Автореферат диссертации по медицине на тему Ранняя диагностика и лечение остеопороза у больных хронической обструктивной болезнью легких

На правах рукописи

Волкорезов Игорь Алексеевич

РАННЯЯ ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОСТЕОПОРОЗА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Воронеж -2010

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия им. H.H. Бурденко» Министерства здравоохранения и социального развития (ГОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Минздравсоцразвития России)

Научный руководитель: доктор медицинских наук

Прозорова Галина Гаральдовна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Никитин Анатолий Владимирович кандидат медицинских наук Символоков Сергей Иванович

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития

Защита состоится 1 декабря 2010 г. в 1300 на заседании диссертационного совета Д.208.009.02 при ГОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Минздравсоцразвития России по адресу: 394036, г. Воронеж, ул. Студенческая, 10

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Минздравсоцразвития России

Ученый секретарь диссертационного совета

A.B. Будневский

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) определяется как заболевание, характеризующееся частично необратимым ограничением воздушного потока, которое носит, как правило, неуклонно прогрессирующий характер и связано с воспалительной реакцией легочной ткани на раздражение различными патогенными агентами и газами (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease, 2007).

В данном определении основное внимание сосредоточено на бронхолегочных проявлениях ХОБЛ. В то же время в последние годы все шире обсуждаются экст-рапульмональные проявления ХОБЛ, наиболее известными из которых являются метаболические и мышечно-скелетные нарушения: дисфункция скелетных мышц, снижение массы тела, остеопороз и др. (Авдеев С.Н., 2007; Бачинский О.Н. и со-авт., 2009; Andreassen Н., Vestbo J., 2003). Медиатором некоторых из этих системных эффектов может быть повышение концентраций воспалительных медиаторов, в том числе фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а), интерлейкина-6, С-реактивного белка (СРБ) и свободных кислородных радикалов (Кочеткова Е.А. и соавт., 2004; Yang Y.M. et al, 2006).

В последние годы в развитии темы о ХОБЛ и системных проявлениях при этой болезни внимание было обращено на исследование природы остеопороза, роли эндокринной системы и метаболического синдрома у данной категории больных. Бесспорен фаю- значительного влияния терапии глюкокортикостероидами (ГКС) на метаболизм костной ткани; установлена расовая и генетическая предрасположенность к остеопоретическим эффектам ГКС (Дворецкий Л.И, Чистякова Е.М., 2007; Bolton С.Е. et al, 2008). Лечебные программы остеопороза, включающие назначение витамина Д, кальцитонина, препаратов, содержащих кальций, естественно, распространяются и на больных ХОБЛ, течение которой осложнилось нарушением метаболизма костной ткани.

Однако в настоящее время отсутствуют алгоритмы ранней диагностики и лечения остеопороза у больных ХОБЛ и данные о необходимости терапии остеопороза на ранних стадиях в зависимости от проводимой терапии легочной патологии, что и обусловливает актуальность проводимого исследования.

Цель диссертационной работы - на основе анализа факторов риска, клинического течения заболевания и уровня биомаркеров системного воспаления повысить эффективность лечебно-профилактических мероприятий и качество жизни (КЖ) больных ХОБЛ с остеопорозом.

Задачи исследования

1. Изучить особенности клинического течения ХОБЛ у больных с нарушениями минеральной плотности костной ткани (остеопения, остеопороз) в зависимости от уровня биомаркеров системного воспаления (ФНО-а, СРБ) в сыворотке крови;

2. Выявить основные факторы, влияющие на показатели КЖ у больных ХОБЛ с нарушениями минеральной плотности костной ткани (остеопения, остеопороз);

3. Обосновать на основе анализа динамики маркеров системного воспаления возможность терапии на ранних стадиях остеопороза у больных ХОБЛ средне-тяжелого и тяжелого течения с использованием альфакальцидола и алендроновой кислоты.

4. Исследовать клиническую эффективность комплексной терапии остеопороза у больных ХОБЛ альфакальцидолом и алендроновой кислотой и оценить ее влияние на КЖ пациентов.

Научная новизна

1. изучены особенности клинического течения ХОБЛ в сочетании с нарушениями минеральной плотности костной ткани в зависимости от уровня биомаркеров системного воспаления (ФНО-а, СРБ) в сыворотке крови;

2. обоснована терапия остеопороза у больных ХОБЛ среднетяжелого и тяжелого течения с использованием альфакальцидола и алендроновой кислоты на основе анализа динамики маркеров системного воспаления;

3. исследовано влияние терапии остеопороза альфакальцидолом и алендроновой кислотой на показатели КЖ больных ХОБЛ среднетяжелого и тяжелого течения.

Практическая значимость. Изучение особенностей клинического течения ХОБЛ у больных с нарушениями минеральной плотности костной ткани в зависимости от уровня маркеров системного воспаления позволяет оптимизировать комплексные программы терапии сочетанной патологии (ХОБЛ+остеопороз) и повысить качество жизни пациентов. Показано, что одним из оптимальных вариантов комплексной терапии остеопороза у больных ХОБЛ П-Ш стадии может быть использование альфакальцидола (Альфа ДЗ ТЕВА) в дозе 1 мкг/сут. и алендроновой

кислоты (Теванат) в дозе 70 мг 1 раз в неделю, применение которой в течение 12 мес. позволяет снизить выраженность системного воспаления, частоту обострений ХОБЛ и частоту госпитализаций пациентов, повысить минеральную плотность костной ткани (МПК), толерантность к физическим нагрузкам и КЖ больных ХОБЛ.

Достоверность и обоснованность результатов исследования обеспечена представительностью выборки, обширностью первичного материала, тщательностью его качественного и количественного анализа, системностью исследовательских процедур, применением современных методов статистической обработки информации.

На защиту выносятся следующие положения:

1. Основными факторами, влияющими на КЖ больных ХОБЛ с нарушениями МПК, являются уровень биомаркера системного воспаления ФНО-а, частота обострений и госпитализаций больных ХОБЛ, толерантность к физическим нагрузкам, концентрация острофазового белка - СРБ, значения Т-критерия и ОФВ].

2. Терапия остеопороза у больных ХОБЛ среднетяжелого и тяжелого течения альфакальцидолом и алендроновой кислотой способствует снижению частоты обострений ХОБЛ и госпитализаций пациентов, увеличению Т-критерия и толерантности к физическим нагрузкам больных ХОБЛ, повышению КЖ пациентов.

3. Исследование уровня ФНО-а у больных ХОБЛ с остеопорозом в динамике позволяет мониторировать эффективность поддерживающей терапии сочетанной патологии, прогнозировать количество обострений и госпитализаций пациентов.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования апробированы в пульмонологических отделениях Центральной городской клинической больницы г. Липецка, Воронежской областной клинической больницы № 1, МУЗ ГО г. Воронеж ГКБСМП № 1, в учебной и клинической практике на кафедре общей врачебной практики (семейной медицины) ИПМО ГОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. H.H. Бурденко» Министерства здравоохранения и социального развития.

Внедрение результатов позволяет получить медицинский и социально-экономический эффект за счет повышения эффективности терапии остеопороза на ранних стадиях и качества жизни больных ХОБЛ с нарушениями минеральной плотности костной ткани.

Апробация работы. Основные результаты докладывались и обсуждались на XVI Российском национальном конгрессе "Человек и Лекарство" (Москва, 2009), XXII межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы медицинской профилактики и формирования здорового образа жизни» (Липецк, 2009), научно-методических семинарах кафедры общей врачебной практики (семейной медицины) ИПМО (2008-2010), Воронежского областного общества терапевтов (2009-2010).

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов и практических рекомендаций, содержит список литературы из 221 источника, изложена на 145 страницах машинописного текста, в котором приведены 45 таблиц и 58 рисунков.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ

Клиническая часть диссертационной работы выполнена на базе пульмонологического и ревматологического отделений МУЗ «Центральная клиническая больница г. Липецка» в 2008-2009 годах.

Всего обследовано 130 больных ХОБЛ в возрасте от 52 до 84 лет, средний возраст - 61,75±0,71 лет (92 мужчины (средний возраст - 61,49±0,85 года) и 38 женщин (средний возраст- 62,37±1,32 года).

Диагноз хронической обструктивной болезни легких устанавливали на основании жалоб (на кашель, продукцию мокроты, одышку), анамнестических данных о воздействии факторов риска, инструментальных данных (измерения ограничения скорости воздушного потока (спирометрия) - отношение ОФВ]/ЖЕЛ<70%; по-стбронходилатационное значение ОФВ1 менее 80% от должного) (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease, 2007).

Исследование функции внешнего дыхания с бронхолитической пробой проводили с использованием спироанализатора Schiller (Швейцария). Записывалась ЭКГ, проводились оценка клинических симптомов ХОБЛ с помощью визуальной аналоговой шкалы (ВАШ), определение содержания в сыворотке крови ФНО-а реактивами фирмы Biosource Europe S.A. и С-реактивного белка реактивами фирмы Хоффман Ля-Рош. Анализировалась суточная потребность в бронхолитиках короткого действия. Толерантность к физической нагрузке оценивали с использованием теста с 6-минутной ходьбой (ТШХ). Для оценки КЖ применяли опросник SF-36.

Состояние минеральной плотности костной ткани оценивали методом двухэнерге-тической рентгеновской денситомтерии (DEXA) с использованием аппарата DTX-200 (США) в соответствии с рекомендациями Интернационального Общества по Остеопорозу.

Комплексное клинико-инструментальное обследование 130 больных позволило диагностировать II стадию ХОБЛ у 79 человек (60,77%), III стадию - у 51 человека (39,23%) (рис. 1).

□ ХОБЛ П ■ ХОБЛ Ш Рис. 1. Распределение больных по тяжести течения ХОБЛ

Исследование состояло из 3 этапов.

1 этап - клинико-инструментальное обследование больных ХОБЛ на предмет выявления остеопении и остеопороза.

2 этап - анализ выраженности активности системного воспаления и клинического течения остеопороза в зависимости от тяжести заболевания.

3 этап - изучение возможности терапии остеопороза у больных ХОБЛ с использованием альфакальцидола (Альфа ДЗ ТЕВА) 1 мкг/сут. и алендроновой кислоты (Теванат) в дозе 70 мг 1 раз в неделю.

Среднее значение длительности заболевания (с момента регистрации в официальной медицинской документации хронического заболевания нижних дыхательных путей) у больных с ХОБЛ III ст. составило - 9,49±0,49 года, у больных ХОБЛ II ст. - 7,42±0,39 года (F=10,08, р=0,0013).

1 группу составили 17 пациентов (11 мужчин и 6 женщин в возрасте от 43 до 83 лет, средний возраст - 58,72±1,99 года) с ХОБЛ II и III стадии, которым помимо коррекции комплексной терапии ХОБЛ, была назначена терапия остеопороза с ис-

пользованием альфакальцидола (Альфа ДЗ ТЕВА) 1 мкг/сут. и алендроновой кислоты (Теванат) в дозе 70 мг 1 раз в неделю.

2 группу, которую составили 23 больных ХОБЛII и III стадии (19 мужчин и 4 женщины в возрасте от 42 до 80 лет, средний возраст - 61,43±1,96 года), рассматривали в качестве группы сравнения. Пациенты данной группы получали только терапию ХОБЛ в соответствии с рекомендациями Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease (2007).

У больных ХОБЛ и остеопорозом в группах сравнения проводили комплексное клинико-инструментальное обследование (исследование ФВД, клинической симптоматики ХОБЛ с применением визуальной аналоговой шкалы, определение толерантности к физической нагрузке, рентгеновскую денситометрию), оценивали уровень биомаркеров системного воспаления (ФНО-а, СРБ), проводили оценку качества жизни с применением опросника SF-36. Указанные исследования проводили до начала терапии и через 12 мес. наблюдения. II стадия ХОБЛ была диагностирована в первой группе сравнения у 11 человек (27,50%), III стадия - у 13 человек (32,50%), во второй группе - 6 (15,00%) и 10 (25,00%) пациентов соответственно.

Статистическая обработка цифровых данных проводилась с помощью IBM PC Celeron 2100 с применением пакета программ STATGRAPHICS 5.1 for WINDOWS. При выборе метода сравнения данных учитывалась нормальность распределения признака в подгруппах с учетом критерия Шапиро-Уилкса. Нулевая гипотеза при сравнении групп отклонялась при уровне значимости <0,05. Проверка гипотез о различиях между группами проводилась с использованием критерия %2 для категориальных переменных и Краскелла-Уоллиса для количественных и порядковых, с последующим применением точного критерия Фишера. Проверка гипотез о различиях в динамике проверялась с использованием точного критерия Фишера для категориальных переменных и Вилкоксона - для количественных и порядковых. Использовали корреляционный анализ (по Пирсону, Спирмену, Кендаллу) и однофакторный дисперсионный анализ.

Анализ состояния минеральной плотности костной ткани у больных ХОБЛ На рис. 2 представлена частотная диаграмма распределения больных ХОБЛ в зависимости от МПК. Значение Т-критерия у пациентов с ХОБЛ колебалось от -3,7 SD до 3,0 SD, среднее значение составило -1,40±0,09 SD.

На основании денситометрии диагноз остеопороза (ОП) установлен у 40 больных ХОБЛ (30,77%), остеопения -у 11 (59,23%), нарушений МПК не выявлено у 13 пациентов (10,0%) (рис. 3).

