднем 50-100 мг/сут при длительности лечения 14-30 дней.

Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у больных СПИД после завершения полного курса первичной терапии флуконазол может быть назначен по 150 мг 1 раз/нед.

При вагинальном кандидозе флуконазол принимают однократно внутрь в дозе 150 мг. Для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза препарат может быть использован в дозе 150 мг 1 раз/мес. Длительность терапии определяют индивидуально; она варьирует от 4 до 12 мес. Некоторым больным может потребоваться более частое применение.

При баланите, вызванном Candida, флуконазол назначают однократно в дозе 150 мг внутрь.

Для профилактики кандидоза рекомендуемая доза флуконазола составляет 50-400 мг 1 раз/сут в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. При наличии высокого риска генерализованной инфекции, например у больных с ожидаемой выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг 1 раз/сут. Флуконазол назначают за несколько дней до ожидаемого появления нейтропении; после повышения числа нейтрофилов более 1000/мкл лечение продолжают еще в течение 7 сут.

При микозах кожи, включая микозы стоп, гладкой кожи, паховой области и кандидозах кожи, рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз/неделю или 50 мг 1 раз/сут. Длительность терапии в обычных случаях составляет 2-4 недели, однако при микозах стоп может потребоваться более длительная терапия (до 6 нед.).

При отрубевидном лишае рекомендуемая доза составляет 300 мг 1 раз/нед. в течение 2 недель; некоторым больным требуется третья доза 300 мг/нед., в то время как в части случаев оказывается достаточным однократный прием препарата в дозе 300-400 мг. Альтернативной схемой лечения является применение препарата по 50 мг 1 раз/сут в течение 2-4 нед.

При онихомикозе рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз/нед. Лечение следует продолжать до замещения инфицированного ногтя (вырастания неинфицированного ногтя). Для повторного роста ногтей на пальцах рук и стоп в норме требуется 3-6 мес и 6-12 мес соответственно.

При глубоких эндемических микозах может потребоваться применение препарата в дозе 200-400 мг/сут в течение до 2 лет. Длительность терапии определяют индивидуально; она составляет 11-24 мес при кокцидиомикозе, 2-17 мес — при паракокцидиомикозе, 1-16 мес — при споротрихозе и 3-17 мес — при гистоплазмозе.

У детей, как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. У детей препарат не следует применять в суточной дозе, превышающей таковую у взрослых. Препарат применяют ежедневно 1 раз/сут.

Для лечения генерализованного кандидоза и криптококковой инфекции рекомендуемая доза составляет 6-12 мг/кг/сут в зависимости от тяжести заболевания.

Для профилактики грибковых инфекций у детей со сниженным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, препарат назначают по 3-12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении.

При назначении раствора д/инфузии новорожденным следует учесть, что флуконазол выводится медленнее, поэтому в первые 2 недели жизни препарат назначают в той же дозе (из расчета в мг/кг массы тела), что и детям более старшего возраста, но с интервалом 72 ч. Детям в возрасте 3 и 4 недели жизни ту же дозу вводят с интервалом 48 ч.

У детей с нарушениями функции почек суточную дозу препарата следует уменьшить (в той же пропорциональной зависимости, что и у взрослых) в соответствии со степенью выраженности почечной недостаточности.

У пациентов пожилого возраста при отсутствии признаков почечной недостаточности следует придерживаться обычного режима дозирования препарата.

Пациентам с почечной недостаточностью (КК<50 мл/мин) требуется коррекция режима дозирования.

Флуконазол выводится в основном с мочой в неизмененном виде. При однократном его приеме изменение дозы не требуется. При повторном назначении пациентам с нарушениями функции почек следует ввести ударную дозу от 50 мг до 400 мг.

При КК>50 мл/мин применяется средняя рекомендуемая доза препарата; при КК от 11 до 50 мл/мин применяется доза, составляющая 50% от рекомендуемой. Пациентам, регулярно находящимся на гемодиализе, одну дозу препарата вводят после каждого сеанса гемодиализа.

Правила введения раствора для инфузий

Флуконазол в виде раствора для инфузий вводят в/в капельно со скоростью не более 20 мг (10 мл) в минуту. При переводе с в/в введения на прием капсул и наоборот нет необходимости менять суточную дозу препарата.

Раствор для инфузий совместим со следующими растворами: 20% раствор декстрозы (глюкозы), раствор Рингера, раствор Хартмана, раствор хлорида калия в декстрозе, раствор натрия бикарбоната 4.2%, 0.9% раствор натрия хлорида.

Инфузии флуконазола можно проводить с помощью обычных наборов для трансфузии, используя одну из перечисленных выше жидкостей.

Побочное действие Микосист:

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, метеоризм, боли в животе, диарея; редко — нарушение функции печени (гипербилирубинемия, повышение активности печеночных ферментов /АЛТ, АСТ, ЩФ/).

Со стороны ЦНС: головная боль; редко — судороги.

Со стороны системы кроветворения: редко — лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, агранулоцитоз.

Аллергические реакции: кожная сыпь; редко — злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), анафилактоидные реакции.

Прочие: редко — нарушение функции почек, алопеция, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия.

Противопоказания к препарату:

Одновременный прием терфенадина или астемизола и других препаратов, удлиняющих интервал QT;

Детский возраст до 6 месяцев (для приема внутрь);

Повышенная чувствительность к препарату или близким по структуре азольным соединениям.

Применение при беременности и лактации.

Применение препарата Микосист при беременности нецелесообразно, за исключением тяжелых или угрожающих жизни форм грибковых инфекций, если предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Флуконазол обнаруживается в грудном молоке в такой же концентрации, как и в плазме, поэтому его назначение в период лактации не рекомендуется.

Особый указания по применению Микосист.

В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени, в т.ч. с летальным исходом, главным образом у больных с серьезными сопутствующими заболеваниями. Не отмечено явной зависимости частоты развития гепатотоксических эффектов флуконазола от общей суточной дозы, длительности терапии, пола и возраста больного. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно обратимо; признаки его исчезали после прекращения терапии. При появлении клинических признаков поражения печени, которые могут быть связаны с флуконазолом, препарат следует отменить.

Больные СПИД более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. При появлении у больного, получающего лечение по поводу поверхностной грибковой инфекции, сыпи, которую можно связать с флуконазолом, препарат следует отменить. При появлении сыпи у больных с инвазивными/системными грибковыми инфекциями их следует тщательно наблюдать и отменить флуконазол при появлении буллезных поражений или многоформной эритемы.

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении флуконазола с цизапридом, астемизолом, рифабутином, такролимусом или другими препаратами, метаболизирующимися системой цитохрома P450.

Передозировка препаратом:

Симптомы: галлюцинации, параноидальное поведение.

Лечение: рекомендуется промывание желудка и симптоматическая терапия. Поскольку флуконазол выводится с мочой, форсированный диурез повышает его выведение. Проведение гемодиализа в течение 3 ч снижает концентрацию флуконазола в плазме на 50%.

Взаимодействие Микосист с другими препаратами.

При применении флуконазола с варфарином отмечалось увеличение протромбинового времени на 12%. В связи с этим рекомендуется контролировать протромбиновое время у пациентов, получающих Микосист в сочетании с кумариновыми антикоагулянтами.

При одновременном применении флуконазол увеличивает T1/2 пероральных гипогликемических препаратов — производных сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида) у здоровых добровольцев. Совместное назначение флуконазола и пероральных гипогликемических препаратов допускается, но при этом следует учитывать возможность развития гипогликемии.

Одновременное применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться повышением концентрации фенитоина в клинически значимой степени. Если требуется сочетанное применение двух препаратов, необходимо мониторирование уровня фенитоина и подбор его дозы для обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке.

Одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к снижению AUC на 25% и укорочению T1/2 флуконазола на 20%. У больных, получающих одновременно рифампицин, необходимо учитывать целесообразность увеличения дозы флуконазола.

Рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови у пациентов, получающих флуконазол, т.к. при применении флуконазола и циклоспорина у пациентов с пересаженной почкой прием флуконазола в дозе 200 мг/сут медленно повышал концентрацию циклоспорина.

Больные, которые получают теофиллин в высоких дозах, или у которых имеется вероятность развития теофиллиновой интоксикации, должны находиться под наблюдением с целью раннего выявления симптомов передозировки теофиллина, т.к. одновременный прием флуконазола приводит к снижению средней скорости клиренса теофиллина из плазмы.

При одновременном применении флуконазола и цизаприда описаны случаи нежелательных реакций со стороны сердца, включая пароксизмы желудочковой тахикардии (аритмия типа «пируэт»).

Имеются сообщения о взаимодействии флуконазола и рифабутина, сопровождающемся повышением сывороточных уровней последнего. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи развития увеита. Необходимо тщательно наблюдать больных, одновременно получающих рифабутин и флуконазол.

При одновременном применении зидовудина и флуконазола отмечается увеличение концентрации зидовудина в плазме, которое вызвано снижением превращения последнего в главный метаболит, поэтому следует ожидать увеличения побочных реакций.

Условия продажи в аптеках.

Препарат в форме капсул разрешен к применению в качестве средства безрецептурного отпуска.

Препарат в форме раствора для инфузий отпускается по рецепту.

Сроки у условия храниния препарата Микосист.

Препарат следует хранить при температуре от 15° до 30°С. Срок годности — 2 года.

МНН: Флуконазол

Производитель: Гедеон Рихтер ОАО

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Fluconazole

Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№009541

Период регистрации: 15.12.2015 - 15.12.2020

КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)

ЕД (Включено в Список ЛС в рамках ГОБМП, подлежащих закупу у Единого дистрибьютора)

Предельная цена закупа в РК: 131.57 KZT

Инструкция

Торговое название

Микосист®

Международное непатентованное название

Флуконазол

Лекарственная форма

Капсулы 50 мг, 100 мг, 150 мг

Состав

Одна капсула содержит

активное вещество - флуконазол 50 мг, 100 мг или 150 мг,

вспомогательные вещества : кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, тальк, повидон, крахмал кукурузный, лактоза безводная

состав желатиновой капсулы:

корпус: титана диоксид (Е 171), желатин

крышечка: индигокармин (E 132), титана диоксид (Е 171), желатин.

Описание

Твердые непрозрачные желатиновые капсулы размером №4, с корпусом белого цвета и крышечкой светло-синего цвета (для дозировки 50 мг).

Твердые непрозрачные желатиновые капсулы размером №2, с корпусом белого цвета и крышечкой бирюзового цвета (для дозировки 100 мг).

Твердые непрозрачные желатиновые капсулы размером №1, с корпусом белого цвета и крышечкой синего цвета (для дозировки 150 мг).

Содержимое капсул - порошок или плотная порошкообразная масса белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противогрибковые препараты для системного использования. Триазола производные. Флуконазол

Код АТХ J02AC01

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

После приёма внутрь флуконазол хорошо всасывается, биодоступность составляет 90%.

Через 1-2 часа после приёма внутрь достигает максимального уровня в плазме крови. Одновременный приём пищи не влияет на всасываемость препарата. Состояние 90%-ого равновесного насыщения наступает после приёма 4-5 одноразовых доз. В случае приёма двойной обычной дозы, концентрация в плазме крови достигает состояния 90%-го равновесного насыщения уже на второй день.

11-12% флуконазола связываются с белками плазмы. Флуконазол легко проникает в биологические жидкости. При грибковом менингите концентрация в спинномозговой жидкости составляет 80% от концентрации в крови. Концентрация флуконазола в слюне, мокроте и плазме здоровых добровольцев одинакова. Концентрация во всех слоях кожи превышает концентрацию в крови. В ходе ежедневного приёма 50 мг доз уровень флуконазола в роговом слое через 12 дней составляет 73 мкг/г, а через 7 дней после окончания лечения - 5,8 мкг/г. После двухнедельного курса, состоящего из еженедельного приёма 150 мг препарата, концентрация флуконазола в роговом слое составляет 23,4 мкг/г, а ещё через 7 дней - 7,1мкг/г.

При грибковых поражениях ногтей по окончании 4-месячного курса с еженедельными приёмами 150 мг доз концентрация флуконазола в здоровых ногтях добровольцев составляет 4,05 мкг/г, в то время как в поражённых - 1,8 мкг/г. Наличие флуконазола в ногтевых пластинках можно обнаружить и по истечении 6 месяцев с момента окончания терапии.

Период полувыведения составляет 30 часов, который при нарушении функции почек удлиняется (до 98 часов).

Флуконазол выводится главным образом через почки, период полувыведения (Т1/2) - 30 часов, при этом в моче обнаруживается 80% препарата в неизменном состоянии и 11% в виде метаболитов. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина (КК). Фармакокинетика флуконазола существенно зависит от функционального состояния почек, при этом существует обратно пропорциональная зависимость между Т1/2 и КК. После гемодиализа концентрация в плазме крови флуконазола снижается на 50%.