60 50 40 30 20 10 о

4,2 -2,2 -0,2 1,8 3,8 5,8

Рис. 2. Частотная диаграмма больных ХОБЛ в зависимости от Т-критерия

□ норма н остеопения ¡8 остеопороз

Рис. 3. Распределение больных ХОБЛ в зависимости от выраженности

нарушений МПК

При этом достоверных различий между больными ХОБЛ со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания не выявлено (%2=0,81, р=0,6656). Среди пациентов со II стадией ХОБЛ ОП диагностирован у 24 человек (18,46%), остеопения - у 45 (34,62%), с III стадией - у 16 (12,31%) и 32 (24,62%). Анализ влияния степени тяжести ХОБЛ на МПК не выявил достоверных различий между больными со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания - среднее значение Т-критерия у пациентов со II стадией заболевания составило -1,40±0,12 БО, с III стадией--1,39±0,15 ЭБ (Б=0,01, р=0,9211).

Оценка зависимости МПК от пола, проведенная с использованием дисперсионного анализа, не выявила достоверных различий между мужчинами и женщинами - среднее значение Т-критерия у мужчин составило -1,79±0,17 йБ, у женщин --1,55±0,11 8Б (7=1,32, р=0,2530).

Переломы как показатель тяжелого течения ОП были выявлены в анамнезе у 27 пациентов (20,77%), в том числе у 17 больных ХОБЛ средней тяжести (13,08%) и 10 - с тяжелым течением заболевания (7,69%). Достоверных различий по тяжести ОП у больных ХОБЛ II и III стадии заболевания не выявлено (%2=0,07, р=0,7931). Наличие переломов в анамнезе было ассоциировано с достоверно более низкими значениями Т-критерия, которое составило -2,20±0,19 вЭ, в то время как отсутствие переломов соответствовало достоверно более высоким значением Т-критерия -1,19±0,09 вБ (Р=23,74, р=0,0000).

Пациенты с диагнозом ОП проходили достоверно меньшую дистанцию, чем больные с нормальной МПК и остеопенией. Среднее значение ТШХ у лиц с ОП составило 340,25±9,94 м, с остеопенией - 379,74±5,07 м, с нормальной МПК -382,73±7,74 м (Б=7,04, р=0,0013).

32 30 28 26 24 22 20

Рис. 4. Средние значения ИМТ и их 95%-ные доверительные интервалы у больных ХОБЛ в зависимости от нарушений МПК (0- нормальная МПК, 1 - ос-теопения, 2 - остеопороз)

Связь индекса массы тела с наличием остеопоротических изменений у больных ХОБЛ иллюстрирует рис. 4. Как видно из рис. 4, у больных с ОП среднее значение ИМТ составило 21,55±0,76 кг/м2, с остеопенией - 24,60±0,51 кг/м2, у лиц без нарушений МПК - 30,21±0,62 кг/м2 (Б=38,97; р=0,0000).

Корреляционный анализ взаимосвязей между нарушениями МПК, тяжестью ОП, наличием амиотрофий и социально-демографическими показателями выявил следующие закономерности. Обнаружена достоверная прямая средней силы корреляционную связь между возрастом пациентов и нарушениями МПК (ОП, остеопе-

ния), слабая прямая связь между возрастом и тяжесть ОП, прямые средней силы корреляционные связи между возрастом и Т-критерием, возрастом и наличием амиотрофий.

Таблица 1

Результаты корреляционного анализа взаимосвязей между нарушениями МПК и _социально-демографическими показателями больных ХОБЛ_

Ях Р Я, Р Ях Р Их Р

ФНО-а 0,4742 0,0000 0,1339 0,1381 -0,5230 0,0000 0,0503 0,5769

СРВ -0,0278 0,7581 -0,0790 0,3808 0,0054 0,9525 0,0425 0,6376

3,7.......................--: I

О 10 20 30 40 50

Рис. 5. Зависимость Т-критерия от уровня ФНО-а

Как следует из данных табл. 1, выявлены достоверная прямая средней силы связь между нарушениями МПК (ОП, остеопения) и уровнем ФНО-а и обратная средней силы связь между Т-критерием и уровнем ФНО-а.

Как следует из данных табл. 2, нарушения МПК имели достоверную средней силы прямую корреляционную связь с длительностью ХОБЛ, толерантностью к физическим нагрузкам, курением, количеством госпитализаций по поводу обострений ХОБЛ; слабую прямую корреляционную связь с самоооценкой больными одышки и курением, сильную прямую корреляционную связь с длительностью ХОБЛ. Тяжесть ОП (переломы в анамнезе) достоверно была связана (корреляция средней силы) с длительностью ХОБЛ, обратная слабая корреляционная связь по-

лучена с данными ТШХ, прямая слабая связь - с количеством госпитализаций по поводу обострения ХОБЛ.

Значения Т-критерия имели прямую слабую корреляционную связь с данными ТШХ, количеством обострений ХОБЛ и средней силы - с длительностью ХОБЛ. Наличие амиотрофий было связано корреляционной зависимостью средней силы с ТШХ и длительностью ХОБЛ, слабой корреляционной зависимостью - с балльной оценкой одышки.

Таблица 2

Результаты корреляционного анализа взаимосвязей между нарушениями МПК, клиническими и поведенческими показателями больных ХОБЛ

Показатели Нарушения МПК Тяжесть ОП Т-критерий Амиотрофии

И. Р Р к* Р Р

Стадия ХОБЛ 0,0525 0,5533 -0,0230 0,3950 0,0088 0,9211 0,0680 0,4823

Кашель 0,0854 0,2765 0,0321 0,7621 -0,0076 0,9281 0,0065 0,9143

Мокрота 0,0844 0,4320 0,0652 0,5432 0,0912 0,2115 -0,07654 0,2449

Одышка 0,1885 0,0054 0,1007 0,1652 -0,1943 0,0072 0,2151 0,0006

ТШХ 0,3922 0,0000 -0,1818 0,0384 -0,1762 0,0011 0,3421 0,0000

Количество обострений ХОБЛ 0,1642 0,1007 0,1054 0,1219 -0,0954 0,2105 0,2876 0,0054

Общее количество госпитализаций за последний год -0,0202 0,8130 -0,0039 0,9746 0,0177 0,7832 -0,0665 0,6511

Количество госпитализаций по поводу обострений ХОБЛ 0,3218 0,0000 0,2761 0,0216 0,1651 0,0932 0,1292 0,1120

Длительность заболевания 0,6119 0,0000 0,3647 0,0000 -0,4122 0,0000 0,3724 0,0000

Курение 0,1954 0,0076 0,0605 0,4939 -0,2177 0,0003 -0,0773 0,3821

Таблица 3

Результаты корреляционного анализа взаимосвязей между нарушениями МПК и _ сопутствующей патологией больных ХОБЛ _

Показатели Нарушения МПК Тяжесть ОП Т-критерий Амиотрофии

йх Р Р я, Р Ях Р

ИБС, ССН 0,4897 0,0000 0,3302 0,0001 -0,3586 0,0000 0,3488 0,0000

ИМ 0,5321 0,0000 0,1498 0,1271 -0,3177 0,0000 0,4117 0,0000

СД 0,0908 0,2630 0,0144 0,8712 -0,0530 0,5430 0,0376 0,6761

ИМТ -0,3211 0,0000 -0,5433 0,0000 0,3992 0,000 -0,6112 0,0000

Как следует из данных табл. 3, нарушения МПК имели достоверную средней силы прямую корреляционную связь с наличием в качестве сопутствующей патологии - ИБС, стабильной стенокардии напряжения (ССН), перенесенного инфаркта миокарда (ИМ) в анамнезе, сахарным диабетом (СД) 2 типа и обратную средней силы взаимосвязь с индексом массы тела (ИМТ).

Тяжесть ОП (переломы в анамнезе) имела достоверную средней силы прямую корреляционную связь с наличием в качестве сопутствующей патологии - ИБС,

ССН и обратную средней силы взаимосвязь с ИМТ. Значения Т-критерия имели достоверную средней силы обратную корреляционную связь с наличием в качестве сопутствующей патологии - ИБС, ССН, перенесенного ИМ в анамнезе и прямую средней силы взаимосвязь с ИМТ. Наличие амиотрофий было связано прямой корреляционной зависимостью средней силы с наличием в качестве сопутствующей патологии - ИБС, ССН, ИМ в анамнезе и обратную средней силы взаимосвязь с ИМТ. Уровень ФНО-а отрицательно коррелировал со стадией заболевания и данными ТШХ, положительные корреляции были выявлены с частотой обострений ХОБЛ, общим количеством госпитализаций и количеством госпитализаций по поводу обострений ХОБЛ, длительностью заболевания, наличием в качестве сопутствующей патологии ИБС, ССН, ИМ в анамнезе, ИМТ. Все корреляции, за исключением общего количества госпитализаций и наличия ИБС, ССН были средней силы.

Таблица 4

Результаты корреляционного анализа взагшосвязей между нарушениями МПК и _показателями спирометрии у больных ХОБЛ_

Показатели Нарушения МПК Тяжесть остеопороза Т-критерий Амиотрофии

Р Ях Р Ях Р Ях Р

ЖЕЛ -0,1151 0,1872 -0,3187 0,0011 0,0872 0,4143 -0,4321 0,0000

ФЖЕЛ -0,2321 0,1007 -0,1321 0,1992 -0,0177 0,5423 -0,4117 0,0000

ОФВ, -0,1908 0,0630 -0,2144 0,0531 0,0923 0,5875 -0,3266 0,0000

ОФВ,/ФЖЕЛ -0,3752 0,0000 -0,5433 0,0000 -0,3992 0,000 -0,6112 0,0000

пос,„я -0,0972 0,3498 -0,0665 0,4221 -0,0652 0,4875 -0,1851 0,1165

МОС25 -0,1088 0,2865 -0,0822 0,3359 -0,0154 0,5872 -0,1872 0,1407

МОС50 -0,0762 0,4766 -0,0388 0,6772 -0,1123 0,1671 -0,1708 0,0930

МОС75 -0,0522 0,6112 -0,0963 0,2664 0,0092 0,8842 -0,3251 0,0000

В табл. 4 представлены основные результаты корреляционного анализа данных исследования функции внешнего дыхания (ФВД) и нарушениями МПК. Как следует из табл. 4, были выявлены достоверные корреляционные связи между показателями ФВД: индексом Тиффно и нарушениями МПК, тяжестью остеопороза, значениями Т-критерия и наличием амиотрофий (обратная связь средней силы), ФЖЕЛ, ОФВь ЖЕЛ и наличием амиотрофий (обратная связь средней силы), индексом Тиффно и наличием амиотрофий (сильная обратная корреляционная связь). Взаимосвязь между ОФВ1 и показателями, характеризующими состояние костной ткани у больных ХОБЛ, была близка к статистически значимой и слабой по силе.

Таким образом, использование корреляционного анализа позволило выявить основные взаимосвязи между уровнем сывороточных биомаркеров системного вое-

паления (ФНО-а и СРБ), клиническими, инструментальными и лабораторными показателями, что необходимо учитывать при оценке эффективности терапии ХОБЛ с нарушениями МПК.

Клиническое течение ХОБЛ у больных с нарушениями МПК и уровень системных биомаркеров в сыворотке крови

Среднее значение уровня ФНО-а в общей группе больных ХОБЛ составило 24,48±0,63 пг/мл, минимальное значение 8,0 пг/мл, максимальное - 46 пг/мл, СРБ -4,26±0,17 мг/л; минимальное - 0,5, максимальное - 9,1 мг/л. Средние значения концентрации в сыворотке крови цитокина ФНО-а и СРБ у больных ХОБЛ в зависимости от стадии заболевания представлены в табл. 5. Как следует из табл. 5, больные ХОБЛ II и III стадии заболевания достоверно не отличались друг от друга по средним значениям СРБ и ФНО-а (р>0,05).

Таблица 5

Концентрация системных биомаркеров в сыворотке у больных ХОБЛ в зависимости от стадии заболевания

Показатель Группы больных Р р

ХОБЛ II ст. ХОБЛ III ст.

ФНО- а, пг/мл 24,91±0,83 23,89±0,97 0,63 0,4281

СРБ, мг/л 4,31 ±0,22 4,19±0,26 0,13 0,7235

29 26 23 20 17 14

Рис. 6. Средние значения уровня ФИО- а и их 95%-доверительные интервалы у больных ХОБЛ в зависимости от нарушений МПК (0 - без нарушений МПК, 1 -остеопения, 2 - остеопороз) Рис. 6 иллюстрирует средние значения ФНО-а в зависимости от нарушений

МПК. Как видно из рис. 6, у больных с остеопорозом среднее значение ФНО-а было статистически значимо выше, чем у лиц с остеопенией и без нарушений МПК и составило соответственно 26,80±1,06; 24,45±0,78 и 17,56±1,57 пг/мл (Р=9,20; р=0,0002).

Достоверных отличий по уровню СРБ между пациентами с остеопорозом, ос-теопений и без нарушений МПК не выявлено (Р=0,23, р=0,7976). .Уровень СРБ у

больных ХОБЛ с остеопорозом составил 4,01±0,31, с остеопенией - 4,30±0,22 и без нарушений МПК - 4,46±0,54 мг/л.

Качество жизни больных ХОБЛ с нарушениями минеральной плотности костной ткани

КЖ больных ХОБЛ 11-Ш стадии, включенных нами в исследование, характеризовалось как достаточно низкое, особенно по следующим шкалам: физическая активность (ФА), роль физических проблем в ограничении жизнедеятельности (РФ), роль эмоциональных проблем в ограничении жизнедеятельности (РЭ), общее здоровье (03).