Благодаря продолжительному периоду полувыведения, однократный приём препарата обеспечивает санацию вагинального кандидоза, а при некоторых других грибковых поражениях оказывается достаточным приём флуконазола один раз в неделю.

Фармакодинамика

Флуконазол - действующее вещество препарата Микосист® относится к триазолам и является противогрибковым препаратом системного действия. В чувствительных к нему грибах флуконазол блокирует цитохром Р450-зависимые энзимы, приводя к нарушению синтеза эргостерола в клеточных мембранах грибов.

Являясь противогрибковым средством широкого спектра действия, Микосист® капсулы эффективен при системных инфекциях, вызванных Candida и Cryptococcus neoformans . Проникая через гематоэнцефалический барьер, обеспечивает эффективное лечение внутричерепных инфекций.

Кроме того, эффективен против инфекций, вызванных Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis , Coccidioides immitis (в том числе и интракраниальных инфекциях), а так же штаммами Microsporum и Trichophyton .

В испытаниях на животных флуконазол был эффективен при лечении эндемических инфекций, вызванных Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis , включая и интракраниальные инфекции, а так же Histoplasma capsulatum у особей с нормальным и компромитированным иммунитетом.

Candida krusei является резистентной к флуконазолу. 40 % Candida glabrata является первично резистентной к флуконазолу.

Для препарата Микосист® капсулы характерно специфическое взаимодействие с грибковым цитохромом Р450, поэтому 50 мг суточной дозы препарата не влияет на концентрацию тестостерона взрослых мужчин и концентрацию стероидов у женщин детородного возраста.

Показания к применению

Лечение у взрослых

Системный кандидоз (кандидемия, диссеминированный кандидоз эндокарда, в полости брюшины, органов дыхания, мочеполовой системы)

Кандидоз кожи и слизистых оболочек: орофарингеальный, эзофагеальный, неинвазивный бронхо-пульмональный, уретрит, хронический атрофический кандидоз ротовой полости (молочница, вызванная зубным протезом), кандидозный вагинит (острый или рецидивирующий), баланит

- криптококковый менингит

Кокцидиомикоз

Отрубевидный лишай

Микозы, вызванные дерматофитами (микоз стоп, тела, паховой области, когда наружная терапия неэффективна)

Онихомикозы, когда другие препараты не могут применяться

Эндемические микозы: кокцидиоидоз, паракокцидиоидоз, споротрихоз и гистоплазмоз

Профилактика у взрослых

Рецидив криптококкового менингита у больных с ВИЧ-инфекцией и у больных с высоким риском его развития.

Кандидоз у больных, получающих цитостатики или лучевую терапию или у пациентов после трансплантации гематопоэтических стволовых клеток или у больных с ВИЧ-инфекцией (например, орофарингеальный или эзофагеальный кандидоз).

Для снижения заболеваемости при рецидивирующих вагинитах, баланитах по 4 и более эпизодов в год.

Способ применения и дозы

Капсулы надо принимать целиком, с небольшим количеством воды, до или после еды.

Микосист® может применяться перорально или внутривенно, способ применения зависит от состояния больного.

Переход от внутривенного на пероральный способ введения и наоборот осуществляется без изменения суточной дозы, т.е. суточная доза не зависит от способа введения препарата.

Лечение можно начинать до получения результатов микобиологического или лабораторного исследования; в дальнейшем может возникнуть необходимость в подборе специфической фунгицидной терапии в соответствии с полученными результатами.

Суточная доза флуконазола зависит от вида инфекций и её тяжести. Лечение следует продолжать до полного исчезновения симптомов и нормализации лабораторных показателей. Исключение составляет острый кандидоз влагалища, для излечения которого достаточно однократного приёма 150 мг препарата Микосист® капсулы. Преждевременное прекращение лечения приводит к рецидиву. Обычно криптококковый менингит и рецидивирующий орофарингеальный кандидоз у ВИЧ-инфицированных больных требуют длительного лечения.

Дозы и продолжительность для лечения и профилактики у взрослых

Показания		Дозы	Продолжительность лечения
Криптококковые инфекции	- Лечение криптококкового менингита	Доза насыщения: 400 мг в первый день, затем 200-400 мг один раз в день	Обычно не менее 6-8 недель. При жизнеугрожающих состояниях суточная доза может быть повышена до 800 мг
	- Поддержива ющая терапия для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных с высоким риском его развития	200 мг в день	Неограничена с суточной дозой 200 мг
Кокцидиоидомикоз		от 200 до 400 мг	От 11 до 24 месяцев и дольше в зависимости от состояния пациента. Может использоваться доза 800 мг в сутки для лечения некоторых видов инфекций, в особенности инфекций с поражением мозговых оболочек
Инвазивный кандидоз		Доза насыщения: 400 мг в первый день, затем 400 мг один раз в день
Кандидозы слизистых оболочек	Орофаринге- альный кандидоз	Доза насыщения: 200-400 мг в первый день,	7-21 день до ремиссии орофарингеального кандидоза. У пациентов с тяжелой иммуносупрессией препарат можно назначать более длительное время
	Эзофагиальный кандидоз	Доза насыщения: 200-400 мг в первый день, затем 100-200 мг один раз в день	14-30 дней до ремиссии эзофагиального кандидоза.
	Кандидурия	200-400 мг в сутки	У пациентов с тяжелым иммунодефицитом препарат можно назначать более длительное время
	Хронический атрофический кандидоз ротовой полости	50 мг в день
	Хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек	50-100 мг в сутки	До 28 дней. Более длительная продолжительность лечения зависит от тяжести инфекции или иммунодефицита и вызванной им инфекции
Профилактика рецидива кандидоза слизистых оболочек у пациентов с ВИЧ инфекцией, у которых риск их развития повышен	Орофаринге- альный кандидоз
	Эзофагиальный кандидоз	100-200 мг в сутки или 200 мг 3 раза в неделю	Неограниченный период лечения для пациентов с хроническим иммунодефицитом
Генитальные кандидозы	Острый кандидозный вагинит Кандидозный баланит		Однократная доза
	Лечение и профилактика рецидивирующих вагинитов по 4 и более эпизодов в год	150 мг каждый третий день всего 3 дозы (1-й, 4-й, 7-й день), с последующей поддерживающей дозой 150 мг один раз в неделю	6 месяцев для поддерживающей дозы
Дерматомикозы	Микоз стоп, Микоз гладкой кожи, Микоз голеней,	150 мг один раз в неделю или 50 мг в день	от 2 до 4 недель, для лечения микоза стоп может понадобиться продолжительность лечения до 6 недель
	Отрубевидный лишай	300-400 мг один раз в неделю	от 1 до 3 недель
		50 мг в день	от 2 до 4 недель
	Онихомикоз	150 мг один раз в неделю	Лечение следует продолжать до тех пор, пока пораженная часть ногтя не будет полностью замещена здоровой. Обычно, для этого требуется 3-6 месяцев, для отрастания ногтевой пластинки пальцев рук и 6-12 месяцев для отрастания ногтевой пластинки пальцев ног. Скорость роста ногтевой пластинки может сильно отличаться у отдельных людей и с с возрастом замедляется. В некоторых случаях после эффективной терапии хронической инфекции ногтевая пластинка может остаться деформированной.
Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией			Препарат назначают за несколько дней до вероятного появления нейтропении, а после того, как число нейтрофилов возрастёт до 1000/мм³, продолжают лечение флуконазолом ещё в течение 7 дней

При хронической почечной недостаточности

При нормальной функции почек назначают обычные дозы. При однодневном курсе лечения (в случае вагинального кандидоза) дозу не изменяют.

В остальных случаях лечение следует начать с дозы насыщения, то есть с приёма внутрь 50-400 мг препарата, согласно рекомендованной суточной дозе при каждом отдельном показании). Далее, при клиренсе креатинина > 50 мл/мин - обычная рекомендованная суточная доза.

При клиренсе креатинина < 50 мл/мин, обычную суточную дозу необходимо снизить вдвое, кратность приема 1 раз в день.

У больных на длительном гемодиализе - обычная рекомендуемая доза после каждого сеанса.

При печеночной недостаточности Имеются ограниченные данные о применении у пациентов с нарушением функции печени, поэтому флуконазол следует назначать с осторожностью пациентам с нарушением функции печени.Применение у пожилых пациентов Доза должна быть скорректирована согласно функции почек.

Побочные действия

Часто (>1/100 - <1/10)

- головная боль

- тошнота, рвота, боли в животе, диарея

Кожные высыпания

Повышение активности печеночных ферментов (АЛАТ, АСАТ, щелочной фосфатазы)

Не часто (>1/1000 - <1/100)

- анемия

Снижение аппетита

Нарушение вкуса, головокружение, извращение чувствительности, сонливость, бессонница

Вертиго

Сухость во рту, нарушение пищеварения, вздутие живота, запоры

- холестаз, желтуха

Кожный зуд, повышенное потоотделение, крапивница, лекарственная сыпь (включая стойкую медикаментозную сыпь)

- мышечные боли

Усталость, нарушение самочувствия, слабость, повышение температуры

Повышение уровня билирубина

Редко (>1/10000 - <1/1000)

- агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопеня

- анафилактическая реакция, эксфолиативный дерматит, острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром Стивенса-Джонсона, отек лица, ангионевротический отек

Мерцание/трепетание желудочков, увеличение интервала QT

Печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатит, гепатоцеллюлярные повреждения

Токсический эпидермальный некролиз, алопеция

Гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия

Противопоказания

Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата

Повышенная чувствительность к другим производным триазола в анамнезе

Одновременный прием с терфенадином (во время применения высоких доз флуконазола от 400 мг и выше)

Одновременный прием с препаратами, удлиняющими интервал QT (пимозид, хинидин, цизаприд, амиодарон, астемизол, эритромицин). Одновременное применение с галофантрином также может повысить риск кардиотоксичности (удлинение интервала QT, мерцание/трепетание желудочков)

Беременность и период лактации

Детский возраст до 18 лет (в связи с содержанием в составе капсулы красящего вещества)

Наследственная непереносимость глюкозы, лактозы, галактозы, синдром мальабсорбции

С осторожностью

Нарушение показателей функции печени на фоне применения флуконазола; появление сыпи на фоне применения флуконазола у больных с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями; одновременное применение терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут; потенциально проаритмические состояния у больных с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).

Лекарственные взаимодействия

Совместное применение со следующими препаратами противопоказано:

- Цизаприд У тех больных, которых одновременно лечили цизапридом и флуконазолом, отмечали кардиальные состояния, включая приступов мерцания/трепетания желудочков. Лицам, получившим флуконазол, применять цизаприд нельзя.

- Терфенадин (при применении доз флуконазола более 400 мг; субстрат фермента CYP 3A4) Так, как при совместном применении терфенадина и производных азолов отмечались тяжелые нарушения ритма, которые сопровождались удлинением интервала QT, проводили испытание совместного действия терфенадина и флуконазола. В одном испытании, с применением флуконазола в дозе по 200 мг не доказали удлинение интервала QT. В другом испытании, в котором флуконазол применяли в дозе по 400 и 800 мг, доказали, что флуконазол в дозе по 400 мг и выше достоверно увеличивает концентрацию одновременно примененного терфенадина в плазме крови. Противопоказано применять терфенадин совместно с флуконазолом в дозе по 400 мг и выше. При совместном применении терфенадина с флуконазолом в дозе ниже 400 мг, необходимо строго контролировать больного.

- Астемизол (субстрат фермента CYP 3A4) Передозировка астемизолом сопровождается удлинением интервала QT, с тяжелыми сердечными аритмиями, включая приступы мерцания/трепетания желудочков или с остановкой сердца. Совместное применение астемизола с флуконазолом противопоказано из-за возможности тяжелого, иногда смертельного воздействия на сердце.

- Пимозид

in vitro или in vivo не проводились, совместный прием флуконазола и пимозида может приводить к ингибированию метаболизма пимозида. Повышение концентрации пимозида в плазме крови может приводить к удлинению интервала QT и, в редких случаях, развитию мерцания/трепетания желудочков. Совместный прием флуконазола и пимозида противопоказан.

- Хинидин

Несмотря на то, что исследования in vitro и in vivo не проводились, совместный прием флуконазола и хинидина может приводить к ингибированию метаболизма хинидина. Применение хинидина сопровождалось удлинением интервала QT и редкими случаями развития мерцания/трепетания желудочков. Совместный прием флуконазола с хинидином противопоказан.

- Амиодарон

Одновременное применение флуконазола с амиодароном может приводить к ингибированию метаболизма амиодарона. Применение амиодарона сопровождалось удлинением интервала QT. Одновременное применение флуконазола с амиодароном противопоказано.