Рис. 7. КЖ больных ХОБЛП-Ш стадии с остеопорозом (1), остеопенией (2) и без нарушений МПК (3) (* - р<0,05 - различия достоверны между больными без нарушений МПК и остеопорозом; ** - р<0,05 - различия достоверны между больными с остеопорозом и остеопенией) КЖ больных ХОБЛ с остеопорозом и остеопенией было статистически значимо ниже по всем шкалам опросника 8Б-36 по сравнению с КЖ пациентов без нарушений МПК. Между больными с ХОБЛ с остеопорозом и остеопенией выявлены достоверные различия по следующим шкалам: физическая активность (ФА), роль физических проблем в ограничении жизнедеятельности (РФ), боли (Б), роль эмоциональных проблем в ограничении жизнедеятельности (РЭ), общее здоровье (03), жизнеспособности (ЖС) (рис. 7). Далее мы провели дисперсионный анализ влияния основных клинических, инструментальных, лабораторных и социально-демографических факторов на показатели КЖ больных ХОБЛ в зависимости от степени выраженности нарушений МПК.

2,4 -2,6 -2,8 -3 -3,2

Рис. 8. Зависимость показателя роли физических проблем в ограничении жизнедеятельности (РФ) больных ХОБЛ от значений Т-критерия (по оси абсцисс - Т-критерий, по оси ординат - индекс РФ) КЖ больных ХОБЛ статистически значимо зависело по большинству шкал

опросника ЭБ-Зб от числа обострений и госпитализаций заболевания. В большей степени данные изменения были характерны для следующих шкал: физическая активность (ФА), роль физических проблем в ограничении жизнедеятельности (РФ), роль эмоциональных проблем в ограничении жизнедеятельности (РЭ), общее здоровье (03), психическое здоровье (ПЗ), социальная активность (СА).

Таблица 6

Дисперсионный анализ влияния показателей ТШХ больных ХОБЛ на показатели

Анализируемые параметры

Шкалы КЖ Б-отношение Уровень зна-

ФА 12,94 0,0000

РФ 12,11 0,0000

ТШХ Б 4,67 0,0473

РЭ 1,56 0,2355

ЖС 4,01 0,0577

ПЗ 3,96 0,1271

СА 4,76 0,0498

Значение Т-критерия были достоверно связаны с показателями КЖ по шкалам ФА, РФ, Б, 03, РЭ, ЖС, ПЗ и СА, что свидетельствует о влиянии МПК на восприятие больными ХОБЛ основных ограничений КЖ. Рис. 8 иллюстрирует взаимосвязь средних значений Т-критерия, отражающего состояние МПК и значений шкалы «роль физических проблем в ограничении жизнедеятельности (РФ)». Как видно из рис. 8, КЖ больных ХОБЛ по шкале РФ достоверно было связано с со средними значениями Т-критерия.

Уровень ФНО-а достоверно влиял на значения шкал ФА, РФ, Б, 03, ЖС, концентрация С-реактивного белка - на средние значения шкал ФЗ, 03 и ПЗ. Данные

анализа взаимосвязи толерантности к физическим нагрузкам (по результатам ТШХ) и КЖ больных ХОБЛ представлены в табл. 6, из которой следует, что показатель ТШХ достоверно влиял на значения следующих шкал методики SF-36: ФА, РФ, Б, 03 и СА.

Показатель спирометрии ОФВ] (% от должного) достоверно влиял на показатели шкал методики SF-36: ФА, РФ, Б, 03, ЖС, ПЗ и СА. Таким образом, как показал анализ показателей КЖ больных ХОБЛ среднетяжелого и тяжелого течения, основными факторами, определяющими КЖ, были частота обострений и госпитализаций ХОБЛ, толерантность к физическим нагрузкам, уровень биомаркера системного воспаления ФНО-а, концентрация острофазового белка - СРБ, значения Т-критерия и ОФВ).

Анализ эффективности комплексной терапии хронической обструтивной болезни легких тяжелого течения в сочетании с остеопорозом

Анализ эффективности комплексной терапии больных ХОБЛ II-III стадии и остеопорозом проводили в 2 группах больных.

1 группу составили 17 пациентов (11 мужчин и 6 женщин в возрасте от 43 до 83 лет, средний возраст - 58,72±1,99 года) с ХОБЛ II и III стадии, которым помимо коррекции комплексной терапии ХОБЛ, была назначена терапия остеопороза с использованием альфакальцидола (Альфа ДЗ ТЕВА) 1 мкг/сут. и алендроновой кислоты (Теванат) в дозе 70 мг 1 раз в неделю.

2 группу, которую составили 23 больных ХОБЛ II и III стадии (19 мужчин и 4 женщины в возрасте от 42 до 80 лет, средний возраст - 61,43±1,96 года), рассматривали в качестве группы сравнения. Пациенты данной группы получали только терапию ХОБЛ в соответствии с рекомендациями GOLD 2007.

Таблица 7

Клинические симптомы у больных ХОБЛ первой и второй групп сравнения до и по-

сле терапии (баллы, М±т)

Клинические симптомы ХОБЛ по данным ВАШ, мм До терапии После 12 мес. наблюдения

Первая группа, п=17 Вторая группа, п=23 Первая группа, п=17 Вторая группа, п=23

1. кашель 5,11±0,22 5,24±0,18 4,32±0,18" 4,19±0,18*

2. одышка 6,14±0,18 6,33±0,16 4,88±0,19" 5,41±0,17""

3. мокрота 4,49±0,19 4,27±0,18 3,22±0,12" 3,57±0,18"

4. хрипы 5,12±0,21 5,24±0,17 4,26±0,18* 4,41±0,15*

5. общая слабость, быстрая утомляемость 6,08±0,24 5,94±0,20 4,04±0,20* 5,01±0,17*""*

Табл. 7 иллюстрирует выраженность клинической симптоматики у больных первой и второй групп сравнения до лечения и через 12 мес. наблюдения. Как следует из данных табл. 7, у больных первой и второй групп сравнения отмечалась сопоставимая достоверная положительная динамика симптомов самооценки симптомов кашля, одышки, мокроты, хрипов в легких и общей слабости. Однако средние значения самооценки пациентами одышки и общей слабости в первой группе были достоверно ниже, чем во второй группе.

У пациентов, страдающих ХОБЛ в сочетании с остеопорозом в первой и второй группах сравнения, наблюдалась недостоверная положительная динамика показателей ФВД через 12 мес. наблюдения.

Рис. 9. Средние значения частоты обострений и их 95%-ные доверительные интервалы у больных ХОБЛ и остеопорозом первой (А) и второй группы (Б) до (0) и после 12 мес. (1) терапии

Динамика частоты обострений в первой и второй группах сравнения представлена на рис. 9. В первой группе количество обострений достоверно снизилось с 2,56±0,21 до 1,81±0,20 в год (Р=6,63; р=0,0152), количество госпитализаций - с 1,94±0,19 до 1,06±0,20 (Т=11,14, р=0,0023), во второй группе достоверной динамики анализируемых показателей не выявлено.

Через 12 мес. терапии достоверно снизилась концентрация ФНО-а с 29,48±2,35 пг/мл до 19,58±2,16 пг/мл (Р=9,57; р=0,0041). Достоверной динамики уровня СРБ выявлено не было, до терапии этот показатель составил 3,92±0,42 мг/л, через 12 мес. терапии - 3,54±0,38 мг/л (Р=0,42; р=0,5193). Во второй группе через 12 мес. снижение концентрации ФНО-а с 26,85±1,85 пг/мл до 23,66±1,68 пг/мл было не достоверным (Р=1,62; р=0,2091).

Также не было обнаружено и достоверной динамики уровня СРБ, до терапии этот показатель составил 4,20±0,30 мг/л, через 12 мес. терапии - 3,90±0,29 мг/л (Р=0,39; р=0,5346).

Далее мы провели анализ динамики толерантности к физической нагрузке больных первой группы, получавших на фоне скорригированной базисной терапии ХОБЛ альфакальцидол (Альфа ДЗ ТЕВА) 1 мкг/сут. и алендроновую кислоту (Те-ванат) в дозе 70 мг 1 раз в неделю.

Рис. 10. Средние значения ТШХ(м) и их 95%-ные доверительные интервалы у больных ХОБЛ и остеопорозом первой (А) и второй (Б) группы до (0) и через 12

мес. терапии (1)

Анализируя данные ТШХ до и после терапии, выявили достоверную положительную динамику толерантности к физическим нагрузкам в первой группе сравнения (рис. 10). Пациенты, страдающие ХОБЛ и остеопорозом, проходили до лечения 350,0±7,61 м, после 12 мес. терапии альфакальцидолом в дозе 1 мкг/сут. и алендроновой кислотой в дозе 70 мг 1 раз в неделю - 372,9±6,44 м (Р=5,29, р=0,0281). Во второй группе данные ТШХ до терапии составили 361,5±8,3 м, после 12 мес. наблюдения - 348,3±б,8 м (Р=1,59, р=0,2133).

Таблица 8

Динамика Т-критерия у больных ХОБЛ и остеопорозом до терапии и через 12 мес.

наблюдения

Показатели Т-критерий до терапии Т-критерий через 12 мес. терапии Б Р

Первая группа -2,86±0,05 -2,68±0,04 5,64 0,0237

Вторая группа -2,72±0,06 -2,82±0,06 1,44 0,2362

Оценка МПК у больных ХОБЛ и остеопорозом в динамике позволила выявить следующие закономерности (табл. 8). Пациенты, страдающие ХОБЛ и остеопорозом, имели среднее значение Т-критерия до лечения -2,86±0,05 ЭБ, после 12 мес. терапии альфакальцидолом в дозе 1 мкг/сут. и алендроновой кислотой в дозе 70 мг 1 раз в неделю - -2,68±0,04 вБ (Р=5,64, р=0,0237). Во второй группе среднее значение Т-критерия до терапии составило -2,72±0,0б ЭО, после 12 мес. наблюдения --2,82±0,06 ^=1,44, р=0,2362).

Мы проанализировали динамику КЖ у больных ХОБЛ с остеопорозом. Основными ограничениями, снижающими КЖ пациентов до терапии, были ограничения, описываемые следующими шкалами опросника БР-Зб: физическая активность (ФА), роль физических проблем в ограничении жизнедеятельности (РФ), общее здоровье (03) и роль эмоциональных проблем в ограничении жизнедеятельности (РЭ). В первой группе после 12 мес. терапии альфакальцидолом в дозе 1 мкг/сут. и алендроновой кислотой в дозе 70 мг 1 раз в неделю произошло достоверное увеличение средних значений показателей КЖ по шкалам ФА, РФ, Б и 03, в второй группе динамика показателей была статистически не значима (рис. 11).

Рис. 11. Показатели КЖ больных ХОБЛ и остеопорозом первой и второй групп сравнения (1 - КЖ больных первой группы до лечения, 2 - КЖ больных второй группы до лечения, 3 - КЖ больных первой группы после 12 мес. терапии, 4 - КЖ больных второй группы после 12 мес, терапии); * - р<0,05 - различия достоверны до и после терапии в первой группе

Таким образом, одним из оптимальных вариантов комплексной терапии ос-теопороза у больных ХОБЛ в реальной клинической практике может бьггь использование комбинации альфакапьцидола (Альфа ДЗ ТЕВА) в дозе 1 мкг/сут. и алендроновой кислоты (Теванат) в дозе 70 мг 1 раз в неделю, применение которой в течение 12 мес. позволяет снизить выраженность системного воспаления, частоту обострений ХОБЛ и частоту госпитализаций пациентов, улучшить МПК, повысить толерантность к физическим нагрузкам и КЖ больных.

1. Выявлены основные взаимосвязи между уровнем сывороточных биомаркеров системного воспаления (ФНО-а и СРБ), клиническими, инструментальными и лабораторными показателями, что необходимо учитывать при оценке эффективности терапии ХОБЛ стабильного течения с у больных с нарушениями МПК.

2. КЖ больных ХОБЛ с остеопорозом достоверно ниже, чем у пациентов с ос-теопенией и без нарушений МПК. Основными факторами, определяющими КЖ у лиц с нарушениями МПК были частота обострений и госпитализаций ХОБЛ, толерантность к физическим нагрузкам, уровень биомаркера системного воспаления ФНО-а, концентрация острофазового белка - СРБ, значения Т-кригерия и ОФВ1.

3. Терапия остеопороза у больных ХОБЛ II-III стадии альфакальцидолом в дозе 1 мкг/сут. и алендроновой кислотой в дозе 70 мг 1 раз в неделю в течение 12 мес. позволяет снизить выраженность системного воспаления, что проявляется достоверным снижением уровня ФНО-а.

4. Оптимальным вариантом лечения остеопороза у больных ХОБЛ среднетяже-лого и тяжелого течения является использование альфакальцидола и алендроновой кислоты, способствующих снижению частоты обострений ХОБЛ и госпитализаций пациентов, увеличению Т-критерия и толерантности к физическим нагрузкам, повышению КЖ больных ХОБЛ.

1. Одним из вариантов терапии остеопороза на ранних стадиях у больных ХОБЛ среднетяжелого и тяжелого течения может быть использование альфакальцидола в дозе 1 мкг/сут. и алендроновой кислоты в дозе 70 мг 1 раз в неделю.