- Эритромицин

Совместный прием флуконазола и эритромицина может увеличивать риск кардиотоксичности (удлинение интервала QT, мерцание/трепетание желудочков) и, следовательно, внезапной коронарной смерти. Совместный прием флуконазола и эритромицина противопоказан.

Совместное применение со следующими препаратами не рекомендуется:

Препараты, влияющие на метаболизм флуконазола

-Гидрохлоротиазид У здоровых добровольцев, гидрохлоротиазид увеличивал концентрацию флуконазола на 40 %. При совместном применении флуконазола и производных тиазидов необходимо знать об этом взаимодействии, но нет необходимости в изменении дозы или режима приема флуконазола.

- Рифампицин (индуктор фермента CYP450) При применении флуконазола у больных, получавших продолжительную терапию рифампицином, площадь под кривой всасывания флуконазола снизилась на 25 %, период полувыведения снизился на 20 %. При совместном применении этих препаратов может стать необходимым увеличение дозы флуконазола.

Флуконазол в значительной степени блокирует действие изофермента цитохрома P450, CYP 2C9 и в меньшей степени CYP 3A4. Флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19.

Из-за этого, кроме перечисленных интеракций может наблюдаться увеличение концентрации в плазме крови других лекарств, которые метаболизируются ферментами CYP 2C9 или CYP 3A4 (например: алкалоиды спорыньи, хинидин), при совместном применении их с флуконазолом. Из-за этого, необходимо с осторожностью применять эти препараты совместно, и необходимо наблюдать за больным.

Ингибирующее ферменты действие флуконазола может наблюдаться еще в течение 4-5 дней после прерывания курса терапии, из-за длительного периода полусуществования флуконазола.

- Алфентанил (субстрат фермента CYP 3A4) При совместном введении 400 мг флуконазола и 20 мкг/кг алфентанила, внутривенно, площадь под кривой всасывания алфентанила увеличивалась на 50 %, а клиренс снизился на 55 %, по вероятности из-за ингибирования фермента CYP 3A4. При совместном применении этих двух препаратов может стать необходимым изменение дозы препаратов.

- Амитриптилин, нортриптилин

Флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина: 5-нортриптилин и/или S-амитриптилин могут быть измерены в начале комбинированной терапии и через неделю. Если необходимо, дозы амитриптилина/нортриптилина должны быть скорректированы.

- Амфотерицин Б:

Одновременное назначение флуконазола и амфотерицина B инфицированным нормальным и иммуносупрессированным мышам показало следующие результаты: слабый аддитивный противогрибковый эффект в отношении C. a lbicans , отсутствие взаимодействия в отношении интракраниальной инфекции Cryptococcus neoformans, антагонизм двух препаратов в отношении системной инфекции Aspergillus fumigatus . Клиническое значение полученных результатов неизвестно.

- Антикоагулянты (субстраты фермента CYP 2C9)

Исходя из постмаркетингового опыта, как и в отношении других азоловых противогрибковых средств, сообщалось о геморрагиях (синяках, носовых кровотечениях, гематурии, мелене), сопровождающихся удлинением протромбинового времени у пациентов, получающих флуконазол одновременно с варфарином. При совместном назначении флуконазола и варфарина протромбиновое время может удлиняться в 2 раза, вероятно вследствие ингибирования метаболизма варфарина при участии CYP2C9. У пациентов, получающих производные кумарина или инданедиона одновременно с флуконазолом, следует тщательно контролировать протромбиновое время. Может потребоваться коррекция дозы антикоагулянта.

- Азитромицин

В открытом рандомизированном трехстороннем перекрестном исследовании 18 здоровых добровольцев производилась оценка влияния азитромицина при однократном приеме внутрь в дозе 1200 мг на фармакокинетику флуконазола при однократном приеме в дозе 800 мг, а также оценка влияния флуконазола на фармакокинетику азитромицина. Значимого фармакинетического взаимодействия между флуконазолом и азитромицином обнаружено не было.

- Бензодиазепины (короткого времени действия) (субстрат фермента CYP 3A4), например мидазолам,триазолам

При совместном пероральном применении 7,5 мг мидазолама и 400 мг флуконазола отмечали значительное увеличение площади под кривой всасывания и психомоторные действия мидазолама. Совместное применение 100 мг флуконазола и 0,25 мг триазолама увеличивало площадь под кривой триазолама и период полусуществования. Отмечали более выраженное и продолженное действие триазолама при совместном его применении с флуконазолом. Если больному, получившему флуконазол, необходимо применять бензодиазепины, надо подумать о снижении дозы бензодиазепина и необходимо следить за больным.

- Карбамазепин:

флуконазол ингибирует метаболизм карбамазепина и повышает концентрацию последнего в сыворотке на 30%. Существует риск развития карбамазепиновой токсичности. Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина в зависимости от измерений концентрации/ эффекта.

- Блокаторы кальциевых каналов (антагонист кальция) (субстрат фермента CYP 3A4) Некоторые антагонисты кальция, производные дигидропиридинов (нифедипин, израпидин, никардипин, верапамил, амлодипин и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP 3A4. В научной литературе сообщали о периферических отеках, и увеличении концентрации антагонистов кальция при совместном применении итраконазола с фелодипином, израпидином или с нифедипином. Это взаимодействие может наблюдаться также, при применении флуконазола с антагонистами кальция.

- Целекоксиб (субстрат фермента CYP 2C9) В одном клиническом испытании, при совместном применении 200 мг целекоксиба и 200 мг флуконазола отмечали увеличение максимальной концентрации на 68% и увеличение площади под кривой целекоксиба на 134 %. Это взаимодействие отмечалось из-за блокировки действия фермента CYP 2C9 и таким образом, уменьшением расщепления целекоксиба. При совместном применении этих препаратов дозу целекоксиба необходимо снизить на 50 %.

- Циклоспорин (субстрат фермента CYP 3A4) Флуконазол значительно увеличивает концентрацию и AUC циклоспорина. В течение совместного применения флуконазола в дозе 200 мг в сутки и циклоспорина (2,7 мг/кг/сутки) AUC циклоспорина увеличивалась в 1,8 раз. Эта комбинация может быть использована путем снижения дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации.

- Циклофосфамид : комбинированная терапия циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровней билирубина и креатинина в сыворотке крови. Комбинация может быть использована до того, как появится риск увеличения уровней билирубина и креатинина в сыворотке крови.

- Фентанил

Был зарегистрирован один фатальный случай вероятного взаимодействия фентанила и флуконазола. Кроме того, в рандомизированном перекрестном исследовании с двенадцатью здоровыми добровольцами было продемонстрировано, что флуконазол существенно замедлял элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может вызвать угнетение дыхания. Пациенты должны тщательно наблюдаться из-за потенциального риска угнетения дыхания. Может понадобиться коррекция дозы фентанила.

- Галофантрин (субстрат фермента CYP 3A4) Препараты, блокирующие фермент CYP 3A4, могут привести к блокировке расщепления галофантрина. Совместное применение флуконазола и галофантрина может увеличить риск кардиотоксичности (удлинение интервала QT, мерцания/трепетания желудочков) и, соответственно, риск внезапной сердечной смерти. Данной комбинации следует избегать.

- Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (субстрат фермента CYP 2C9 или CYP 3A4) При совместном применении флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующихся ферментом CYP 3A4 (напр.: симвастатин, аторвастатин) или ферментом CYP 2C9 (флувастатин) увеличивается риск миопатии и рабдомиолиза. Необходимо следить за больными, для обнаружения признаков миопатии или острого некроза скелетных мышц (рабдомиолиз), и необходимо регулярно контролировать уровень креатинкиназы в плазме крови. Курс терапии ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы надо прервать, если уровень креатинкиназы значительно увеличивается или отмечаются признаки миопатии или рабдомиолиза.

- Пероральные антикоагулянты, производные кумарина (субстрат фермента CYP 2C9) Протромбиновое время может увеличиваться (в 2 раза, вероятно вследствие ингибирования метаболизма варфарина при участии CYP2C9), поэтому необходимо регулярно контролировать протромбиновое время. По наблюдениям могут отмечаться осложнения с кровотечениями, такие как: синяки, кровотечение из носа, желудочно-кишечные кровотечения, гематурия, мелена. Может понадобиться коррекция дозы варфарина.

- Антикоагулянты (субстраты фермента CYP 2C9)

На основе имеющегося опыта, как и в отношении других азоловых противогрибковых средств, могут возникнуть геморрагические осложнения, такие, как синяки, носовые кровотечения, гематурии, мелена. Протромбиновое время может удлиняться в 2 раза, вероятно вследствие ингибирования метаболизма варфарина при участии CYP2C9. У пациентов, получающих пероральные антикоагулянты, следует контролировать протромбиновое время. Может потребоваться коррекция дозы антикоагулянтов у пациентов, получающих производные кумарина или инданедиона совместно с флуконазолом.

- Лозартан (субстрат фермента CYP 2C9) Флуконазол тормозит превращение лозартана в активный метаболит, который в большой степени отвечает за антагонизм рецептора ангиотензина II. Поэтому при совместном применении этих препаратов, необходимо наблюдать за больными, и регулярно контролировать артериальное давление.

- Метадон

Флуконазол может увеличивать сывороточную концентрацию метадона. Может потребоваться коррекция дозы метадона.

- Пероральные контрацептивные средства При исследовании здоровых женщин 50 мг флуконазола не влияло на уровень действующих веществ, пероральных комбинированных, контрацептивных средств. 200 мг флуконазола увеличивал площадь под кривой концентрации-времени (AUC) этинилэстрадиола и левоноргестрела на 40% и 24 %, соответственно. На основании этих исследований, повторные дозы флуконазола не влияют на действие пероральных контрацептивных средств.

Ивакафтор: одновременное применение с ивакафтором, стимулятором гена регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR), повышает уровень воздействия ивакафтора в 3 раза, а уровень воздействия гидроксиметил - ивакафтора (M1) - в 1,9 раза. Снижение дозы ивакафтора до 150 мг один раз в сутки рекомендовано пациентам, одновременно принимающим умеренные ингибиторы CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин.

- Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

Cmax и AUC флурбипрофена при одновременном назначении с флуконазолом увеличивались на 23% и 81% соответственно. Подобным образом Cmax и AUC фармакологически активного изомера увеличивались на 15% и 82% соответственно, когда флуконазол назначался одновременно с рацемическим ибупрофеном (400 мг).

Хотя специальных исследований не проводилось, флуконазол может увеличивать системные эффекты других НПВС, метаболизирующихся при участии CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Рекомендуется тщательный мониторинг побочных реакций и токсических явлений, связанных с НПВС. Может потребоваться коррекция дозы НПВС.

- Фенитоин (субстрат фермента CYP 2C) При совместном повторном введении внутривенно 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина отмечали увеличение площади под кривой концентрации-времени фенитоина на 75 %, а максимальную концентрацию на 128 %. При необходимости совместного применения этих препаратов, уровень фенитоина надо регулярно контролировать и дозу фенитоина надо снижать во избежание передозировки фенитоина.

- Преднизолон (субстрат фермента CYP 3A4) У одного пациента, получавшего преднизолон после пересадки почки, отмечали кризис Аддисоновой болезни при завершении трехмесячной терапии флуконазолом. Отмена флуконазола, вероятно, вызывало повышение активности фермента CYP 3A4. Больных, которым проводят продолжительный совместный курс терапии флуконазолом и преднизолоном, после отмены флуконазола необходимо контролировать на появление признаков недостаточности коры надпочечников.

- Рифабутин (субстрат фермента CYP 3A4) При совместном применении флуконазола и рифабутина, концентрация рифабутина увеличивается на 80 %. У больных, получавших совместно рифабутин и флуконазол, отмечали увеит, поэтому этих больных необходимо строго контролировать. При совместном применении следует учитывать симптомы токсичности рифабутина.

- Саквинавир

Вследствие ингибирования метаболизма саквинавира в печени посредством влияния на CYPЗА4 и ингибирования Р-гликопротеина, флуконазол повышает AUC саквинавира приблизительно на 50%, Cmax саквинавира приблизительно на 55% и снижает его клиренс приблизительно на 50%. Может понадобиться коррекция дозировки саквинавира.

- Пероральные антидиабетические средства, производные сульфонилмочевины (субстрат фермента CYP 2C) При совместном применении флуконазола и производных сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид и толбутамид), у здоровых добровольцев отмечали увеличение времени полусуществования. Эти препараты можно применять совместно, но надо учитывать возможность гипогликемии. Рекомендуется соответствующее снижение дозы препаратов сульфонилмочевины.

- Такролимус и сиролимус (субстрат фермента CYP 3A4) При совместном применении такролимуса и флуконазола отмечали увеличение концентрации в плазме крови такролимуса в 5 раз. Нефротоксичность также отмечали при совместном применении флуконазола и такролимуса. Доза назначаемого перорально такролимуса должна быть уменьшена в зависимости от его концентрации. Флуконазол увеличивает сывороточную концентрацию сиролимуса предположительно ингибируя его метаболизм через CYP3A4 и P-гликопротеин. Эта комбинация может применяться с коррекцией дозы сиролимуса в зависимости от эффекта / измерения концентрации.

- Теофиллин В испытаниях совместного действия, контролированных плацебо, 200 мг флуконазола в сутки, примененного в течение 14 дней, снизило клиренс теофиллина на 18 %. Поэтому, при применении больших доз теофиллина совместно с флуконазолом необходимо тщательно контролировать больных, и при появлении признаков передозировки или токсичности теофиллина, его дозу необходимо снизить.

- Алкалоиды барвинка

Несмотря на то, что данный аспект не подвергался изучению, флуконазол может повышать уровни алкалоидов барвинка в плазме крови (например, винкристина и винбластина) и вызывать развитие нефротоксичности, что вероятно связано с ингибирующим влиянием на CYPЗА4.

- Витамин А

Был зарегистрирован один отчет о случае, имевшем место у пациента, находившегося на сочетанной терапии транс-ретиноидной кислотой (кислотная форма витамина А) и флуконазолом. У пациента развились нежелательные проявления в форме ложной опухоли головного мозга, которая исчезла после прекращения приема флуконазола. Можно применять данную комбинацию препаратов, но необходимо помнить о возможности возникновения нежелательных эффектов, связанных с ЦНС.

- Вориконазол (ингибитор CYP2С9, CYP2С19 и CYPЗА4)

Совместный прием вориконазола (400 мг внутрь каждые 12 часов в 1 день, затем 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дней) и флуконазола (400 мг внутрь в 1 день, затем 200 мг каждые 24 часа в течение 4 дней) у 6 здоровых мужчин приводил к повышению Cmax и AUC вориконазола в среднем на 57% (90% ДИ: 20%, 107%) и 79% (90% ДИ: 40%, 128%) соответственно. В последующем клиническом исследовании, включавшем 8 здоровых мужчин, прием вориконазола и флуконазола в меньшей дозировке/ или с меньшей частотой не приводил к устранению или ослаблению данного эффекта. Рекомендуется наблюдение в отношении развития побочными рекций на вориконазол, если вориконазол применяется после применения флуконазола.

- Зидовудин Флуконазол увеличивает Cmax и AUC зидовудина на 84% и 74% соответственно вследствие приблизительно 45% снижения клиренса перорально принятого зидовудина. Период полужизни зидовудина увеличивается приблизительно на 128% при совместном назначении с флуконазолом. Таким образом, пациенты получающие такую комбинацию должны находится под наблюдением в отношении развития побочных реакций на зидовудин. Может также потребоваться снижение дозы зидовудина.

Фармакодинамическое взаимодействие

Препараты, вызывающие удлинение интервала QT: В отдельных случаях отмечали, что флуконазол может вызывать удлинение интервала QT, вызывая этим тяжелые аритмии сердца. Поэтому, больных, принимающих препараты, удлиняющие интервал QT, совместно с флуконазолом, необходимо строго контролировать, потому что нельзя исключить аддитивное действие.

Амфотерицин Б: По данным исследований in vitro и in vivo , на животных, наблюдается антагонизм между азолами и амфотерицином Б, но клиническое значение этого неизвестно.

На всасывание флуконазола не влияли ни прием пищи, ни циметидин, ни антацидные средства и ни облучение всего тела у пациентов, перед пересадкой костного мозга.

Кроме перечисленных выше исследований не проводились другие исследования взаимодействия, но лечащий врач должен подумать о возможной интеракции.

Особые указания

Микосист® должен применяться с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени.

В отдельных случаях при наличии тяжелого основного заболевания при применении Микосиста® отмечали тяжелую гепатотоксичность вплоть до летального исхода. Однако не удалось определить связь применяемой дозы препарата с продолжительностью терапии, с полом или возрастом больного. Гепатотоксический эффект Микосиста® обычно обратим после отмены терапии. У больных во время терапии Микосистом® могут быть изменения функциональных тестов печени, которые необходимо контролировать. Если продолжают терапию, то ожидаемую пользу от терапии необходимо сопоставлять с риском развития токсической печеночной недостаточности. При появлении признаков заболевания печени (слабость, отсутствие аппетита, продолжительная тошнота, рвота и желтуха) курс терапии препаратом необходимо прервать и пациент должен проконсультироваться во специалистом.

Применение некоторых производных азолов, включая флуконазол связывали с удлинением интервала QT на электорокардиограмме. При применении флуконазола в отдельных случаях отмечали приступы мерцания/трепетания желудочков. Несмотря на то, что флуконазол не связывали с удлинением интервала QT, флуконазол надо применять с осторожностью у больных, у которых имеется предрасположенность к аритмиям:

врожденное (конгенитальное) или зарегистрированное удлинение интервала QT,

кардиомиопатия, особенно если сопровождается с сердечной недостаточностью,

синусовая брадикардия,

наличие симптоматической аритмии,

совместное применение с препаратами, которые могут вызывать удлинение интервала QT, и которые не расщепляются ферментом CYP 3A4.

Перед началом курса терапии Микосистом® необходимо откорректировать электролитный дисбаланс (гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия).

В редких случаях во время лечения флуконазолом, могут развиться такие эксфолиативные кожные рекции, как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. У больных с приобретенным иммунным дефицитом чаще встречаются тяжелые кожные реакции на многие лекарственные препараты. Если у пациента с поверхностной грибковой инфекцией во время терапии появляется сыпь, которая может быть связана с применением флуконазола, курс терапии следует прервать.

В случае если сыпь развивается у пациента, леченного от инвазивного или системного микоза, необходимо постоянно наблюдать за пациентом, а при появлении пузырчатых поражений кожи или мультиформной эритемы курс терапии препаратом необходимо прервать.

Если у пациента, леченного от инвазивного микоза, во время терапии появляется сыпь, необходимо тщательное наблюдение за пациентом, а при ухудшении клинической картины, курс терапии необходимо прервать.

Очень редко отмечались анафилактические реакции.

Флуконазол не должен применяться для лечения стригущего лишая. Доказательства эффективности флуконазола при лечении криптококкоза других локализаций (например легочного и кожного криптококкоза) ограничены. Доказательства эффективности флуконазола при лечении других форм эндемических микозов, таких как паракокцидиомикоз, лимфатический и кожный споротрихоз и гистоплазмоз ограничены.Флуконазол следует назначать с осторожностью пациентам с почечной дисфункцией.

Недостаточность коры надпочечников

Кетоконазол известен как агент, способный вызвать надпочечниковую недостаточность, и это может относиться, хотя и в меньшей мере, и к флуконазолу.

Надпочечниковая недостаточность, связанная с совместным применением с преднизолоном, описана в подразделе Действие флуконазола на метаболизм других препаратов раздела «Лекарственные взаимодействия».

Непереносимость лактозы

Микосист® капсулы 50 мг - 49,5 мг в одной капсуле,

Микосист® капсулы 100 мг - 99,0 мг в одной капсуле,

Микосист® капсулы 150 мг - 148,5 мг в одной капсуле.

У женщин в репродуктивном возрасте, при длительном курсе терапии, необходимо использовать надежный метод предупреждения беременности.

Беременность и период лактации

Флуконазол в обычных дозах и в коротких курсах не следует использовать во время беременности без необходимости. Флуконазол в высоких дозах и / или в длительных курсах не следует использовать во время беременности кроме потенциально опасных для жизни инфекций.

Флуконазол проникает в грудное молоко в меньшей концентрации, чем в сыворотку крови. Грудное вскармливание можно продолжать после однократного использования стандартной дозы 200 мг флуконазола или менее (например, вагинальный кандидоз). Грудное вскармливание не рекомендуется после многократного использования или после применения в высокой дозе.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Исследований влияния флуконазола на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

не проводилось. Пациенты должны быть предупреждены о возможном возникновении головокружения и судорог во время применения флуконазола, также о том, что они должны воздержаться от управления транспортным средством или потенциально опасными механизмами при появлении таких симптомов.

Передозировка

Симптомы: тошнота, рвота, диарея, в тяжелых случаях - судороги.Лечение: отмена препарата, промывание желудка, проведение симптоматической терапии. Форсированный диурез повышает степень элиминации через почки; трёхчасовой гемодиализ снижает концентрацию в плазме на 50%.

Форма выпуска и упаковка

По 7 капсул (для дозировок 50 мг и 100 мг) или по 1 капсуле (для дозировки 150 мг) помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой лакированной.

В данной статье можно ознакомиться с инструкцией по применению лекарственного препарата Микосист . Представлены отзывы посетителей сайта - потребителей данного лекарства, а также мнения врачей специалистов по использованию Микосиста в своей практике. Большая просьба активнее добавлять свои отзывы о препарате: помогло или не помогло лекарство избавиться от заболевания, какие наблюдались осложнения и побочные эффекты, возможно не заявленные производителем в аннотации. Аналоги Микосиста при наличии имеющихся структурных аналогов. Использование для лечения кандидоза (молочницы) и других микозов у взрослых, детей, а также при беременности и кормлении грудью. Состав препарата.

Микосист - противогрибковый препарат. Флуконазол (действующее вещество препарата Микосист), представитель класса триазольных противогрибковых средств, является селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов.

Флуконазол, являясь высокоизбирательным для цитохрома Р450 грибов, практически не угнетает систему цитохрома Р450 в организме человека (в сравнении с итраконазолом, клотримазолом, эконазолом и кетоконазолом в меньшей степени подавляет зависимые от цитохрома Р450 окислительные процессы в микросомах печени человека).

Не обладает андрогенной активностью.

Активен в отношении возбудителей микозов, вызванных Candida spp. (кандиды), Cryptococcus neoformans (криптококки), Microsporum spp., Trichophyton spp. Показана также активность флуконазола на моделях эндемичных микозов, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis и Histoplasma capsulatum.

Состав

Флуконазол + вспомогательные вещества.

Фармакокинетика

После внутривенного введения Микосист хорошо проникает в ткани и жидкости организма. Концентрации препарата в слюне, мокроте, грудном молоке, суставной и перитонеальной жидкости аналогичны его концентрации в плазме крови. У больных с грибковым менингитом содержание флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80% соответствующей концентрации в плазме. Концентрации в плазме находятся в прямопропорциональной зависимости от дозы. 90%-ная равновесная концентрация достигается к 4-5 дню при ежедневном введении 1 раз в сутки. Применение в первый день дозы, в два раза превышающей обычную суточную дозу, позволяет достичь 90%-ной равновесной концентрации ко второму дню. Кажущийся объем распределения приближается к общему объему воды в организме. С белками плазмы связывается 11-12% флуконазола. Метаболитов в периферической крови не обнаружено. Флуконазол выводится из организма, в основном, почками; при этом приблизительно 80% введенной дозы выводится в неизмененном виде.

Показания

• криптококкоз: криптококковый менингит, криптококковые инфекции легких и кожи; криптококковый сепсис; профилактика рецидивов криптококкоза у больных СПИД, при трансплантации органов или других случаях иммунодефицита;
• генерализованный кандидоз; кандидемия, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивных кандидозных инфекций (инфекции брюшной полости, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевыводящих путей), в т.ч. у больных, получающих курс цитостатической или иммунодепрессивной терапии, а также при наличии других факторов, предрасполагающих к развитию кандидоза - лечение и профилактика;
• кандидоз слизистых оболочек: полости рта, в т.ч. атрофический кандидоз полости рта, связанный с ношением зубных протезов; глотки; пищевода и неинвазивные бронхолегочные инфекции, кандидурия; профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИД;
• генитальный кандидоз: вагинальный (острый или хронический рецидивирующий);
• профилактика грибковых инфекций у больных со злокачественными новообразованиями, которые предрасположены к таким инфекциям в результате химиотерапии цитостатиками или лучевой терапии;
• микозы кожи, туловища, паховой области;
• глубокие эндемические микозы, включая кокцидиоидомикоз, паракокцидиоидомикоз и гистоплазмоз у больных с нормальным иммунитетом.

Формы выпуска

Капсулы 50 мг, 100 мг и 150 мг (иногда ошибочно называют таблетки).

Раствор для инфузий 2 мг/мл (в ампулах).

Других лекарственных форм препарата, будь-то свечи, мазь или крем, не существует.

Инструкция по применению и режим дозирования

При криптококковых инфекциях обычная доза Микосиста составляет 400 мг 1 раз в сутки в первый день лечения, в дальнейшем - по 200-400 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения при криптококковых инфекциях зависит от клинической эффективности, подтвержденной микологическим исследованием, и обычно составляет от 6 до 8 недель.