2. У больных ХОБЛ с остеопорозом целесообразно проводить исследование уровня ФНО-а, позволяющего мониторировать эффективность поддерживающей терапии сочетанной патологии, прогнозировать количество обострений и госпитализаций пациентов.

1. Особенности терапии хронической обструкгивной болезни легких: акцент на безопасность / Г.Г. Прозорова, A.B. Будневский, О.В. Пашкова, И.А. Волкорезов // Сборник материалов 16 Российского национального конгресса «Человек и лекарство»,-М., 2009. - С. 228.

2. Системные эффекты и коморбидность у больных хронической обструктивной болезнью легких / Г.Г. Прозорова, О.В. Пашкова, И.А.Волкорезов, A.C. Ногавици-на, Т.И. Бунина, Н.Ф. Плотникова // Актуальные вопросы охраны здоровья металлургов: сборник научно-практических работ. - Магнитогорск, 2009. - С. 136-137.

3. Новые возможности прогнозирования течения ХОБЛ / Г.Г.Прозорова, О.В. Пашкова, И.А. Волкорезов, C.B. Симонайтес, A.C. Ногавицина // Журнал теоретической и практической медицины. - 2009. - №. 2. - С. 65-67.

4. Прозорова Г.Г. Системные проявления хронической обструктивной болезни легких / Г.Г. Прозорова, О.В. Пашкова, И.А. Волкорезов // Сборник материалов 16 Российского национального конгресса «Человек и лекарство».- М., 2009. - С. 61.

5. Пашкова О.В. Особенности клинического течения ХОБЛ: роль системного воспаления / О.В. Пашкова, И.А. Волкорезов // Прикладные информационные аспекты медицины 2009. - Т. 12, № 1. - С. 81-85.

6. Системный подход к оценке особенностей клинического течения хронической обструктивной болезни легких у больных остеопорозом / Г.Г. Прозорова, A.B. Буд-невский, И.А. Волкорезов, О.В. Пашкова // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. - 2010. - Т. 9, № 2. - С. 321-326.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВАШ - визуальная аналоговая шкала ГКС - глюкокортикостероиды ИБС - ишемическая болезнь сердца ИМТ - индекс массы тела ИМ - инфаркт миокарда КЖ - качество жизни

МПК - минеральная плотность костной ткани ОП - остеопороз ОПН - остеопения

ОФВ, - объем форсированного выдоха за 1 сек

ПОС - пиковая объемная скорость выдоха

СРБ - С-реакгивный белок

ССН - стабильная стенокардия напряжения

ТШХ - тест с 6-минутной ходьбой

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

ФВД - функция внешнего дыхания

ФНО-а - фактор некроза опухоли а

Подписано в печать 20.10.2010 г. Формат 60 х 84/16. Бумага офсетная. Усл. печ. Л 1,0 Тираж 100 экз. Заказ № 2406

Отпечатано в типографии Воронежский ЦНТИ - филиал ФГУ «РЭА» Минэнерго России 394730, г. Воронеж, пр. Революции, 30

Традиционно (ХОБЛ) считалась болезнью легких, сопровождающейся хронической бронхиальной обструкцией и прогрессирующими структурными изменениями в дыхательных путях (бронхит) и в паренхиме легких (эмфизема). Была установлена связь структурных изменений с воспалительной реакцией в дыхательных путях, альвеолах и легочных сосудах. Однако воспалительная реакция обнаруживается и в системном кровотоке, что проявляется повышением количества лейкоцитов в крови, уровня острофазовых белков (С-реактивного белка и фибриногена), интерлейкина-6 (ИЛ-6), фактора некроза опухолей (ФНО-α) в сыворотке крови. Многочисленными исследованиями подтверждается, что системное воспаление вносит значительный вклад в патогенез экстрапульмональных проявлений болезни, так называемых системных эффектов. К наиболее значимым системным эффектам хронической обструктивной болезни легких относят потерю массы тела, мышечную дисфункцию, повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний, остеопороз, анемию, депрессию .

Клиническое и прогностическое значение системных эффектов хронической обструктивной болезни легких представлено в Глобальной стратегии диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких , пересмотренной в 2007 г. рабочей группой GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease). Таким образом, дефиниция ХОБЛ в настоящее время выглядит следующим образом: хроническая обструктивная болезнь легких - заболевание, которое характеризуется хроническим ограничением скорости воздушного потока, разнообразными патологическими изменениями в легких, существенными внелегочными проявлениями и серьезными сопутствующими заболеваниями, которые могут дополнительно отягощать течение ХОБЛ. Выраженность системных проявлений увеличивается с прогрессированием обструкции, поэтому указанные проявления часто недооцениваются и становятся очевидными на поздних стадиях болезни. Системные проявления снижают качество жизни, способствуют ранней инвалидизации и вносят значительный вклад в смертность больных с ХОБЛ. Одним из наиболее серьезных и социально значимых системных проявлений хронической обструктивной болезни легких является остеопороз.

В настоящее время остеопороз рассматривается как заболевание скелета, при котором снижена прочность кости и повышен риск переломов. В этиопатогенетической классификации остеопороза, принятой на заседании президиума Российской ассоциации по остеопорозу в январе 1997 г., хроническая обструктивная болезнь легких указывается как одна из причин вторичного остеопороза .

Ведущую роль в патогенезе остеопороза при ХОБЛ играет системное воспаление , которое ассоциировано с продукцией хемоаттрактантов и маркеров воспаления. Результаты научных исследований свидетельствуют о повышении уровня С-реактивного белка, фибриногена, ИЛ-6, ФНО-α, растворимых рецепторов типов 1 и 2 ФНО-α. Предполагается, что провоспалительные цитокины ФНО-α и ИЛ-6 могут стимулировать остеокласты и усиливать резорбцию костной ткани, способствуя тем самым развитию остеопороза. Системное воспаление при ХОБЛ приводит также к усилению катаболизма белков. У пациентов с ХОБЛ происходит снижение количества нежировой ткани и повышение каталитической активности ферментов, приводящее к мышечной дисфункции и потере костной массы. Возможные механизмы развития остеопороза у больных ХОБЛ представлены на рис. 1.

Остеопороз у больных ХОБЛ часто не диагностируется , так как развивается постепенно и в течение долгого времени остается бессимптомным, а внимание врачей обращено на респираторную симптоматику и функциональные показатели. Тем не менее, остеопороз с возможными переломами является важной проблемой для пациентов с ХОБЛ. Переломы сопровождаются болевым синдромом, ограничением физической активности, снижением качества жизни, способствуют ухудшению респираторной функции, являются причиной временной нетрудоспособности, инвалидизации и смертности. Наиболее характерными для остеопороза у больных ХОБЛ являются компрессионные переломы позвоночника (чаще грудного отдела), которые могут приводить к увеличению грудного кифоза и вторично влиять на респираторную функцию. Несмотря на то, что переломы чаще случаются у пациентов с выраженной степенью хронической обструктивной болезни легких, выявление остеопений на начальных стадиях позволяет принять превентивные меры и снизить риск переломов.

Диагностика

«Золотым стандартом» диагностики остеопороза считается двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия - dual energy X-ray absorptiometry (DXA), так как при небольшой дозе облучения можно исследовать важные в плане остеопороза отделы скелета. Метод основан на измерении степени ослабления костной тканью пучка рентгеновского излучения при линейном сканировании позвонков и шейки бедренной кости. При проведении денситометрии методом DXA оценивается количество минерализованной костной ткани в сканируемой площади (в г/см 2); кроме того, полученные результаты сравниваются с референсной базой данных и представляются в виде Т-критерия (количество стандартных отклонений выше или ниже среднего показателя пиковой костной массы молодых женщин) и Z-критерия (количество стандартных отклонений от возрастной нормы). В 1994 г. группой экспертов ВОЗ были сформулированы диагностические критерии остеопороза (табл. 1), которые основаны на количественной оценке минеральной плотности кости различных областей скелета по Т-критерию.

Таблица 1.
Критерии остеопороза (ВОЗ, Женева, 1994)

Ультразвуковая денситометрия , в частности, костная ультрасонометрия (КУС) позволяет исследовать только кости периферического скелета. Кроме того, ультразвуковые денситометры не стандартизированы , не определены для них значения Т-критерия, соответствующие остеопении и остеопорозу, поэтому их нельзя рассматривать в качестве инструмента для количественной диагностики снижения минеральной плотности кости (МПК), они не являются альтернативой DXA при скрининге, результаты костной ультрасонометрии не могут служить основанием для назначения лечения остеопороза и контроля за его эффективностью.

При количественной компьютерной томографии производится трехпространственное измерение минеральной плотности кости c определением количества минерализованной костной ткани на объем кости в г/см 3 , однако в клинической практике метод не нашел широкого распространения.

Рентгенологическое исследование костей скелета в настоящее время рекомендуется использовать только для диагностики переломов костей любой локализации и для дифференциальной диагностики заболеваний скелета, так как рентгенологические признаки остеопороза проявляются только при потере 30-40% костной массы .

При диагностике остеопороза важна также оценка метаболизма костной ткани . Для этого используются показатели фосфорно-кальциевого обмена и биохимические маркеры костного метаболизма. К обязательным методам исследования относят определение в крови уровня общего или ионизированного кальция, фосфора, магния , а также исследование суточной экскреции кальция и фосфора или их исследование в моче натощак по отношению к экскреции креатинина; паратиреоидный гормон и активные метаболиты витамина D определяются по строгим показаниям. Биохимические маркеры костного метаболизма исследуют для оценки скорости процессов костного ремоделирования и выявления разобщенности костной резорбции и костеобразования.

К маркерам костеобразования относят активность общей щелочной фосфатазы в крови и ее костного изофермента, остеокальцин (синтезируемый остеобластами), карбокси- и аминоконцевые пропептиды проколлагена 1 типа .

К маркерам резорбции костной ткани относят экскрецию оксипролина с мочой, активность кислой тартратрезистентной фосфатазы и определение продуктов распада коллагена: пиридинолина, дезоксипиридинолина, N- и C-концевых телопептидов . В настоящее время в Республике Беларусь определяются такие маркеры костного метаболизма, как щелочная фосфатаза, остеокальцин и С-телопептид (β-CTX).

Доказано, что у больных ХОБЛ, получающих ингаляционные глюкокортикостероиды в течение года, выявлялся достоверно более низкий уровень остеокальцина (р < 0,0001), кальция (р < 0,004) и кортизола (р < 0,026) в сыворотке крови, чем в группе контроля. Изучалось также влияние беклометазона и будесонида на костный метаболизм и минеральную плотность кости. При этом выявлено, что оба препарата снижали уровни маркеров костеобразования остеокальцина и С-концевого пропептида проколлагена I типа, но на повышение уровня маркера костной резорбции С-концевого телопептида коллагена I типа и снижение минеральной плотности кости больше влиял беклометазон. Минеральная плотность кости нелеченных больных ХОБЛ отрицательно коррелировала с уровнем С-концевого телопептида коллагена типа I, маркера костной резорбции (r = −0,444; р < 0,001), но не коррелировала с уровнем остеокальцина, маркера костеобразования, что свидетельствует об усилении процессов резорбции у этой группы пациентов.

Одним из наиболее информативных методов диагностики и дифференциальной диагностики остеопороза является биопсия костной ткани из гребня крыла подвздошной кости с последующим гистоморфометрическим исследованием, что позволяет различить остеопороз и другие виды патологии костной ткани, а также охарактеризовать тип обмена в костной ткани.

Лечение и профилактика

В настоящее время не существует руководств по профилактике и лечению остеопороза у больных ХОБЛ. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких не содержит каких-либо рекомендаций по лечению остеопороза у этой группы пациентов. Согласно имеющимся рекомендациям Российской ассоциации по остеопорозу, основными направлениями профилактики остеопороза являются обеспечение полноценного питания с достаточным количеством кальция, фосфора, витаминов и минералов, поддержание физической активности, отказ от вредных привычек (курение, алкоголь), предупреждение падений, фармакопрофилактика, создание образовательных программ.

Применяющиеся для лечения и профилактики остеопороза лекарственные средства по механизму действия подразделяют на препараты, замедляющие костную резорбцию (эстрогены, селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов, бисфосфонаты, кальцитонины, кальций), стимулирующие костеобразование (фториды, паратиреоидный гормон, гормон роста, анаболические стероиды, андрогены) и препараты, обладающие многоплановым действием (витамин D и его активные метаболиты, оссеин-гидроксиаппатитный комплекс, соли стронция).

Обязательным компонентом любой схемы профилактики и лечения остеопороза является адекватное употребление кальция и витамина D , содержащихся в пищевых продуктах и лекарственных препаратах.

Известно, что назначение заместительной гормональной терапии женщинам в постменопаузе снижает риск переломов. Выявлено также, что у женщин, принимающих глюкокортикостероиды (ГКС), лечение эстрогенами или прогестероном уменьшает скорость потери минеральной плотности кости. Дефицит тестостерона у мужчин с ХОБЛ, усугубляющийся на фоне лечения системными глюкокортикостероидами , является одним из факторов развития остеопороза у данной категории пациентов. С учетом снижения мышечной массы у больных ХОБЛ и катаболического эффекта глюкокортикостероидов назначение тестостерон а может иметь еще и дополнительные показания для увеличения мышечной массы и снижения жировой ткани.

Кальцитонин тормозит резорбцию кости за счет угнетения активности остеокластов, а также обладает анальгетическим эффектом. При применении кальцитонина в большей степени наблюдается улучшение качества кости, чем увеличение показателей минеральной плотности кости, что приводит, тем не менее, к снижению риска вертебральных переломов.