Для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных СПИД после завершения полного курса первичной терапии Микосист назначают в дозе не менее 200 мг в сутки в течение длительного периода.

При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях доза флуконазола составляет 400 мг в первые сутки и 200 мг в последующие дни. При необходимости доза препарата может быть увеличена до 400 мг в сутки. Продолжительность лечения зависит от клинической эффективности.

При тяжелом системном кандидозе возможно увеличение дозы до 800 мг в сутки. Длительность терапии зависит от клинической эффективности. Следует продолжать не менее 2 недель после получения отрицательной гемокультуры или после исчезновения симптомов заболевания.

При орофарингеальном кандидозе, включая больных с нарушениями иммунитета, обычная доза флуконазола составляет 50-100 мг 1 раз в сутки в течение 7-14 дней. Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у больных СПИД после завершения полного курса первичной терапии - по 150 мг 1 раз в неделю. В случае необходимости лечение может быть продлено, особенно при тяжелых нарушениях иммунитета.

При атрофическом кандидозе полости рта, связанном с ношением зубных протезов, флуконазол обычно назначают по 50 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней в сочетании с антисептическими средствами для обработки протеза.

При других кандидозных инфекциях, например, при эзофагите, неинвазивных бронхолегочных инфекциях, кандидурии, кандидозе кожи и слизистых оболочек суточная доза составляет 50-100 мг в течение 14-30 дней.

При тяжелом кандидозе слизистых оболочек - 100-200 мг в сутки.

Для профилактики грибковых инфекций у больных со злокачественными новообразованиями доза Микосиста составляет 50 мг 1 раз в сутки до тех пор, пока больной находится в группе повышенного риска вследствие цитостатической или лучевой терапии.

При вагинальном кандидозе - 150 мг однократно. Для снижения частоты рецидивов используют 1 раз в месяц по 150 мг в течение 4-12 месяцев, иногда может потребоваться более частое применение.

Для профилактики кандидоза рекомендуемая доза флуконазола составляет 50-400 мг 1 раз в сутки в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. При наличии высокого риска генерализованной инфекции, например, у больных с ожидаемой выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг 1 раз в сутки. Флуконазол назначают за несколько дней до ожидаемого появления нейтропении; после повышения числа нейтрофилов более 1000/мкл лечение продолжают еще в течение 7 суток.

При глубоких эндемических микозах может потребоваться применение препарата в дозе 200-400 мг в сутки в течение 2 лет. Длительность терапии определяют индивидуально; она может составлять 11-24 месяца при кокцидиоидомикозе; 2-17 месяцев при паракокцидиоидомикозе и 3-17 месяцев при гистоплазмозе.

У детей препарат не следует применять в суточной дозе, превышающей таковую у взрослых. Длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта.

Для лечения генерализованного кандидоза и криптококковой инфекции рекомендуемая доза составляет 6-12 мг/кг в сутки в зависимости от тяжести заболевания.

Для профилактики грибковых инфекций у детей со сниженным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, препарат назначают по 3-12 мг/кг в сутки в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении.

У новорожденных Микосист выводится медленнее, поэтому в первые 2 недели жизни препарат назначают в той же дозе (в мг/кг), что и у детей старшего возраста, но с интервалом 72 ч. Детям в возрасте 3-4 недель ту же дозу вводят с интервалом 48 ч.

У пациентов пожилого возраста при отсутствии нарушений функции почек следует придерживаться обычных рекомендаций по дозированию препарата.

Правила применения препарата

Вводить внутривенно капельно со скоростью не более 20 мг (10 мл) в мин. При переводе с в/в введения на прием капсул и наоборот нет необходимости изменять суточную дозу препарата.

Микосист раствор для инфузий совместим со следующими растворами: 20% раствор глюкозы, раствор Рингера, раствор Хартмана, раствор калия хлорида в глюкозе, раствор натрия гидрокарбоната, 0.9% раствор натрия хлорида. Инфузии флуконазола можно проводить с помощью обычных наборов для трансфузии, используя один из перечисленных выше растворов.

Побочное действие

• тошнота, рвота;
• диарея;
• метеоризм;
• боль в животе;
• изменение вкуса;
• нарушение функции печени (гипербилирубинемия, повышение активности печеночных трансаминаз, ЩФ, желтуха, гепатит, гепатоцеллюлярный некроз, в т.ч. с летальным исходом);
• головная боль;
• головокружение;
• судороги;
• лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, агранулоцитоз;
• кожная сыпь;
• многоформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона);
• токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла);
• анафилактоидные реакции (в т.ч. ангионевротический отек, отек лица, крапивница, зуд кожи);
• бронхиальная астма (чаще при непереносимости ацетилсалициловой кислоты);
• увеличение продолжительности интервала QT на ЭКГ;
• мерцание/трепетание желудочков;
• гиперхолестеринемия;
• гипокалиемия;
• нарушение функции почек;
• алопеция.

Противопоказания

• одновременный прием терфенадина (на фоне постоянного приема флуконазола в дозе 400 мг в сутки и выше) и цизаприда, т.к. оба препарата удлиняют интервал QT и увеличивают риск развития тяжелых нарушений ритма сердца;
• одновременное применение астемизола;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст до 6 месяцев (для приема внутрь);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата или близким по структуре азольным соединениям.

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение препарата Микосист при беременности возможно только в том случае, когда потенциальная польза для матери превосходит риск для плода.

Флуконазол определяется в грудном молоке в такой же концентрации, как и в плазме, поэтому его назначение в период лактации противопоказано.

Применение у пожилых пациентов

У пациентов пожилого возраста при отсутствии признаков почечной недостаточности следует придерживаться обычного режима дозирования препарата.

Применение у детей

Особые указания

Лечение флуконазолом необходимо продолжать до появления клинико-гематологической ремиссии. Преждевременное прекращение лечения приводит к рецидивам.

Поскольку флуконазол выводится преимущественно почками, следует соблюдать осторожность у пациентов с почечной недостаточностью. При длительном лечении флуконазолом дозирование следует проводить с учетом КК.

В редких случаях применение Микосиста сопровождалось токсическим действием на печень, в т.ч. и с летальным исходом, главным образом у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями. Необходимо контролировать функцию печени. При появлении признаков поражения печени, которые могут быть связаны с приемом флуконазола, препарат следует отменить.

На фоне приема препарата у пациентов отмечались редкие случаи развития эксфолиативных кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Больные СПИД и злокачественными новообразованиями более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. При появлении у пациента во время лечения поверхностной грибковой инфекции сыпи, которую можно связать с применением флуконазола, препарат следует отменить. При появлении сыпи у пациентов с инвазивными/системными грибковыми инфекциями их следует тщательно наблюдать и отменить флуконазол при появлении буллезных поражений или многоформной эритемы.

Необходимо контролировать протромбиновое время у пациентов, одновременно получающих флуконазол и непрямые антикоагулянты кумаринового ряда.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или при работе с техникой, поскольку во время лечения флуконазолом может возникать головокружение.

Лекарственное взаимодействие

У пациентов, получающих Микосист и непрямые антикоагулянты кумаринового ряда, необходим тщательный контроль протромбинового времени, поскольку оно может увеличиваться.

Флуконазол при одновременном приеме может удлинять T1/2 производных сульфонилмочевины, поэтому при их совместном применении следует учитывать возможность развития гипогликемии.

Одновременное применение Микосиста и фенитоина может сопровождаться повышением концентрации фенитоина в клинически значимой степени, что требует снижения его дозы.

Совместное применение флуконазола и рифабутина сопровождается повышением сывороточной концентрации последнего, возможно развитие увеита.

При совместном применении флуконазола и циклоспорина рекомендуется контролировать концентрацию последнего в крови, поскольку она может увеличиваться.

Учитывая возникновение серьезных, угрожающих жизни аритмий у больных, принимающих противогрибковые средства - производные азола в сочетании с терфенадином, их совместный прием противопоказан.

При одновременном приеме Микосиста и цизаприда описаны случаи нежелательных реакций со стороны сердца, включая пароксизмы желудочковой тахикардии. Одновременный прием противопоказан.

При сочетанном применении с флуконазолом возможно увеличение концентрации зидовудина в плазме крови. Пациентов, получающих такую комбинацию, следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов зидовудина.

Прием флуконазола приводит к снижению средней скорости клиренса теофиллина из плазмы крови, следовательно, повышается риск развития токсического действия теофиллина и его передозировки.

Одновременное применение флуконазола и мидазолама приводит к значительному повышению концентрации последнего в плазме крови и риску развития психомоторных реакций.

При одновременном приеме флуконазола и гидрохлоротиазида повышается концентрация флуконазола в плазме крови на 40%.

При одновременном приеме флуконазола и такролимуса повышается концентрация последнего в сыворотке крови, что приводит к увеличению риска нефротоксичности.

Аналоги лекарственного препарата Микосист

Структурные аналоги по действующему веществу:

• Веро Флуконазол;
• Дисорел Сановель;
• Дифлазон;
• Дифлюкан;
• Майконил;
• Медофлюкон;
• Микомакс;
• Микофлюкан;
• Нофунг;
• Проканазол;
• Фангифлю;
• Флукозан;
• Флукозид;
• Флукомабол;
• Флукомицид;
• Флуконазол;
• Флуконорм;
• Флукорал;
• Флукорус;
• Флюкорем;
• Флюкостат;
• Форкан;
• Фунголон;
• Цискан.

При отсутствии аналогов лекарства по действующему веществу, можно перейти по ссылкам ниже на заболевания, от которых помогает соответствующий препарат, и посмотреть имеющиеся аналоги по лечебному воздействию.

Противогрибковый препарат

Действующее вещество

Форма выпуска, состав и упаковка

Капсулы твердые желатиновые, размер №4 (Coni-Snap); верхняя часть: светло-синяя, непрозрачная (L 910); нижняя часть: белая, непрозрачная (L 500); содержимое капсул - белый или почти белый порошок, или плотная порошкообразная масса.

Вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, тальк, K30, крахмал кукурузный, лактоза (безводная).

верхняя часть - (Цв.И.73015, Е132), титана диоксид (Цв.И.77891, Е171), желатин.

7 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.

Капсулы твердые желатиновые, размер №2 (Coni-Snap); верхняя часть: бирюзовая, непрозрачная (L 890); нижняя часть: белая, непрозрачная (L 500); содержимое капсул - белый или почти белый порошок, или плотная порошкообразная масса.

Состав твердой желатиновой капсулы: нижняя часть - титана диоксид (Цв.И.77891, Е171), желатин; верхняя часть

7 шт. - блистеры (4) - пачки картонные.

◊ Капсулы твердые желатиновые, размер №1 (Coni-Snap); верхняя часть: синяя, непрозрачная (54.038); нижняя часть: белая, непрозрачная (L 500); содержимое капсул - белый или почти белый порошок, или плотная порошкообразная масса.

Вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, тальк, повидон K30, крахмал кукурузный, лактоза (безводная).

Состав твердой желатиновой капсулы: нижняя часть - титана диоксид (Цв.И.77891, Е171), желатин; верхняя часть - индигокармин (Цв.И.73015, Е132), титана диоксид (Цв.И.77891, Е171), желатин.

1 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.
1 шт. - блистеры (2) - пачки картонные.
1 шт. - блистеры (4) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Флуконазол, триазольное противогрибковое средство, является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов.

In vitro и в клинических исследованиях флуконазол продемонстрировал активность в отношении большинства следующих микроорганизмов: Candida albicans, Candida glabrata (многие штаммы умеренно чувствительны), Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans. Была показана активность флуконазола in vitro в отношении следующих микроорганизмов: Candida dubliniensis, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida lusitaniae; однако клиническое значение этого неизвестно.

При приеме внутрь флуконазол проявляет активность на различных моделях грибковых инфекций у животных. Продемонстрирована активность препарата при оппортунистических микозах, в т.ч. вызванных Candida spp. (включая генерализованный кандидоз у животных с подавленным иммунитетом), Cryptococcus neoformans (включая внутричерепные инфекции), Microsporum spp. и Trichophyton spp. Установлена также активность флуконазола на моделях эндемических микозов у животных, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции) и Histoplasma capsulatum, у животных с нормальным и подавленным иммунитетом.

Флуконазол обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зависимых от цитохрома Р450. Терапия флуконазолом в дозе 50 мг/сут в период до 28 дней не влияет на концентрацию тестостерона в крови у мужчин или концентрацию стероидов у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозе 200-400 мг/сут не оказывает клинически значимого влияния на уровни эндогенных стероидов и их реакцию на стимуляцию АКТГ у здоровых мужчин-добровольцев.

Механизмы развития резистентности к флуконазолу

Резистентность к флуконазолу может развиться в следующих случаях: качественное или количественное изменение фермента, являющегося мишенью для флуконазола (ланостерил 14-альфа-деметилазы), уменьшение доступа к мишени флуконазола или комбинация этих механизмов.

Точечные мутации в гене ERG11, кодирующем фермент-мишень, приводят к видоизменению мишени и снижению аффинности к азолам. Увеличение экспрессии гена ERG 11 приводит к продукции высоких концентраций фермента-мишени, что создает потребность в увеличении концентрации флуконазола во внутриклеточной жидкости для подавления всех молекул фермента в клетке.

Второй значительный механизм резистентности заключается в активном выведении флуконазола из внутриклеточного пространства посредством активации двух типов транспортеров, участвующих в активном выведении (эффлюксе) препаратов из грибковой клетки. К таким транспортерам относится главный посредник, кодируемый генами MDR (множественной лекарственной устойчивости), и суперсемейство АТФ-связывающей кассеты транспортеров, кодируемое генами CDR (генами резистентности грибов Candida к противогрибковым средствам группы азолов).

Гиперэкспрессия гена MDR приводит к резистентности к флуконазолу, в то же время гиперэкспрессия генов CDR может приводить к резистентности к различным азолам. Резистентность к Candida glabrata обычно опосредована гиперэкспрессией гена CDR, что приводит к резистентности ко многим азолам. Для тех штаммов, у которых минимальная ингибирующая концентрация (МИК) определяется как промежуточная (16-32 мкг/мл), рекомендуется применять максимальные дозы флуконазола.

Candida krusei следует рассматривать как резистентную к флуконазолу. Механизм резистентности связан со сниженной чувствительностью фермента-мишени к ингибирующему воздействию флуконазола.

Фармакокинетика

Фармакокинетика флуконазола сходна при в/в введении и приеме внутрь.

Всасывание

После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается, концентрация в плазме крови и общая биодоступность превышают 90% от таковых при в/в введении. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание флуконазола. Концентрация в плазме крови пропорциональна дозе, C max достигается через 0.5-1.5 ч после приема флуконазола натощак. 90% равновесной концентрации достигаются к 4 или 5 дню после начала терапии (при многократном приеме препарата 1 раз/сут). C max флуконазола в слюне при приеме капсулы достигается через 4 ч.

Введение ударной дозы (в 1-й день), в 2 раза превышающей обычную суточную дозу, делает возможным достижение 90% C ss ко второму дню. V d приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11-12%).

Распределение

Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. Концентрации флуконазола в слюне и мокроте сходны с его концентрациями в плазме крови. У пациентов с грибковым менингитом концентрация флуконазола в спинномозговой жидкости составляет около 80% от его концентрации в плазме крови.

В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточные. Флуконазол накапливается в роговом слое. При приеме в дозе 50 мг 1 раз/сут концентрация флуконазола через 12 дней составляет 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения - только 5.8 мкг/г. При применении в дозе 150 мг 1 раз/нед. концентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день составляет 23.4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы - 7.1 мкг/г.

Концентрация флуконазола в ногтях после 4-месячного применения в дозе 150 мг 1 раз/нед. составляет 4.05 мкг/г в здоровых и 1.8 мкг/г в пораженных ногтях; через 6 месяцев после завершения терапии флуконазол по-прежнему определяется в ногтях.

В ходе исследования фармакокинетики с участием 10 женщин, временно или полностью прекративших кормление грудью, оценивали концентрацию флуконазола в плазме крови и грудном молоке в течение 48 ч после однократного приема 150 мг флуконазола. Флуконазол был обнаружен в грудном молоке в средней концентрации, составляющей приблизительно 98% от концентрации флуконазола в плазме крови матери. Средняя C max составляла 2.61 мг/л по истечении 52 ч после приема препарата.

Метаболизм и выведение

Циркулирующие метаболиты не обнаружены.

Т 1/2 составляет около 30 ч. Препарат выводится в основном почками: примерно 80% введенной дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален КК.

Длительный Т 1/2 из плазмы крови позволяет принимать флуконазол однократно при вагинальном кандидозе и 1 раз/сут или 1 раз/нед. - при других показаниях.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Дети и подростки в возрасте до 18 лет. У детей были получены следующие значения фармакокинетических параметров:

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Было установлено, что при однократном применении флуконазола в дозе 50 мг внутрь у пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше, некоторые из которых одновременно принимали диуретики, С mах достигалась через 1.3 ч после приема и составляла 1.54 мкг/мл, средние значения AUC - 76.4±20.3 мкг×ч/мл, а средний Т 1/2 - 46.2 ч. Значения этих фармакокинетических параметров выше, чем у молодых пациентов, что, вероятно, связано с пониженной почечной функцией, характерной для пожилого возраста. Одновременный прием диуретиков не вызывал выраженного изменения AUC и С mах. КК (74 мл/мин), процент флуконазола, выводимого почками в неизменном виде (0-24 ч, 22%) и почечный клиренс флуконазола (0.124 мл/мин/кг) у пожилых пациентов ниже по сравнению с молодыми.

Показания

Лечение следующих заболеваний у взрослых :

• криптококковый менингит;
• кокцидиоидомикоз;
• инвазивный кандидоз;
• кандидоз слизистых оболочек, в т.ч. орофарингиальный кандидоз, кандидоз пищевода, кандидурия и хронический кожно-слизистый кандидоз;
• хронический атрофический кандидоз ротовой полости (связанный с ношением зубных протезов), когда соблюдения гигиены полости рта или местного лечения недостаточно;
• вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий, когда местная терапия не применима;
• кандидозный баланит, когда местная терапия не применима;
• дерматомикозы, в т.ч. дерматофития стоп, дерматофития туловища, паховая дерматофития, разноцветный лишай и кожный кандидоз, когда показано системное лечение;
• дерматофития ногтей (онихомикоз), когда лечение другими препаратами не приемлемо.

Профилактика следующих заболеваний у взрослых :

• рецидивы криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидива;
• рецидивы орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидива;
• для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 или более эпизодов в год);
• для профилактики кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией (таких как пациенты с гемобластозами, проходящими химиотерапию, или пациенты, проходящие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток).

Лечение и профилактика следующих заболеваний у детей :

• кандидоз слизистых оболочек (орофарингеальный кандидоз и кандидоз пищевода), инвазивный кандидоз, криптококковый менингит и профилактика кандидозных инфекций у пациентов с ослабленной иммунной системой;
• в качестве поддерживающей терапии для предотвращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском рецидива.

Противопоказания

• одновременный прием терфенадина (на фоне постоянного применения флуконазола в дозе 400 мг/сут и выше);
• одновременное применение с препаратами, увеличивающими интервал QT и метаболизирующимися с помощью изофермента CYP3A4, такими как цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин;
• дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• детский возраст до 3 лет (для данной лекарственной формы);
• повышенная чувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или азольным соединениям со сходной флуконазолу структурой.

С осторожностью: печеночная недостаточность; почечная недостаточность; появление сыпи на фоне применения флуконазола у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями; одновременное применение терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут; потенциально проаритмические состояния у пациентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).

Дозировка

Препарат принимают внутрь. Капсулы проглатывают целиком.

Терапию можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных исследований. Однако противогрибковую терапию необходимо изменить соответствующим образом, когда результаты этих исследований станут известными.

При переводе пациента с в/в на пероральный прием препарата или наоборот, изменения суточной дозы не требуется.

Суточная доза препарата Микосист зависит от характера и тяжести грибковой инфекции. При инфекциях, требующих повторного приема препарата, лечение следует продолжать до исчезновения клинических или лабораторных признаков активной грибковой инфекции. Больным СПИД и криптококковым менингитом или рецидивирующим орофарингеальным кандидозом обычно необходима поддерживающая терапия для профилактики рецидивов инфекции.

Взрослые

При криптококковом менингите и криптококковых инфекциях другой локализации в первый день обычно применяют 400 мг, а затем продолжают лечение в дозе 200-400 мг 1 раз/сут. Длительность лечения криптококковых инфекций зависит от наличия клинического и микологического эффекта; при криптококковом менингите лечение обычно продолжают, по крайней мере, 6-8 недель. В случаях лечения угрожающих жизни инфекций суточную дозу можно увеличить до 800 мг. Для профилактики рецидива криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидива, после завершения полного курса первичного лечения, терапию препаратом Микосист в дозе 200 мг/сут можно продолжать в течение неопределенного периода времени.

При кокцидиоидомикозе может потребоваться применение препарата в дозе 200-400 мг/сут. Для некоторых инфекций, в особенности с поражением мозговых оболочек, возможно применение препарата в дозе 800 мг/сут. Длительность терапии определяют индивидуально, лечение может длиться до 2 лет; при кокцидиоидомикозе составляет 11-24 мес, при паракокцидиоидомикозе - 2-17 мес, при споротрихозе 1-16 мес и 3-17 мес - при гистоплазмозе .

При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях насыщающая доза составляет 800 мг в первый день, последующая доза - 400 мг/сут. Длительность терапии зависит от клинической эффективности. Общая рекомендация по длительности лечения кандидемии - 2 недели после первого отрицательного результата посева крови и исчезновения признаков и симптомов кандидемии.

Лечение кандидоза слизистых оболочек

При орофарингеальном кандидозе насыщающая доза составляет 200-400 мг в первый день, последующая доза - 100-200 мг 1 раз/сут в течение 7-21 дня. При необходимости пациентам с выраженным подавлением иммунной функции лечение можно продолжать в течение более длительного времени.

При атрофическом кандидозе полости рта, связанном с ношением зубных протезов , препарат обычно применяют в дозе 50 мг 1 раз/сут в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки протеза.

При кандидурии эффективная доза обычно составляет 200-400 мг/сут при длительности лечения 7-21 дней. У пациентов с тяжелым нарушением функции иммунной системы можно использовать более длительные периоды терапии.

При хроническом кожно-слизистом кандидозе применяют 50-100 мг/сут до 28 дней лечения. В зависимости от тяжести лечения инфекции или сопутствующего нарушения иммунной системы и инфекции можно использовать более длительные периоды терапии.

При кандидозе пищевода насыщающая доза 200-400 мг в первый день, последующая доза - 100-200 мг/сут. Курс лечения составляет 14-30 дней (до достижения ремиссии кандидоза пищевода). При необходимости пациентам с выраженным подавлением иммунной функции лечение можно продолжать в течение более длительного времени.

Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидивов

Для предотвращения рецидивов кандидоза пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидивов препарат применяют по 100-200 мг/сут или 200 мг 3 раза в неделю в течение неопределенного периода времени у пациентов с хронически пониженным иммунитетом.

При остром вагинальном кандидозе, кандидозном баланите препарат применяют однократно внутрь в дозе 150 мг. Для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза препарат можно применять в дозе 150 мг через каждые три дня - всего 3 дозы (в 1-й, 4-й и 7-й день), затем поддерживающая доза 150 мг 1 раз/нед. Поддерживающую дозу можно применять вплоть до 6 месяцев.

Лечение дерматомикозов

При инфекциях кожи, включая дерматофитию стоп, дерматофитию туловища, паховую дерматофитию, и при кандидозных инфекциях рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз/нед. или 50 мг 1 раз/сут. Длительность терапии обычно составляет 2-4 недели, при микозах стоп может потребоваться более длительная терапия до 6 недель.

При онихомикозе рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз/нед. Лечение следует продолжать до замещения инфицированного ногтя (вырастания неинфицированного ногтя). Для повторного роста ногтей на пальцах рук и стоп обычно требуется 3-6 мес и 6-12 мес соответственно. Однако скорость роста может варьировать в широких пределах у разных людей, а также в зависимости от возраста. После успешного лечения длительно сохранявшихся хронических инфекций иногда наблюдается изменение формы ногтей.

Для профилактики кандидоза у пациентов со злокачественными опухолями рекомендуемая доза препарата Микосист составляет 200-400 мг 1 раз/сут в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. Для пациентов с высоким риском генерализованной инфекции, например, с выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг 1 раз/сут. Препарат Микосист применяют за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и, после увеличения числа нейтрофилов более 1000 в мм 3 , лечение продолжают еще 7 дней.

Дети и подростки в возрасте до 18 лет

Как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. Для детей суточная доза препарата не должна превышать таковую для взрослых. Препарат Микосист применяют ежедневно 1 раз/сут.

При кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза препарата Микосист составляет 3 мг/кг 1 раз/сут. В первый день с целью более быстрого достижения C ss можно применять ударную дозу 6 мг/кг.

Для лечения инвазивного кандидоза и криптококкового менингита рекомендуемая доза составляет 6-12 мг/кг/сут в зависимости от тяжести заболевания.

Для подавления рецидива криптококкового менингита у детей, больных СПИД, рекомендованная доза препарата Микосист составляет 6 мг/кг/сут.