Бисфосфонаты подавляют резорбцию костной ткани, обладают доказанной эффективностью в повышении минеральной плотности кости и снижении риска переломов, могут использоваться для профилактики и лечения различных форм остеопороза. Получены данные, что применение ризедроната предотвращает потерю минеральной плотности кости при длительном применении глюкокортикостероидов. Так, у принимающих плацебо снижение минеральной плотности кости составило 2,8%, а у принимающих 5 мг ризедроната наблюдался прирост минеральной плотности кости (0,6%). Небольшое количество исследований посвящено изучению эффективности лечения остеопороза бисфосфонатами у больных пульмонологического профиля. В исследовании B. J. Smith et al. проводилось изучение влияния алендроната на минеральную плотности кости у больных легочными заболеваниями. У принимавших алендронат/кальций (10 мг / 600 мг в день) в течение 12 месяцев выявлено повышение минеральной плотности кости в поясничном отделе позвоночника по сравнению с принимавшими плацебо/кальций; изменений минеральной плотности кости бедра не наблюдалось.

Стронция ранелат способствует формированию костной ткани и, одновременно, предотвращает резорбцию кости, оказывая двойное действие на костное ремоделирование. Препарат существенно повышает минеральную плотности кости, а также обладает доказанной эффективностью в отношении снижения риска как вертебральных, так и невертебральных переломов.

Заключение

Представленный обзор литературы демонстрирует повышенный риск возникновения остеопороза у пациентов с ХОБЛ. Поэтому при наличии дополнительных факторов риска (низкая масса тела, выраженная дыхательная недостаточность, низкая физическая активность, переломы в анамнезе, прием системных и ингаляционных глюкокортикостероидов) у больных ХОБЛ необходим мониторинг минеральной плотности кости для раннего выявления потери костной массы. Своевременная профилактика и лечение остеопороза позволяют предотвратить переломы, которые снижают качество жизни больных, увеличивают заболеваемость и смертность.

Харевич О. Н., Лаптева И. М., Никитина Л. И., Лаптева Е. А.
Республиканский научно-практический центр пульмонологии и фтизиатрии, Республиканский клинический медицинский центр Управления делами Президента Республики Беларусь.
Журнал «Медицинская панорама» № 9, октябрь 2009.

Для цитирования: Дворецкий Л.И. Хроническая обструктивная болезнь легких и остеопороз // РМЖ. 2004. №14. С. 821

Клиническая практика свидетельствует о наличии у больных ХОБЛ различной внелегочной патологии, которая определяет особенности течения заболевания и ведения данной категории пациентов. Трактовка имеющейся внелегочной патологии не всегда бывает однозначной с точки зрения ее патогенетической связи с ХОБЛ, поскольку многим больным (особенно старческого возраста) свойственна коморбидность. Однако своевременное распознавание внелегочной патологии и выбор адекватных лечебных программ приобретают в подобных клинических ситуациях особое значение. Это касается таких заболеваний, как артериальная гипертония, потеря массы тела, гастроэзофагальный рефлюкс, ожирение, синдром ночного апноэ, остеопороз и ряда других состояний. В данной статье рассматривается одна из важных современных медико-социальных проблем остеопороза (ОП) в свете коморбидности данного заболевания с ХОБЛ. По современным представлениям ОП характеризуется снижением костной массы, нарушением костной микроархитектоники и повышенным риском переломов, что и определяет медико-социальное значание данной патологии. Различают первичный (постменопаузальный и сенильный) и вторичный ОП (на фоне различных заболеваний и лечения некоторыми медикаментами). Среди вторичных ОП в качестве одной из его причин фигурируют различные заболевания легких, в том числе и ХОБЛ. Однако для широкого круга практических врачей реальность ОП у больных ХОБЛ, его клиническое значение, возможные механизмы формирования и тактика ведения больных с подобным сочетанием остаются малоизвестными.

Клиническая практика свидетельствует о наличии у больных ХОБЛ различной внелегочной патологии, которая определяет особенности течения заболевания и ведения данной категории пациентов. Трактовка имеющейся внелегочной патологии не всегда бывает однозначной с точки зрения ее патогенетической связи с ХОБЛ, поскольку многим больным (особенно старческого возраста) свойственна коморбидность. Однако своевременное распознавание внелегочной патологии и выбор адекватных лечебных программ приобретают в подобных клинических ситуациях особое значение. Это касается таких заболеваний, как артериальная гипертония, потеря массы тела, гастроэзофагальный рефлюкс, ожирение, синдром ночного апноэ, остеопороз и ряда других состояний. В данной статье рассматривается одна из важных современных медико-социальных проблем остеопороза (ОП) в свете коморбидности данного заболевания с ХОБЛ. По современным представлениям ОП характеризуется снижением костной массы, нарушением костной микроархитектоники и повышенным риском переломов, что и определяет медико-социальное значание данной патологии. Различают первичный (постменопаузальный и сенильный) и вторичный ОП (на фоне различных заболеваний и лечения некоторыми медикаментами). Среди вторичных ОП в качестве одной из его причин фигурируют различные заболевания легких, в том числе и ХОБЛ. Однако для широкого круга практических врачей реальность ОП у больных ХОБЛ, его клиническое значение, возможные механизмы формирования и тактика ведения больных с подобным сочетанием остаются малоизвестными.

Эпидемиология

Если принять во внимание эпидемиологические данные о частоте ОП и ХОБЛ, то выявляется очевидная тенденция к увеличению частоты заболеваемости с возрастом. Поэтому, казалось бы, можно говорить о естественной «возрастной коморбидности» ХОБЛ и ОП. Этот фактор не вызывает сомнений, однако имеющиеся по данной проблеме исследования свидетельствуют, что в развитии ОП у больных ХОБЛ может иметь значение целый ряд других причин, одни из которых не вызывают сомнений, а другие требуют уточнения. По-видимому, одной из первых работ,посвященных изучению возможной связи ОП с хроническими легочными заболеваниями, было исследование у больных хроническим бронхитом минеральной плотности кости (МПК), оказавшееся ниже по сравнению с контрольной группой, сопоставимой по возрасту . В более поздних исследованиях установлена высокая частота остеопений и ОП у больных ХОБЛ, достигающая 60% , причем по мере прогрессирования ХОБЛ ОП выявлялся чаще . Высокая частота ОП установлена у больных с терминальной стадией различных хронических легочных заболеваний (в том числе и ХОБЛ), являющихся кандидатами для трансплатации легких . МПК позвоночника и бедра в сопоставимых возрастных группах была снижена как до трансплантации, так и после нее.

Основными предикторами низкой МПК оказались индекс массы тела и доза получаемых больными глюкокортикоидов (ГК). В данном исследовании, а в дальнейшем и в более поздних было обращено внимание на более низкие показатели МПК, а также повышенный риск вертебральных переломов у больных ХОБЛ, леченных ГК внутрь . Эти результаты дали основание приписывать ГК основную роль в развитии ОП у больных ХОБЛ. Между тем последующие исследования не подтверждали приоритетную роль ГК в развити ОП при ХОБЛ, поскольку снижение показателей МПК выявлялось у больных ХОБЛ независимо от назначения ГК, хотя последние снижали МПК в большей степени. Одним из косвенных признаков ОП у больных ХОБЛ была частота вертебральных и других переломов . Уместно упомянуть, что внимание на частоту вертебральных переломов и нарушение костного метаболизма у больных ХОБЛ было обращено в более раннем исследованиии , в котором авторам не удалось выявить увеличения риска переломов позвонков у больных ХОБЛ, не получавших ГК. В одном из исследований, в которых изучалась связь переломов позвонков с лечением ГК, установлено, что у 117 больных ХОБЛ, никогда не получавших ГК, у 70 больных, леченных ингаляционными ГК и 125, получавших ГК внутрь, частота переломов одного или более позвонков составляла 48,7%, 57,1% и 63,3% соответственно. У больных, леченных системными ГК, чаще отмечались множественные переломы . В другом исследовании переломы позвонков регистрировалисьу 12,4% больных ХОБЛ с умеренно выраженными функциональными нарушениями (ОФВ 1 77% к должному), не получавшими ГК. Среди больных заболеваниями легких (главным образом ХОБЛ с ОФВ 1 ниже 80% от должного), никогда не получавших ГК, ОП (показатели МПК позвоночника и бедра по Т-критерию ниже - 2,5 стандартного отклонения) регистрировался в 4 раза чаще, чем в контроле . По другим данным, показатели МПК позвоночника и бедра у мужчин, страдающих ХОБЛ и не леченных ГК, были значительно ниже по сравнению с контрольной группой того же возраста . Примечательно, что в указанных исследованиях речь шла о мужчинах, что само по себе является интересным фактом, поскольку данные об эпидемиологии и факторах риска ОП у мужчин малочисленны и противоречивы. Заслуживает внимания исследование МПК у 20 больных ХОБЛ и 24 больных бронхиальной астмой (БА), не получавших ГК . Все больные были женского пола, средний возраст - 74 года. Cредние показатели МПК всего скелета и позвоночника, в частности, были значительно ниже у больных ХОБЛ по сравнению с таковыми у пациенток с БА. Частота ОП у больных ХОБЛ и БА составляла 50% и 21% соответственно. Показатели МПК всего скелета и позвоночника коррелировали с индексом массы тела, в то время как корреляция МПК с другими биохимическими, функциональными и антропометрическими данными отсутствовала. Важным достоинством данного исследования оказалось исключение влияния ГК на развитии ОП, поскольку никто из исследуемых больных ХОБЛ и БА не получали ГК. Этот факт позволяет сместить акценты в факторах риска ОП у больных ХОБЛ с лечения ГК на другие факторы. Полученные данные позволяют cчитать, что ХОБЛ может быть одним из самостоятельных факторов риска развития ОП . Механизмы развития ОП У больных ХОБЛ Основными причинами и механизмами развития ОП при ХОБЛ могут быть следующие: - курение; - низкая масса тела; - дефицит витамина D; - гипогонадизм; - гипомобильность; - глюкокортикоидная терапия.

Курение является независимым фактором риска развития ОП у женщин и мужчин. МПК у курильщиков (более 20 пачек-лет) на 12% ниже по сравнению с некурящими , а риск переломов позвоночника и бедра у курильщиков превышает таковой у некурящих. Курение в сочетании с избыточным потреблением алкоголя увеличивает риск развития ОП и костных переломов. У курильщиков и злоупотребляющих алкоголем относительный риск вертебральных переломов в возрастной группе 60-69 лет составляет 3, а среди лиц старше 70 лет достигает 20,2 . Патофизиологические механизмы влияния курения на МПК остаются до конца неясными. Предполагается возможная роль снижения уровня эстрогенов у курильщиц, уменьшение абсорбции кальция в кишечнике по сравнению с некурящими. Курение (количество пачек-лет) у больных ХОБЛ является дополнительным фактором нарушения костного метаболизма, влияя главным образом на костеообразование. Выявлена позитивная корреляция между маркером костеобразования (остеокальцин) , МПК и индексом пачка-лет . Таким образом, курение является общим фактором риска развития ХОБЛ и ОП. Однако поскольку практически каждый больной ХОБЛ является курильщиком, трудно определить истинный вклад курения и самой бронхолегочной патологии в развитие ОП у данной категории пациентов.

Дефицит витамина D .

Витамин D (холекальциферол) играет важную роль в минерализации костного матрикса. В отличие от других витаминов, холекальциферол поступает не только с пищей, но синтезируется в коже под действием ультрафиолетовых лучей. Поступивший с пищей витамин D (холекальциферол или эргокальциферол) превращается в печени под влиянием 25-гидроксилазы в неактивный 25-гидроксивитамин D (25-(ОН)D 3), который в последующем превращается в почках под действием 1- ? -гидроксилазы в биологически активную форму 1,25-дигидроксивитамин D 3 . Последний обеспечивает (усиливает) всасывание кальция в кишечнике, повышает активность остеобластов, снижает секрецию ПТГ. С учетом вышеизложенного дефицит витамина D может иметь не только алиментарный генез или являться следствием мальабсорбции, но также возникать при недостаточном воздействии ультрафиолета, кожных поражениях, патологии почек. Что же происходит с витамином D у больных ХОБЛ? Было сообщено о значительном снижении уровня 25-гидроксивитамина D у больных ХОБЛ мужского пола, не получавших глюкокортикоидную терапию по сравнению с контрольной группой лиц аналогичного возраста . Выявлена корреляция между уровнем неактивной формы витамина D и воздействием солнечных лучей. Значительное снижение уровня 25-гидроксивитамина D было выявлено у 35% больных ХОБЛ терминальной стадии перед трансплантацией легких . Многие больные ХОБЛ из-за выраженной дыхательной недостаточности лимитированы в своем активном передвижении и практически не выходят из дому, в связи с чем лишены солнечного света. Подобная ситуация усугубляется у пожилых больных ХОБЛ, обремененных различными заболеваниями (остеоартроз, перенесенные инсульты, паркинсонизм,сердечная недостаточность и др.), вызывающих гипомобильность этих пациентов. У таких больных недостаточное воздействие солнечного света приобретает существенное значение в развитии дефицита витамина D. Особое значение дефицит витамина D приобретает у пожилых больных, редко выходящих из дома и лишенных в связи с этим солнечного света, а также при наличии возрастных изменений кожи и функции почек, алиментарной недостаточности. Было показано, что у лишенных солнечного света пациентов содержание 25-(ОН)D и 1,25-(ОН) 2 оказалось более низким по сравнению с группой пожилых, не ограниченных в передвижении. У 54% не выходящих из дома пожилых больных и 38% пациентов, находящихся в доме для престарелых, содержание 25-(ОН)D было ниже 25 нмоль/л (норма 25-137 нмоль/л). При этом выявлена обратная зависимость между уровнем 25-(ОН)D и ПТГ, что может быть дополнительным фактором риска развития ОП . Таким образом, одним из механизмов развития ОП у больных ХОБЛ может быть дефицит витамина D вследствие различных причин (недостаточная солнечная радиация, алиментарный фактор и др.)

Снижение массы тела .

Известно, что показатели МПК прямо коррелирует с индексом массы тела (ИМТ). МПК ниже при меньшем ИМТ как у женщин, так и мужчин, что, с одной стороны, может объясняться снижением нагрузки на кости, а с другой - более высоким уровнем эстрогенов у лиц с избыточным весом из-за усиленной трансформации тестостерона в эстрогены в жировой ткани. Высокий уровень эстрадиола у тучных мужчин и женщин коррелирует с высокими показателями МПК . У многих больных ХОБЛ по мере прогрессирования заболевания наблюдается потеря массы тела, особенно среди больных с так называемым эмфизематозным типом ХОБЛ. В свое время был введен даже такой термин, как «легочная кахексия». О потере массы тела говорят в случаях, когда индекс массы тела (ИМТ), характеризующий отношение веса к поверхности тела, составляет менее 20 кг/м 2 . Относительно механизмов, лежащих в основе потери массы тела при ХОБЛ, высказывается немало гипотез, включая недостаточное потребление пищи, повышенный расход энергии , системное воспаление, тканевую гипоксию, медикаментозную терапию . Наиболее низкие показатели МПК отмечались у больных ХОБЛ с индексом массы тела (ИМТ) ниже средней нормы, причем выявлена положительная корреляция между МПК и ИМТ . По другим данным , ИМТ оказался предиктором ОП у больных ХОБЛ. У больных ХОБЛ с наличием ОП выявлялся более низкий ИМТ и жировой ткани, более низкие показатели ОФВ1 и ЖЕЛ по сравнению с больными, у которых диагностировалась остеопения .

Гипогонадизм .

Различные хронические заболевания, медикаментозная терапия, в частности, лечение глюкокортикоидами приводят к снижению уровня половых гормонов. Так, применение высоких доз глюкокортикоидов у молодых мужчин по поводу различных заболеваний вызывают снижение уровня тестостерона на 47% . У больных хроническими заболеваниями легких, среди которых основную группу составляли больные ХОБЛ с низкими показателями МПК, выявлено снижение в сыворотке уровня 17 ? -эстрадиола , что дало основание авторам выделить больных ХОБЛ с низким содержанием 17 ? -эстрадиола в особую группу риска развития ОП.

Гипомобильность и снижение мышечной силы .

Известно, что для сохранения костной массы необходима физическая активность, снижение которой (неврологическая, костно-суставная и другая патология) способствует уменьшению МПК. Многие больные ХОБЛ с наличием выраженной дыхательной недостаточности, часто пребывающие в стационарах, ведут малоактивный образ жизни. У них снижена толерантность к физической нагрузке вследствие многих причин, в том числе одышки, мышечной слабости и других факторов. Одышка у больных ХОБЛ является основным фактором, нарушающим качество жизни и лимитирующим активность пациентов. При недостаточном контроле ХОБЛ и особенно у больных с III-IV стадиями заболевания возникает ситуация порочного круга, при которой малая физическая активность больного ХОБЛ из-за дыхательной недостаточности является фактором риска развития ОП, а возникающие вследствие ОП вертебральные и другие переломы еще больше усугубляют гипомобильность этих пациентов. Низкая физическая активность наряду с мышечной слабостью являются факторами риска падений, которые у больных ОП ведут к костным переломам. В ряде исследований установлена обратная зависимость между физической активностью и риском переломов шейки бедра, а также повышенный риск переломов шейки бедра у постменопаузальных женщин, испытывающих трудности при вставании, ограничения в домашней работе, гулянии, стоянии .

Гипоксия .

Остается неясным влияние хронической гипоксии у больных ХОБЛ на костный метаболизм и МПК. Гипотетически такой механизм вполне возможен, поскольку в некоторых исследованиях выявлена связь между показателями МПК и выраженностью бронхиальной обструкции, которая в конечном счете ведет к формированию альвеолярной гипоксии, а в последующем - артериальной гипоксемии. Косвенным подтверждением возможной роли гипоксии в нарушении костного метаболизма при эмфиземе легких могут быть результаты экспериментальных исследований. У хомячков через 3 недели после экспериментальной эмфиземы, вызванной эластазой, МПК бедренной кости, стойкость к переломам, кортикальная площадь и скорость периостальной минерализации оказались ниже, чем в контрольной группе животных на 8%, 6%, 8,4% и 27% соответственно. Отмечался параллелизм между индексами костеобразования и резорбции, с одной стороны, и изменением структуры и прочности кости, с другой . Можно предполагать, что деструкция альвеол при экспериментальной эмфиземе ведет к редукции капиллярного ложа с развитием гипоксии, в результате которой происходят нарушения костного метаболизма. Аналогичная ситуация возникает у больных выраженной эмфиземой легких (эмфизематозный вариант ХОБЛ).

Роль глюкокортикоидов в развитии ОП у больных ХОБЛ

Поскольку одним из побочных эффектов глюкокортикоидной терапии является развитие ОП, естественно, что основное внимание исследователей уделялось влиянию ГК на МПК и частоту костных переломов у больных, леченных ГК. Большинство подобных исследований касаются больных БА, леченных системными и ингаляционными ГК. Результаты этих исследований неоднозначны и могут условно быть разделены на две группы. Если в одной группе было установлено снижение МПК у больных, получавших ингаляционные ГК, в другой группе исследований не отмечено негативного влияния ИГК на МПК у больных БА. Следует указать на значительную неоднородность исследуемых групп (длительность лечения, различные препараты, дозы ИГ, средство доставки препарата и т.д.). Кроме того, часть из исследованных пациентов получали в прошлом ГК внутрь, что не позволяет дать однозначную трактовку полученных результатов. Анализ исследований о влиянии ИГК на показатели МПК у больных БА позволяет сделать заключение, что в целом ИГК не оказывают существенного снижения МПК, хотя негативный эффект может становиться более очевидным у больных, получавших высокие дозы ИГК на протяжении многих лет (категория доказательств С). По некоторым данным , имеется обратная зависимость между кумулятивной дозой ИГК, с одной стороны, и показателями МПК позвоночника и проксимального отдела бедра, с другой. Каждое удвоение кумулятивной дозы ИГК ведет к снижению МПК поясничных позвонков на 0,16 стандартного отклонения. Лечение ИГК в суточной дозе 2000 мкг в течение 7 лет, по мнению авторов, снижает показатели МПК на 1 стандартное отклонение, что вдвое повышает риск переломовпо сравнению с больными, леченными ИГК в дозе не выше 200 мкг. Исследований влияния ИГК на МПК при ХОБЛ значительно меньше. В рандомизированном проспективном 3-летнем исследовании у 359 больных ХОБЛ, леченных ингаляционно триамцинолоном в дозе 1200 мкг, отмечено снижение МПК шейки бедра на 2%. В контрольной группе, получавшей плацебо, снижение МПК составляло 0,22% . В то же время в другом рандомизированном проспективном плацебо-контролируемом исследовании не выявлено достоверных изменений показателей МПК через 3 года ни в группе больных, получавших ИГ (будесонид 800 мкг в сутки), ни в группе плацебо. Среди 1116 больных ХОБЛ легкой и средней степени тяжести в возрасте 40-69 лет 559 больных получали ингаляционную терапию триамцинолоном в суточной дозе 1200 мкг (1 группа), а 557 больных - плацебо (2 группа). Через 40 месяцев среди больных 1 группы отмечено достоверное снижение МПК позвонков и бедренной кости . Частота вертебральных переломов у больных ХОБЛ, леченных системными ГК, достигала 63%, в то время как среди больных, не получавших ГК, выявлялась в 49% случаев . У всех больных переломы чаще локализовались в грудных, чем в поясничных позвонках. Среди леченных системными ГК наблюдались множественные переломы позвонков. По данным ретроспективного когортного анализа , риск вертебральных переломов оказался выше у больных ХОБЛ, леченных оральными ГК, и составлял 2,6 по сравнению с контрольной группой. Примечательно, что эта же группа исследователей выявила повышенный риск переломов позвонков (2,5) у больных ХОБЛ, леченных высокими дозами ингаляционных ГК (выше 700 мкг/сутки беклометазона) по сравнению с контрольной группой . При этом не было выявлено различия в частоте вертебральных переломов у больных, леченных ГК и получавших только бронхолитическую терапию, что дало основание авторам считать фактором риска ОП именно ХОБЛ, а не лечение данного заболевания. Повышенный риск невертебральных переломов был отмечен среди больных ХОБЛ, получавших ингаляционные ГК в дозах 700 мкг, эквивалентных беклометазону, по сравнению с пациентами, не леченными ГК . Наряду с оценкой МПК исследовались показатели костеообразования у больных ХОБЛ и влияние на них ГК на основании изучения некоторых маркеров костеобразования (остеокальцин и др.). Уровень остеокальцина у больных хроническим бронхитом был ниже, чем у мужчин контрольной группы, причем при лечении ГК уровень данного маркера костеобразования был достоверно ниже (1,0±0,6 ng/ml), по сравнению с больными, не получавшими ГК (1,9(12 ng/ml) . Полученные данные свидетельствуют о нарушении процесса костеобразования у больных хроническим бронхитом, а также об усугублении этих нарушений при назначении ГК. Последние нарушают костеобразование за счет угнетения активности остеобластов, причем данный эффект наблюдается уже в течение 48 часов после назначения глюкокортикоидов, что было показано при назначении волонтерам 60 мг преднизолона . Следует подчеркнуть, что снижение уровня остеокальцина наблюдалось при назначении как системных, так и ингаляционных ГК . Наряду с угнетением остеобластической активности ГК могут ускорять процессы костной резорбции за счет снижения кишечной абсорбции и увеличения мочевой экскреции кальция с последующим повышением уровня паратиреоидного гормона (вторичный гиперпаратиреоидизм), активирующего функцию остеокластов и стимулирующего тем самым костную резорбцию. Выявлена обратная корреляция между показателями костной массы и маркером костной резорбции N-телопептидом у больных ХОБЛ и другими хроническими заболеваниями легких . Основные механизмы ОП, индуцируемого глюкокортикодами, представлены на рисунке 1. Таким образом, назначение больным ХОБЛ системных ГК вносит существенный вклад в снижение МПК у данной категории пациентов и является дополнительным фактором риска развития ОП и переломов. Имеется корреляция риска ОП с длительностью лечения, суточной и кумулятивной дозой ГК. Ингаляционные ГК в высоких дозах могут вызывать снижение МПК, хотя риск развития остеопении и ОП ниже, чем при лечении системными ГК . Однако влияние ИГ на показатели МПК у больных ХОБЛ требует дальнейшего изучения. Возможные механизмы развития ОП у больных ХОБЛ представлены на рисунке 2.

Клиническое значение ОП у больных ХОБЛ

Распознавание и верификация ОП у больных ХОБЛ оказывается запоздалым и обычно подозрение возникает лишь при костных переломах различной локализации. Это можно объяснить тем, что основное внимание врача, курирующего больных ХОБЛ обращено, как правило, на выраженность респираторной симптоматики и функциональные показатели, определяющие качество жизни, а также объем медикаментозной и немедикаментозной терапии у данной категории пациентов.