Для профилактики грибковых инфекций у детей с подавленным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, препарат применяют по 3-12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении (см. дозу для взрослых; для детей с почечной недостаточностью - см. дозу для пациентов с почечной недостаточностью). При невозможности правильного использования у детей лекарственной формы препарата Микосист в виде капсул следует рассмотреть возможность замены на другую лекарственную форму препарата (раствор для в/в введения) в эквивалентных дозах.

Особые группы пациентов

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) при отсутствии признаков почечной недостаточности препарат Микосист применяют в обычной дозе. Пациентам с почечной недостаточностью (КК <50 мл/мин) дозу препарата корректируют, как описано ниже.

У пациентов с почечной недостаточностью при однократном приеме изменения дозы не требуется. У пациентов (включая детей) с нарушением функции почек при многократном применении препарата следует первоначально ввести ударную дозу от 50 мг до 400 мг, после чего суточную дозу (в зависимости от показания) устанавливают согласно следующей таблице:

Пациенты, находящиеся на регулярном диализе, должны получать 100% рекомендуемой дозы после каждого сеанса диализа. В день, когда диализ не проводится, пациенты должны получать уменьшенную (в зависимости от КК) дозу препарата.

У детей с нарушением функции почек суточную дозу препарата следует уменьшить в той же пропорциональной зависимости, что и у взрослых, в соответствии со степенью выраженности почечной недостаточности.

Побочные действия

Критерии оценки частоты: очень часто (≥10%); часто (≥1% и <10%); нечасто (≥0.1% и <1%); редко (≥0.01% и <0.1%); очень редко (<0.01%), частота неизвестна (невозможно определить на основе имеющихся данных).

Переносимость препарата обычно очень хорошая.

В клинических и постмаркетинговых (отмечены *) исследованиях флуконазола отмечали побочные реакции, приведенные ниже.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение*, судороги*, изменение вкуса*, парестезия, бессонница, сонливость; редко - тремор.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, диарея, тошнота, рвота*; нечасто - метеоризм, диспепсия*, сухость слизистой оболочки полости рта, запор.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение сывороточной активности аминотрансфераз (АЛТ и ACT), ЩФ; нечасто - холестаз, желтуха*, повышение концентрации билирубина; редко - гепатотоксичность, в некоторых случаях с летальным исходом, нарушение функции печени*, гепатит*, гепатоцеллюлярный некроз*, гепатоцеллюлярное повреждение.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь; нечасто - кожный зуд, крапивница, повышенное потоотделение, лекарственная сыпь (включая стойкую лекарственную сыпь); редко - эксфолиативные поражения кожи*, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез, отек лица, алопеция*; частота неизвестна - лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром).

Со стороны системы кроветворения*: редко - лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия.

Со стороны иммунной системы*: анафилаксия (включая ангионевротический отек).

Со стороны сердечно-сосудистой системы*: редко - увеличение интервала QT на ЭКГ, полиморфная желудочковая тахикардия типа "пируэт" (torsade de pointes).

Нарушения обмена веществ и питания*: редко - повышение концентрации холестерина и триглицеридов в плазме крови, гипокалиемия.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - миалгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - слабость, астения, повышенная утомляемость, лихорадка, вертиго.

У некоторых пациентов, особенно страдающих серьезными заболеваниями, такими как СПИД или рак, при лечении флуконазолом и сходными препаратами наблюдались изменения показателей крови, функции почек и печени, однако клиническое значение этих изменений и их связь с лечением не установлены.

Передозировка

Имеются сообщения о передозировке флуконазола, и в одном случае у 42-летнего пациента, инфицированного вирусом иммунодефицита человека, после приема 8200 мг препарата появились галлюцинации и параноидальное поведение. Пациент был госпитализирован, его состояние нормализовалось в течение 48 ч.

Лечение: в случае передозировки адекватный эффект может дать симптоматическое лечение (в т.ч. поддерживающие меры и промывание желудка). Флуконазол выводится в основном через почки, поэтому форсированный диурез, вероятно, может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа длительностью 3 ч снижает уровень флуконазола в плазме крови примерно на 50%.

Лекарственное взаимодействие

Однократный или многократный прием флуконазола в дозе 50 мг не влияет на метаболизм феназона (Антипирина) при их одновременном приеме.

Одновременное применение противопоказано

Цизаприд: при одновременном применении флуконазола и цизаприда возможны нежелательные реакции со стороны сердца, в т.ч. полиморфная желудочковая тахикардия типа "пируэт" (torsade de pointes). Применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз/сут и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза/сут приводит к выраженному увеличению плазменных концентраций цизаприда и увеличению интервала QT на ЭКГ. Одновременный прием цизаприда и флуконазола противопоказан.

Терфенадин: при одновременном применении азольных противогрибковых средств и терфенадина возможно возникновение серьезных аритмий в результате увеличения интервала QT. При приеме флуконазола в дозе 200 мг/сут увеличения интервала QT не установлено, однако применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и выше вызывает значительное увеличение концентрации терфенадина в плазме крови. Одновременный прием флуконазола в дозах 400 мг/сут и более с терфенадином противопоказан. Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг/сут в сочетании с терфенадином следует проводить под тщательным контролем.

Астемизол: одновременное применение флуконазола с астемизолом или другими препаратами, метаболизм которых осуществляется системой цитохрома Р450, может сопровождаться повышением сывороточных концентраций этих средств. Повышение концентрации астемизола в плазме крови может приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях к развитию полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт" (torsade de pointes). Одновременное применение астемизола и флуконазола противопоказано.

Пимозид: in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и пимозида может приводить к угнетению метаболизма пимозида. В свою очередь повышение плазменной концентрации пимозида может приводить к удлинению интервала QT и, в некоторых случаях, развитию полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт" (torsade de pointes). Одновременное применение пимозида и флуконазола противопоказано.

Хинидин: несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo , одновременное применение флуконазола и хинидина может также приводить к угнетению метаболизма хинидина. Применение хинидина связано с удлинением интервала QT и в некоторых случаях с развитием полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт" (torsade de pointes). Одновременное применение хинидина и флуконазола противопоказано.

Эритромицин: одновременное применение флуконазола и эритромицина потенциально приводит к повышенному риску развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, torsade de pointes) и, вследствие этого, внезапной сердечной смерти. Одновременное применение флуконазола и эритромицина противопоказано.

Одновременное применение н е рекомендуется

Галофантрин: флуконазол может увеличивать концентрацию галофантрина в плазме крови в связи с ингибированием изофермента CYP3A4. Возможно развитие полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт" (torsade de pointes) при одновременном применении с флуконазолом и с другими противогрибковыми препаратами азолового ряда, поэтому совместное применение их не рекомендуется.

Одновременное применение требует соблюдения осторожности

Амиодарон: применение амиодарона ассоциировалось с удлинением интервала QT. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении флуконазола и амиодарона, в особенности при приеме флуконазола в высокой дозе (800 мг).

Одновременное применение требует соблюдения осторожности и, возможно, коррекции дозы

Препараты, влияющие на флуконазол

Гидрохлоротиазид: многократное применение гидрохлоротиазида одновременно с флуконазолом приводит к увеличению концентрации флуконазола в плазме крови на 40%. Эффект такой степени выраженности не требует изменения режима дозирования флуконазола у пациентов, получающих одновременно диуретики, однако врачу следует это учитывать.

Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к уменьшению AUC на 25% и длительности Т 1/2 флуконазола на 20%. У пациентов, одновременно принимающих рифампицин, необходимо учитывать целесообразность увеличения дозы флуконазола.

Препараты, на которые влияет флуконазол

Флуконазол является умеренным ингибитором изоферментов 2С9 и 3А4 цитохрома Р450 (CYP). Флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19. Кроме того, помимо перечисленных далее эффектов, существует риск повышения в плазме крови концентрации и других лекарственных средств, метаболизируемых изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, при одновременном приеме с флуконазолом. В связи с этим, следует соблюдать осторожность при одновременном применении перечисленных препаратов, а при необходимости подобных комбинаций пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Следует учитывать, что ингибирующий эффект флуконазола сохраняется в течение 4-5 дней после отмены препарата в связи с длительным Т 1/2 .

Алфентанил: отмечается уменьшение клиренса и V d , увеличение Т 1/2 алфентанила. Возможно, это связано с ингибированием изофермента CYP3A4 флуконазолом. Может потребоваться коррекция дозы алфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин: увеличение эффекта. Концентрацию 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина можно измерить в начале комбинированной терапии с флуконазолом и через неделю после начала. При необходимости следует корректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.

: в исследованиях на мышах (в т.ч. с иммуносупрессией) были отмечены следующие результаты - небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции, вызванной Сandida albicans , отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans , и антагонизм при системной инфекции, вызванной Aspergillus fumigatus . Клиническое значение данных результатов не ясно.

Антикоагулянты: как и другие противогрибковые средства (производные азола), флуконазол при одновременном применении с варфарином, повышает протромбиновое время (на 12%), в связи с чем возможно развитие кровотечений (гематомы, кровотечения из носа и ЖКТ, гематурия, мелена). У пациентов, получающих антикоагулянты кумаринового и индандионового ряда и флуконазол, необходимо постоянно контролировать протромбиновое время в период терапии и в течение 8 дней после одновременного применения. Также следует оценить целесообразность коррекции дозы данных антикоагулянтов.

Азитромицин: при одновременном применении внутрь флуконазола в однократной дозе 800 мг с азитромицином в однократной дозе 1200 мг выраженного фармакокинетического взаимодействия между обоими препаратами не установлено.

Бензодиазепины (короткого действия): после приема внутрь мидазолама флуконазол существенно увеличивает концентрацию мидазолама и психомоторные эффекты, причем это влияние более выражено после приема флуконазола внутрь, чем при его применении в/в. При необходимости сопутствующей терапии бензодиазепинами пациентов, принимающих флуконазол, следует наблюдать с целью оценки целесообразности соответствующего снижения дозы бензодиазепина. При одновременном приеме однократной дозы триазолама флуконазол увеличивает AUC триазолама приблизительно на 50%, С mах - на 25-50% и Т 1/2 на 25-50% благодаря угнетению метаболизма триазолама. Может понадобиться коррекция дозы триазолама.

Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и повышает сывороточную концентрацию карбамазепина на 30%. Необходимо учитывать риск развития токсичности карбамазепина. Следует оценить необходимость коррекции дозы карбамазепина в зависимости от концентрации/эффекта.

: некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются изоферментом CYP3A4. Флуконазол увеличивает системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. Рекомендован контроль развития побочных эффектов.

Невирапин: совместный прием флуконазола и невирапина увеличивает приблизительно на 100% экспозицию невирапина по сравнению с контрольными данными по отдельному применению невирапина. Из-за риска повышенного выделения невирапина при сопутствующем применении лекарственных препаратов необходимы некоторые предосторожности и тщательное наблюдение за пациентами.

Циклоспорин: у пациентов с трансплантированной почкой применение флуконазола в дозе 200 мг/сут приводит к медленному повышению концентрации циклоспорина. Однако при многократном приеме флуконазола в дозе 100 мг/сут изменения концентрации циклоспорина у реципиентов костного мозга не наблюдалось. При одновременном применении флуконазола и циклоспорина рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови.

Циклофосфамид: при одновременном применении циклофосфамида и флуконазола отмечается увеличение сывороточных концентраций билирубина и креатинина. Данная комбинация допустима с учетом риска увеличения концентраций билирубина и креатинина.

Фентанил: имеется сообщение об одном летальном исходе, возможно связанном с одновременным приемом фентанила и флуконазола. Предполагается, что нарушения связаны с интоксикацией фентанилом. Было показано, что флуконазол значительно удлиняет время выведения фентанила. Следует учитывать, что повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхательной функции.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: при одновременном применении флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемыми изоферментом CYP3A4 (такими как аторвастатин и симвастатин) или изоферментом CYP2D6 (такими как флувастатин), риск развития миопатии и рабдомиолиза увеличивается. В случае необходимости одновременной терапии указанными препаратами следует наблюдать пациентов с целью выявления симптомов миопатии и рабдомиолиза. Необходимо контролировать концентрацию креатининкиназы. В случае значительного увеличения концентрации креатининкиназы или если диагностируется или имеется подозрение на развитие миопатии или рабдомиолиза, терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.

Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е-3174), который отвечает за большую часть эффектов, связанных с антагонизмом рецепторов ангиотензина II. Необходим регулярный контроль АД.

Метадон: флуконазол может увеличивать плазменную концентрацию метадона. Может понадобиться коррекция дозы метадона.

НПВП: С mах и AUC флурбипрофена увеличиваются на 23% и 81% соответственно. Аналогично С mах и AUC фармакологически активного изомера повышаются на 15% и 82% соответственно при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг). При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и целекоксиба в дозе 200 мг С mах и AUC целекоксиба увеличиваются на 68% и 134% соответственно. В данной комбинации возможно снижение дозы целекоксиба вдвое.

Несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, флуконазол может увеличивать системную экспозицию других НПВП, метаболизируемых изоферментом CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Может понадобиться коррекция дозы НПВП. При одновременном применении НПВП и флуконазола пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением с целью выявления и контроля нежелательных явлений и проявления токсичности, связанных с НПВП.

Олапариб: умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как флуконазол, повышают концентрацию олапариба в плазме крови. Их одновременное применение не рекомендовано. Если невозможно избежать одновременного применения, необходимо сократить дозу олапариба до 200 мг 2 раза/сут.

Пероральные контрацептивы: при одновременном применении комбинированного перорального контрацептива с флуконазолом в дозе 50 мг существенного влияния на уровень гормонов не установлено, тогда как при ежедневном приеме 200 мг флуконазола AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличиваются на 40% и 24% соответственно, а при приеме 300 мг флуконазола 1 раз/нед. AUC этинилэстрадиола и норэтиндрона возрастают на 24% и 13% соответственно. Таким образом, многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированного перорального противозачаточного средства.

Фенитоин: одновременное применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться клинически значимым повышением концентрации фенитоина. В случае необходимости одновременного применения обоих препаратов следует контролировать концентрацию фенитоина и соответствующим образом скорректировать его дозу с целью обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке крови.

Ивакафтор: при одновременном применении с ивакафтором, стимулятором муковисцидозного регулятора трансмембранной проводимости (CFTR), наблюдалось увеличение экспозиции ивакафтора в 3 раза и экспозиции гидроксиметил-ивакафтора (Ml) в 1.9 раза. Пациентам, одновременно принимающим умеренные ингибиторы изофермента CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снижение дозы ивакафтора до 150 мг 1 раз/сут.

Преднизон: имеется сообщение о развитии острой недостаточности коры надпочечников у пациента после трансплантации печени на фоне отмены флуконазола после трехмесячного курса терапии. Предположительно, прекращение терапии флуконазолом вызвало повышение активности изофермента CYP3A4, что привело к увеличенному метаболизму преднизона. Пациенты, получающие комбинированную терапию преднизоном и флуконазолом, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением при отмене приема флуконазола с целью оценки состояния коры надпочечников.

Рифабутин: одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к повышению сывороточных концентраций последнего до 80%. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Пациентов, одновременно получающих рифабутин и флуконазол, необходимо тщательно наблюдать.

Саквинавир: AUC повышается приблизительно на 50%, С max - на 55%, клиренс саквинавира уменьшается приблизительно на 50% в связи с ингибированием печеночного метаболизма изофермента CYP3A4 и ингибированием Р-гликопротеина. Может понадобиться коррекция дозы саквинавира.

Сиролимус: наблюдается повышение концентрации сиролимуса в плазме крови, предположительно в связи с ингибированием метаболизма сиролимуса через угнетение изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Данная комбинация может применяться с соответствующей коррекцией дозы сиролимуса в зависимости от эффекта/концентрации.

Препараты сульфонилмочевины: флуконазол при одновременном приеме приводит к увеличению Т 1/2 пероральных препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида). Пациентам с сахарным диабетом можно назначать совместное применение флуконазола и пероральных препаратов сульфонилмочевины, но при этом следует учитывать возможность развития гипогликемии, кроме того, необходим регулярный контроль глюкозы крови и, при необходимости, коррекция дозы препаратов сульфонилмочевины.

Такролимус: одновременное применение флуконазола и такролимуса (внутрь) приводит к повышению сывороточных концентраций последнего в 5 раз за счет ингибирования метаболизма такролимуса, происходящего в кишечнике посредством изофермента CYP3A4. Значительных изменений фармакокинетики препаратов при применении такролимуса внутривенно не отмечено. Описаны случаи нефротоксичности. Пациентов, одновременно принимающих такролимус внутрь и флуконазол, следует тщательно наблюдать. Дозу такролимуса следует корректировать в зависимости от степени повышения его концентрации в крови.

Теофиллин: при одновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг в течение 14 дней средняя скорость плазменного клиренса теофиллина снижается на 18%. При назначении флуконазола пациентам, принимающим теофиллин в высоких дозах, или пациентам с повышенным риском развития токсического действия теофиллина, следует наблюдать за появлением симптомов передозировки теофиллина и, при необходимости, скорректировать терапию соответствующим образом.

Тофацитиниб: экспозиция тофацитиниба увеличивается при его совместном применении с препаратами, которые являются одновременно умеренными ингибиторами изоферментов CYP3A4 и CYP2C19 (например, флуконазол). Возможно, может понадобиться коррекция дозы тофацитиниба.

Алкалоиды барвинка: несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, предполагается, что флуконазол может увеличивать концентрацию алкалоидов барвинка (например, винкристина и винбластина) в плазме крови и, таким образом, приводить к нейротоксичности, что, возможно, может быть связано с угнетением изофермента CYP3A4.

Витамин А: имеется сообщение об одном случае развития нежелательных реакций со стороны ЦНС в виде псевдоопухоли мозга при одновременном применении полностью трансретиноевой кислоты и флуконазола, которые исчезли после отмены флуконазола. Применение данной комбинации возможно, но следует помнить о возможности возникновения нежелательных реакций со стороны ЦНС.

Зидовудин: при одновременном применении с флуконазолом отмечается повышение С mах и AUC зидовудина на 84% и 74% соответственно. Данный эффект, вероятно, обусловлен снижением метаболизма последнего до его главного метаболита. До и после терапии с применением флуконазола в дозе 200 мг/сут в течение 15 дней больным СПИД и ARC (комплекс, связанный со СПИД) установлено значительное увеличение AUC зидовудина (20%). Пациентов, получающих такую комбинацию, следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов зидовудина.

Вориконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): одновременное применение вориконазола (внутрь по 400 мг каждые 12 ч в первый день, затем по 200 мг каждые 12 ч в течение 2-5 дней) и флуконазола (внутрь 400 мг в первый день, затем по 200 мг/сут в течение 4 дней) приводит к увеличению С mах и AUC вориконазола на 57% и 79% соответственно. Было показано, что данный эффект сохраняется при уменьшении дозы и/или уменьшении кратности приема любого из препаратов. Одновременное применение вориконазола и флуконазола не рекомендуется. Рекомендуется контролировать развитие связанных с вориконазолом побочных эффектов при назначении вориконазола после флуконазола.

Исследования взаимодействия пероральных форм флуконазола при его одновременном приеме с пищей, циметидином, антацидами, а также после тотального облучения тела для подготовки к пересадке костного мозга показали, что эти факторы не оказывают клинически значимого влияния на всасывание флуконазола.

Перечисленные виды взаимодействия установлены при многократном применении флуконазола; взаимодействие с лекарственными средствами в результате однократного приема флуконазола неизвестны.

Врачам следует учитывать, что взаимодействие с другими лекарственными средствами специально не изучалось, но оно возможно.

Особые указания

Сообщалось о случаях суперинфекции, вызванной отличными от Candida albicans штаммами Candida, которые часто обладают природной резистентностью к флуконазолу (например, Candida krusei ). В подобных случаях может потребоваться альтернативная противогрибковая терапия.

В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени, в т.ч. с летальным исходом, главным образом, у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями. В случае гепатотоксических эффектов, связанных с применением флуконазола, не отмечено их явной зависимости от общей суточной дозы препарата, длительности терапии, пола и возраста пациента. Гепатотоксическое действие препарата обычно было обратимым; его признаки исчезали после прекращения терапии.

Пациентов, у которых во время лечения препаратом нарушаются показатели функции печени, необходимо наблюдать с целью выявления признаков более серьезного поражения печени. При появлении клинических признаков или симптомов поражения печени, которые могут быть связаны с применением флуконазола, препарат следует отменить.

Как и при применении других азолов, флуконазол в редких случаях может вызывать анафилактические реакции. Во время лечения флуконазолом у пациентов в редких случаях развивались эксфолиативные поражения кожи, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Больные СПИД более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. При появлении у пациента во время лечения поверхностной грибковой инфекции сыпи, которую можно связать с применением флуконазола, препарат следует отменить. При появлении сыпи у пациентов с инвазивными или системными грибковыми инфекциями их следует тщательно наблюдать и отменить препарат при появлении буллезных поражений или многоформной экссудативной эритемы.

Одновременное применение флуконазола в дозах менее 400 мг/сут и терфенадина следует проводить под тщательным контролем.

Как и другие азолы, флуконазол может вызывать увеличение интервала QT на ЭКГ. Флуконазол вызывает увеличение интервала QT посредством ингибирования тока калиевых каналов внутреннего выпрямления. Увеличение интервала QT, вызванное другими лекарственными препаратами (такими как амиодарон), может быть усилено ингибиторами изофермента 3А4 цитохрома Р450 (CYP). При применении флуконазола увеличение интервала QT и развитие полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт" (torsade de pointes) отмечали очень редко у пациентов с тяжелыми заболеваниями и множественными факторами риска, такими как органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия. Повышенный риск развития угрожающей жизни желудочковой аритмии и полиморфной желудочковой тахикардии может возникнуть у пациентов с гипокалиемией и прогрессирующей сердечной недостаточностью. Поэтому у таких пациентов с потенциально проаритмическими состояниями применять флуконазол следует с осторожностью.

Пациентам с заболеваниями печени, сердца и почек перед применением препарата рекомендуется проконсультироваться с врачом.

При применении флуконазола 150 мг по поводу вагинального кандидоза пациенты должны быть предупреждены, что улучшение симптомов обычно наблюдается через 24 ч, но для их полного исчезновения иногда требуется несколько дней. При сохранении симптомов в течение нескольких дней следует обратиться к врачу.

Доказательства эффективности флуконазола при лечении других видов эндемичных микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз ограничены, что не позволяет определить конкретные рекомендации по дозированию.

Флуконазол является умеренным ингибитором изофермента CYP2C9 и умеренным ингибитором изофермента CYP3A4. Флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19. При одновременной терапии лекарственными препаратами с узким терапевтическим профилем, метаболизирующимися изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, рекомендуется соблюдать осторожность.

Сообщалось о развитии недостаточности коры надпочечников у пациентов, получающих терапию другими азолами (например, кетоконазолом). У пациентов, получающих флуконазол, наблюдались обратимые случаи недостаточности коры надпочечников.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

При применении препарата необходимо учитывать возможность развития головокружения и судорог.

Беременность и лактация

Адекватных и контролируемых исследований применения флуконазола у беременных женщин не проводилось. Во время беременности применения флуконазола следует избегать, за исключением случаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения для матери превышает возможный риск для плода.

Необходимо рассмотреть эффективные методы контрацепции у женщин детородного возраста в течение всего периода лечения и приблизительно в течение недели (5-6 периодов полувыведения) после приема последней дозы препарата.

Сообщалось о случаях самопроизвольного аборта и развития врожденных аномалий у младенцев, чьи матери получали флуконазол в дозе 150 мг однократно или повторно в I триместре беременности. Описаны случаи множественных врожденных пороков у новорожденных, матери которых на протяжении большей части или всего I триместра получали терапию флуконазолом в высокой дозе (400-800 мг/сут). Были отмечены следующие нарушения развития: брахицефалия, нарушение развития лицевой части черепа, нарушение формирования свода черепа, волчья пасть, искривление бедренных костей, истончение и удлинение ребер, артрогрипоз и врожденные пороки сердца.

Флуконазол обнаруживается в грудном молоке в концентрациях, близких к плазменным. Т 1/2 препарата из грудного молока приблизительно равен Т 1/2 из плазмы - 30 ч. Предполагаемая доза флуконазола, поглощаемая младенцем (с учетом того, что среднее количество потребляемого молока составляет 150 мл/кг ежедневно), и рассчитанная в соответствии со средней C max препарата в грудном молоке, составляет 0.39 мг/кг/сут, что приблизительно равно 40% рекомендованной неонатальной дозы (для детей младше 2 недель) или 13% рекомендованной младенческой дозы при лечении кандидоза слизистых.

Кормление грудью можно продолжить после приема однократной дозы флуконазола в 150 мг. Не рекомендуется кормить грудью после многократного приема или приема высокой дозы флуконазола. При принятии решения о назначении препарата Микосист на фоне грудного вскармливания следует принимать во внимание следующие факторы: пользу грудного вскармливания для здоровья и развития младенца совместно с клиническими показаниями для назначения препарата Микосист и возможность развития любых потенциальных побочных эффектов у младенца или влияние сопутствующей патологии матери на здоровье младенца.

Применение в детском возрасте

Противопоказано применение в детском возрасте до 3 лет (для данной лекарственной формы).

При нарушениях функции почек

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С. Срок годности - 5 лет. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.