Основными клиническими проявлениями ОП являются болевой синдром и переломы , хотя потеря костной массы может протекать бессимптомно и первым признаком ОП оказываются переломы костей. Возникновение переломов оказывает негативное влияние на качество жизни пациентов в целом, особенно у больных ХОБЛ. Типичной локализацией переломов у больных ОП являются позвоночник и проксимальная часть бедра. Клиническое значение вертебральных переломов у больных ХОБЛ заключается в ухудшении функциональной способности легких вследствие наличия болевого синдрома, а также прогрессирующего кифоза грудного отдела позвоночника с последующими рестриктивными нарушениями дыхания. Так, при исследовании 9 некурящих больных с выраженным кифосколиозом ФЖЕЛ составляла 29%, а общая способность легких - 44% от должной, в то время как соотношение ОФВ 1 /ФЖЕЛ была в пределах нормы . По данным изучения 74 женщин с ОП, каждый перелом грудного позвонка снижает ФЖЕЛ приблизительно на 9% . Возникающие вследствие остеопоретических переломов позвонков деформации позвоночника оказывают негативное влияние на функцию внешнего дыхания. При позвоночном кифозе у женщин с ОП значительно уменьшаются показатели ЖЕЛ, ОЕЛ, инспираторная емкость легких, а также боковая и вертикальная подвижность ребер по сравнению со здоровыми женщинами того же возраста. При этом отмечена отрицательная корреляция между углом кифоза и изучаемыми показателями функции внешнего дыхания . Следует подчеркнуть, что если у лиц с нормальной легочной функцией выявляемые изменения легочных объемов не имеют существенного значения, то у больных ХОБЛ даже минимальные ухудшения ФВД могут усугублять функциональные нарушения, ухудшая качество жизни пациентов. Кроме того, имеются данные, что вертебральные переломы повышают риск смерти больных ХОБЛ . Клиническое значение вертебральных переломов у этих пациентов заключалось в повышенном риске обострений ХОБЛ, развития у них пневмонии, что нередко имело фатальный исход . Наиболее серьезным последствием ОП является переломы шейки бедра, риск возникновения которых нарастает по мере снижения МПК и при наличии сопутствующих хронических заболеваний. Возникновение переломов шейки бедра ведет к гипомобильности, что у больных ХОБЛ усугубляет функциональные нарушения, делает больных более зависимыми от ухаживающих за ними, увеличивает смертность больных, особенно пожилого и старческого возраста. Приведенные данные свидетельствуют о том, что ОП с последующими переломами позвоночника и других костей является серьезной проблемой у пожилых больных ХОБЛ и требует раннего выявления с целью своевременной коррекции и предупреждения прогрессирования снижения МПК. На рисунке 3 представлены основные последствия и клиническое значение ОП у больных ХОБЛ. В настоящее время золотым стандартом диагностики ОП или остеопении является двуэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (DXA). Однако в силу своей высокой стоимости и относительно малой доступности выявление ОП и назначение соответствующего лечения у многих больных, в том числе у больных ХОБЛ являются запоздалыми. Попытки использования с целью ранней диагностики ОП у больных ХОБЛ методов ультразвуковой денситометрии пяточной кости, даже при дополнительном использоании специального вопросника не оправдались . Этот метод оказался менее чувствительным, чем DXA при диагностике ОП и остеопений у больных различными заболеваниями легких. Авторы подчеркивают, что ультразвуковая оценка не может быть использована в качестве скрининга для выявления низких показателей МПК. Костный обмен оценивается с помощью некоторых маркеров - сывороточных С-телопептида и N-телопептида, активности костноспецифической щелочной фосфатазы. С позиций современного понимания механизмов переломов костей при ОП в последнее время обсуждается концепция качества кости и критерии оценки эффективности антиостеопоретических препаратов. Поскольку в настоящее время доказано отсутствие параллелизма между приростом МПК и снижением частоты переломов, есть основаниесчитать, что некоторые препараты уменьшают риск переломов в большей степени за счет воздействия на качество кости, чем на МПК . Оценка качества кости проводится с помощью ультразвукового исследования, магнитно-резонансной томографии, периферической компьютерной томографии, костной биопсии.

Лечение и профилактика ОП у больных ХОБЛ

Контроль внелегочной патологии у больных ХОБЛ является существенным компонентом ведения данной категории пациентов. В отношении ОП такая позиция лечащего врача приобретает особое значение с учетом риска переломов позвоночника и шейки бедра, которые существенно ухудшают не только функцию легких, но и качество жизни этих пациентов. Ведение больных ХОБЛ в сочетании с ОП включает: - контроль ХОБЛ в фазе обострений и ремиссий (бронхолитики, муколитики, антибиотики, глюкокортикоиды, вакцины, реабилитация, кинезотерапия, образовательные программы и др.); - контроль сопутствующей патологии; - физическая активность; - борьба с алиментарной недостаточностью; - антиостеопоротические препараты. Исследования по применению антиостеопоротических препаратов у больных ХОБЛ касаются главным образом больных, получающих глюкокортикоиды, являющиеся доказанным фактором риска ОП.

Витамин D и препараты кальция .

Полученные данные о наличии дефицита витамина D у больных ХОБЛ являются основанием к назначению этим пациентам витамина D. Особое значение имеют при этом активные метаболиты витамина D (альфакальцидол и кальцитриол), нормализующие абсорбцию и баланс кальция, снижающие секрецию ПТГ наряду со стимуляцией костеобразования. У больных, получающих ситемные ГК, целесообразно назначение препаратов кальция (1000-1500 мг элементарного кальция в сутки) с учетом снижения кишечной абсорбции кальция и повышения его экскреции с мочой. В серии рандомизированных исследований показана эффективность комбинированного применения препаратов витамина D и кальция для профилактики ОП у больных, длительно принимающих системные ГК. При этом рекомендуется контроль уровня кальция в крови и моче.

Заместительная гормональная терапия .

Дефицит тестостерона у мужчин с ХОБЛ, усугубляющийся на фоне лечения системными ГК, является одним из факторов развития ОП у данной категории пациентов. Назначение тестостерона в комбинации с 1000 мг кальция больным БА, принимающим системные ГК, по некоторым данным , способствует увеличению МПК поясничного отдела позвоночника на 5% при снижении МПК на 0,1% в контрольной группе через 2 года лечения. С учетом снижения мышечной массы у больных ХОБЛ и катаболического эффекта ГК назначение тестостерона может иметь еще и дополнительные показания для увеличения мышечной массы и снижения жировой ткани. Назначение в течение года заместительной гормональной терапии (ЗГТ) женщинам в постменопаузе, получавшим системные ГК по поводу БА, способствовало увеличению МПК поясничных позвонков на 4,1%, в то время как в группе больных, не получавших ЗГТ, отмечалось дальнейшее снижение показателей МПК на 3,4% .

Кальцитонин .

Одним из эффективных антиостеопоротических препаратов, угнетающих костную резорбцию и стимулирующих костеобразование, является кальцитонин лосося, превышающий активность кальцитонина человека в 20-40 раз и способствующий минерализации кости без снижения уровня кальция в крови. По данным ВОЗ, синтетический кальцитонин лосося (препарат Миакальцик ) снижает на 55% частоту вертебральных переломов и на 66% - переломов шейки бедра и костей предплечья. В двух исследованиях эффективности кальцитонина у женщин в постменопаузе на протяжении 5-летнего срока показано, что кальцитонин лосося уменьшает риск возникновения переломов позвонков, причем улучшение качества кости наблюдается в большей степени, чем увеличение показателей МПК . Данные о влиянии кальцитонина на частоту переломов у леченных ГК больных ХОБЛ в настоящее время отсутствуют. Важным свойством кальцитонина является его выраженный и стойкий анальгетический эффект , что дает препарату дополнительные преимущества у больных ОП с болевым синдромом. Устранение болей при остеопоротических переломах у больных ХОБЛ позволяет избегать ряд осложнений, обусловленных болями (длительная иммобилизация, гиповентиляция, нарушение экспекторации), дополнительного назначения анальгетических препаратов, в том числе и НПВП, к которым у ряда больных может быть повышенная чувствительность. Миакальцик может назначаться парентерально (в/м инъекции) и интраназально (назальный аэрозоль). При интраназальном применении кальцитонина у больных БА, длительно получавших преднизолон внутрь в суточной дозе 10 мг, наблюдался прирост МПК позвоночника на 2,8% в течение 2 лет, в то время как среди больных, леченных только препаратами кальция, МПК снижалась за этот срок на 7,8% . У больных саркоидозом через 1 год лечения преднизолоном отмечалось снижение МПК позвоночника на 13,95%, в то время как на фоне назначения кальцитонина МПК повышалась на 0,2% . В открытом плацебо-контролируемом исследовании у больных БА установлено, что в группе леченных кальцитонином средний прирост МПК поясничного отдела позвоночника составил 2,7, в то время как в группе больных, получавших плацебо, показатели МПК снижались на 2,8 (в обеих группах дополнительно назначался кальций в суточной дозе 1000 мг) .

Бисфосфонаты .

Немногочисленные исследования посвящены изучению эффективности лечения ОП бисфосфонатами у больных различными заболеваниями легких. Бисфосфонаты повышают МПК у больных БА, леченных оральными ГК. В одном из неконтролируемых исследований показано, что циклические инфузии памидроната на протяжении года увеличивают МПК поясничного отделапозвоночника на 3,4% у больных БА, леченных оральными глюкокортикоидами (средняя суточная доза преднизолона 14 мг). В другом открытом исследовании сравнительной эффективности этидроната и препаратов кальция в лечении ОП, индуцированного лечением ГК по поводу различных заболеваний легких, показано увеличение МПК позвоночника на 3,8% через год после инфузий этидроната по сравнению с падением показателей МПК на 3,6% у больных, получавших препараты кальция . Положительная динамика МПК наблюдалась под влиянием препаратов кальция или комбинированного лечения препаратами кальция и этидронатом у больных БА, леченных высокими дозами ингаляционных ГК (2 мг беклометазона или будесонида). Через 18 месяцев лечения МПК увеличивалась на 2-3% (с одинаковой эффективностью при лечении препаратами кальция и при комбинированной терапии), в то время как у больных, не получавших никакой антиостеопоротической терапии, регистрировалось падение показателей МПК на 1% .

Фториды относятся к антиостеопоретическим препаратам, стимулирующим процессы костеобразования, которые нарушаются при лечении ГК. В открытом рандомизированном исследовании применение одного из фторидов (монофторфосфата) на протяжении 2 лет в сочетании с препаратом кальция у больных ХОБЛ, леченных ГК, способствовало увеличению показателей МПК на 4% по сравнению с 1,8% в группе больных, получавших только кальций . Однако повышение МПК на фоне лечения фторидами не сопровождается достоверным снижением частоты костных переломов.

Клинические рекомендации по ведению больных ХОБЛ с наличием ОП или факторов риска ОП: - контроль ХОБЛ, дыхательной недостаточности, реабилитационные программы; - поощрение физической активности больных; - коррекция алиментарной недостаточности; - оценка МПК у больных ХОБЛ с наличием дополнительных факторов риска (низкая масса тела, выраженная дыхательная недостаточность, переломы в анамнезе и др.); - оценка МПК перед назначением ГК; - оценка МПК у больных ХОБЛ, получающих системные (каждые 6-12 месяцев) и ингаляционные (12-24 месяца) ГК; - назначение витамина D (400-800 МЕ/сутки) и препаратов кальция (1000-1500 мг/сутки) больным ХОБЛ с наличиемфакторов риска ОП; - заместительная гормональная терапия у женщин в менопаузе и у мужчин при гипогонадизме; - назначение кальцитонина или бисфосфонатов больным ХОБЛ с верифицированным ОП или факторами риска при неэффективности заместительной гормональной терапии; - динамическая оценка МПК на фоне антиостеопоретической терапии.

Литература:

1. Praet J.P, Peretz A., Rosenberg S. et al. Risk osteoporosis in men with chronic bronchitis. Osteoporos Int 1992, 2,257-261
2. ShaneE., Silverberg S.J. Donovan D. et al. Osteoporosis in lung transplantation candidates with end-stage pulmonary disease. Am.J.Med., 1996,101, 262-269;
3. Iqbal F., Michaelson J., Thaler L. et al. Declining bone mass in men with chronic pulmonary disease. Contribution of glucocrticoud treatment, body mass index, and gonadal
function Chest, 1999, 116, 1616-1624;
4. Incalzi R.A. Caradonna P.,Ranieri P. et al. Correlates of osteoporosis in chronic obstructive pulmonary disease. Respir. Med. 2000, 94,1079-1084
5. McEvoy C.O., Ensrud K.E., Bender E. et al. Association between corticosteroid use and vertebral fractures in older men with chronic obstructive pulmonary disease.
Am.J.Respir.Crit Care Med.1998, 157,704-709
6. Aris R.M. Neuringer I.P., Weiner M.A. et al. Severe osteoporosis before and after lung transplantation. Chest 1996, 109,1176-1183.
7. Riancho J.A., Gonzalez M.J., DelArco C. et al. Vertebral compression fractures and mineral metabolism in chronic obstructive lung disease. Thorax, 1987, 42,962-966
8. Pauwels R.A.,Lofdahl C.G., Laitinen L.A. et al. Long-term treatment with inhaled budesonide in persons with mild chronic obstructive pulmonary disease who continue smoking. N Engl.J.Med 1999.340 1948-1953
9. Del Pino-Montes J., Fernandes J.L., Gomez F. et al. Bone mineral density is related to emphysema and lung function in chronic obstructive pulmonary disease. J. Bone
Miner.Res. 1999, 14 (suppl.), SU331.

НАУМОВ

АНТОН ВЯЧЕСЛАВОВИЧ

Распространенность и течение остеопороза у пациентов c соматическими заболеваниями

Москва – 2010

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет»

Научный консультант:

Заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Верткин Аркадий Львович;
Официальные оппоненты:

Академик РАМН, профессор Мартынов Анатолий Иванович

Доктор медицинских наук, профессор Стрюк Раиса Ивановна

Доктор медицинских наук, профессор Алексеева Людмила Ивановна

Ведущая организация: Российский государственный медицинский университет им. Н.И. Пирогова
Защита состоится «___» ______________ 2010 года в ___ часов на заседании диссертационного совета Д.208.041.01. при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» (127473, г.Москва, ул. Делегатская, д. 20/1)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО МГМСУ Росздрава (127206, г.Москва, ул. Вучетича, д. 10а)
Автореферат разослан «____»______________ 2010 года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Ющук Е.Н.

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

Согласно данным официальной статистики ежегодно в РФ у людей старше 50 лет диагностируются в среднем 105,9 случаев переломов проксимального отдела бедренной кости на 100 000 населения (78,8 и 122, 5 у мужчин и женщин, соответственно). Ведущей причиной таких переломов является остеопороз - прогрессирующее системное заболевание скелета, характеризующееся снижением массы кости и нарушением микроархитектоники костной ткани, приводящее к увеличению хрупкости кости и риску переломов (WHO, 1999).

Согласно отчету Международного фонда остеопороза (IOF, 2006) в мире после 50 лет осложнения данного заболевания диагностируется у каждой 3-й женщины и у каждого 5-го мужчины, причем треть из них умирают в течение первого года после случившегося остеопоретического перелома шейки бедра. Именно по этой причине остеопороз в структуре смертности населения земного шара занимает 4 место вслед за кардиоваскулярной патологией, сахарным диабетом (СД) и онкологическими заболеваниями, это свидетельствует о высокой медико-социальной значимости проблемы (Johnell O. et all, 2004).

Вместе с тем в современной литературе при обсуждении вопросов остеопороза большее внимание уделяется женщинам в постменопаузе, во время которой чрезмерная активация костной резорбции, индуцированная дефицитом эстрогенов, приводит к значительной потери минеральной плотности костной ткани (МПК). Однако, по данным Насонова Е.Л. (2005) в 20% случаев заболевание встречается у мужчин. Более того, треть всех случаев остеопоретических переломов бедра в мире происходит именно у лиц мужского пола, а их ближайшие и отдаленные последствия значительнее тяжелее, чем у женщин. Так, стационарная и амбулаторная (в течение года) летальность после переломов бедра у мужчин в 2 раза выше, чем у женщин (Terrence H. и соавт., 1997), составляя, в среднем, 40% и 20%, соответственно. Кроме того, около половины мужчин с остеопорозом, перенесших переломы бедра, в большей степени инвалидизируются и нуждаются в повседневной помощи медицинских и социальных работников. Эта позиция имеет первостепенное значение для России, где заболеваемость и преждевременная смертность мужчин намного выше, чем в других странах.

По официальным данным Минздравсоцразвития РФ, опубликованным в 2009 году самая высокая смертность в стране преимущественно определяется сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), на долю которых приходится 56,6%. При этом по данным аутопсии стационарная летальность от болезней сердца и сосудов в Москве составляет 48,8%, в том числе более половины составляют острые сосудистые катастрофы (Верткин А.Л., 2009). Ситуация осложняется еще и тем, что у пациентов старше 50 лет, умерших от кардиоваскулярной патологии, имеется более трех фоновых или сопутствующих заболеваний. Небезинтересными в этом плане являются данные Дашдамирова А.Х., (2005) и Горулевой Е.И. (2008) показавшие, что более 60% пациентов с ССЗ имеют факторы риска остеопороза, что согласуется с результатами исследования Farhat G . N., et al. (2007), демонстрирующие более низкие показатели МПК в телах позвонков, шейки бедра и дистальном отделе предплечья у этой категории больных. Более того, по данным U. Sennerby et al. (2007) при сердечно-сосудистой патологии имеется многократное увеличение риска перелома проксимального отдела бедренной кости, а по сообщению Vasan R.S., et al. (2003) среди аналогичных больных большинство имеют высокий уровень провосполительных цитокинов в сочетании с остеопорозом. Приведенные данные позволили Marcovitz P.A. et all (2005) считать, что потеря МПК является одним из предикторов развития ССЗ.

Хорошо известно, что одним из основных фоновых заболеваний при кардиоваскулярной патологии является СД типа 2. По данным Верткина А.Л. (2009) среди 3239 аутопсий больных умерших в многопрофильном стационаре 19% имели СД, в том числе 97, 1% - 2 типа. Около 50 лет назад Albrigt и Reifehstein предположили, что СД может вызывать снижение костной массы. Сегодня это состояние называют диабетической остеопенией. Особенно она выражена у мужчин, имеющих кардиоваскулярную патологию (Ермачек Е.А., 2006). Сахарный диабет второго типа развивается, как правило, после 30 лет, когда у мужчин начинается возрастное снижение секреции общего тестостерона, что приводит к возникновению андрогенодефицитного состояния, что, по мнению, Amin S. et all, (2000) и Хайбулиной Э.Т. (2007) является основной причиной развития остеопороза. В исследовании Дедова И.И. (2005) и Халваши Р.З., (2008) показано, что примерно у 2/3 мужчин с гипогонадизмом диагностируется сниженная плотность костной ткани, в том числе у трети - остеопороз.

Второе место в стране по смертности населения занимают онкологические заболевания (Минздравсоцразвития, 2009). При этом по данным аутопсий умерших больных в общесоматических отделениях злокачественные новообразования диагностируются в 6 – 8% случаев (Верткин А.Л., 2009). Онкологические больные (в том числе уже условно вылеченные) также подвержены риску развития остеопороза и его осложнений. Для этого имеется целый ряд объяснений, в том числе вынужденный прием цитостатиков, измененный после оперативных пособий гормональный фон и др. (Н.П. Макаренко, 2000). Важно подчеркнуть, что чем раньше наблюдается влияние неблагоприятных факторов на кость, тем выше риск развития остеопороза и переломов уже в молодом возрасте (Mahon S., 1998).

Другой причиной, способствующей высокой частоте остеопороза и связанных c ним переломов, является хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ). Эта патология является в 13% случаев причиной развития летального исхода у пациентов в общесоматическом стационаре (Верткин А.Л., 2009).

Согласно эпидемиологическим исследованиям Van Staa T.P. et al. (2001) проведенных в течение 5 лет у больных ХОБЛ, примерно, в половине случаев диагностируется либо остеопения, либо – остеопороз. Авторы объясняют полученные результаты, прежде всего, общими для ХОБЛ и остеопороза факторами риска (курение, дефицит витамина Д и массы тела), длительным приемом глюкокортикостероидов, активацией костной резорбции под влиянием медиаторов системного воспаления: ФНО – α и интерлейкин – 6 (Eid A.A., et al. 2005).

Таким образом, приведенные данные убедительно свидетельствуют о роли соматической патологии у пациентов с остеопорозом. Это представляет особую актуальность и в связи с ростом числа людей в возрасте старше 65 лет, имеющих высокий коморбидный фон. У этих лиц по прогнозам экспертов затраты на лечение остеопоротических переломов и, прежде всего, шейки бедра будут проградиентно увеличиваться, а к 2025 году составят 31,8 млрд евро (IOF, 2006).

Для предупреждения столь неблагоприятной для любого общества ситуации глобальной стратегией является своевременная диагностика и профилактика заболевания среди широких масс населения (IOF, 2001 - 2007), а также выявление пациентов, у которых имеется высокий риск развития переломов (Michigan Quality Improvement Consortium; 2008).

В этом плане представляют интерес определение ранних маркеров остеопороза с помощью простых клинических манипуляций (IOF, 2005). Среди них можно назвать исследования Mohammad A.R. et al., (2003) продемонстрировавшие, что у пациентов с отсутствием зубов выявляются низкие показатели МПК. Это дало основание авторам предположить, что выпадение зубов вследствие заболеваний пародонта можно считать маркером системной потери МПК. Подтверждением этому могут служить пока еще немногочисленные клинические исследования, свидетельствующие о том, что у женщин с хроническим генерализованным пародонтитом, риск развития остеопороза более чем в 3 раза выше, чем у пациенток без значимого поражения слизистой полости рта (Gomes-Filho S. et al., 2007). Схожие данные получены и в исследованиях Wactawski-Wende J. et al., (2005), согласно которым у женщин в период менопаузы был значительно выше риск возникновения хронического генерализованного пародонтита при сниженной МПК.

Традиционно сложилось, что диагностика, профилактика и лечение остеопороза являются приоритетом, прежде всего, ревматологов, реже эндокринологов и гинекологов. Этим обусловлено то, что большинство исследований по эффективности лечения остеопороза антирезорбтивными препаратами проведено в основном в популяции женщин в период постменопаузы, а критериями исключения являлись тяжелые соматические заболевания (Поворознюк В.В., 2003).

Вместе с тем, система Российского здравоохранения обеспечивает для первичного звена здравоохранения широкие возможности осуществлять комплекс мер по первичной и вторичной профилактике заболеваний у большинства пациентов (Л.И. Беневоленская, 2007; И.В. Галкин и соавт.,2009). Поэтому перенос центра тяжести по раннему выявлению остеопороза на участковые поликлиники позволит значительно улучшить оказание медицинской помощи при данной и высоко распространенной патологии. Разработке эффективных программ скрининга, клинических особенностей, профилактики и лечения остеопороза у соматических больных и посвящено данное исследование.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Определение распространенности, клинического и прогностического значения остеопороза и способов его оптимальной медикаментозной коррекции у пациентов с соматической патологией .

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. 
   Разработать программу выявления, профилактики и лечения остеопороза на базе многопрофильных медицинских учреждений
2. 
   Провести ретроспективный анализ особенностей коморбидного фона пациентов, перенесших атравматический перелом проксимального отдела бедренной кости.
3. 
   Провести сравнительный гистоморфологический анализ состояния костной ткани у пациентов c соматической патологией.
4. 
   Оценить распространенность остеопении и остеопороза у пациентов на фоне коморбидных состояний
5. 
   Уточнить гендерные особенности потери минеральной плотности кости у пациентов c соматическими заболеваниями.
6. 
   Изучить роль скрининга остеопороза у пациентов c заболеваниями пародонта, как раннего маркера потери МПК
7. 
   Определить эффективность программ профилактики и лечения остеопороза у пациентов c соматическими заболеваниями.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Впервые на большой выборке пациентов с соматической патологии проведен скрининг остеопороза. Показано, что из 8600 пациентов с различными заболеваниями внутренних органов в 34,3% случаях диагностируется остеопороз, тогда как из 1200 пациентов без хронических соматических заболеваний, он выявлен лишь в 18,6% случаев. При этом, потеря МПК отмечается у 77,5% пациентов с соматической патологией.

Выявлено, что ОП чаще выявляется у пациентов с кардиоваскулярной патологией, ХОБЛ, онкологическими заболеваниями. У пациентов с СД типа 2 чаще диагностируется остеопения. Тяжесть потери МПК при любых соматических заболеваниях достоверно превышает таковую в группе контроля.

Констатировано, что наиболее значимыми факторами риска остеопороза, как у мужчин, так и у женщин, является гипогонадизм в комбинации с соматической патологией (достоверность фактора р=0,013 и р=0,014, соответственно).

Показано, что практически все пациенты с атравматическим переломом проксимального отдела бедренной кости имеют хронические соматические заболевания, в разное время до случившегося перелома, все они неоднократно обращались к терапевту. Атравматический перелом проксимального отдела бедренной кости происходит чаще у женщин (соотношение мужчин и женщин составляет 1:3), преимущественно в пожилом возрасте (77,3±7,5), однако у мужчин, практически на 7 лет раньше. Этим пациентам в подавляющем большинстве случаев выполняются оперативные пособия в зависимости от вида травматических повреждений.

При гистоморфометрическом исследовании в костной ткани пациентов, умерших не от соматических заболеваний, выявлено преобладание матрикса над количеством полостей резорбции, в то время, как у пациентов, умерших от соматических заболеваний, наблюдается обратное соотношение, при этом отмечается и достоверное снижение новообразованных костных единиц (Гаверсовые системы). Данные соотношения сохраняют актуальность и при поправке на возраст. Это является свидетельством значимой потери массы и плотности кости у пациентов с соматической патологией, в отличие от пациентов , чья смерть наступила не от соматических болезней.

Впервые, в качестве раннего клинического маркера ОП, предложено рассматривать патологию пародонтального комплекса. Определено, что при наличии остеопороза поражение пародонта уже практически не зависит от степени потери МПК, в то время как у пациентов с остеопенией, и в большей мере у пациентов без потери МПК, тяжесть поражение пародонта пропорциональна уровню МПК.

В исследовании выявлено, что профилактика остеопороза у пациентов с соматической патологией (образование пациентов, изменение образа жизни, назначение комбинированных препаратов кальция и витамина D3) приводит к приросту МПК более чем на 7% за первые два года. В то время как только образование и изменение образа жизни, сопровождается дополнительной потерей МПК и развитием ОП практически у 15% пациентов в ближайшие два года.

Наиболее эффективными антирезорбтивными препаратами для лечения ОП у пациентов с соматической патологией являются ибандроновая кислота, полусинтетический кальцитонин лосося, алендроновая кислота. Пациенты с соматической патологией и ОП , не получающие антирезорбтивные препараты, в ближайшие два года дополнительно теряют 5,6% МПК (р
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Впервые, на базе многопрофильного стационара создан городской кабинет остеопороза для проведения скрининга, диагностики и лечения остеопороза у пациентов с соматической патологией, оборудованный костным денситометром, позволяющим выполнить рентгеновскую, двухфотонную абсорбциометрию дистального отдела предплечья.

Впервые в работе выделены «дополнительные» факторы риска ОП у пациентов с соматическими заболеваниями. Так, неадекватный контроль АД, гиперхолистеринемия и органные поражения при ССЗ (ГЛЖ, нарушение сократимости миокарда) прогностически менее благоприятно для потери МПК. У пациентов с ХОБЛ наличие хронического обструктивного бронхита, прием системных стероидов, также неблагоприятны для течения ОП, однако прием иГКС способствует некоторой сохранности МПК. У пациентов с СД типа 2 – возраст, а также неадекватный контроль углеводного обмена способствуют дополнительной потере МПК. При онкологической патологии пациенты, перенесшие радикальные операции на щитовидной железе, мастэктомию, а также при локализации злокачественного образования в почке или предстательной железе требуют особого внимания врачей, в плане выявления и коррекции остеопоротических изменений костной ткани.

В структуре соматической патологии пациентов, перенесших атравматический перелом проксимального отдела бедренной кости, преобладает кардиоваскулярная патология, СД типа 2 и ХОБЛ, чаще (86,3%) отмечается их комбинация. Это отражается на прогнозе заболевания, как в раннем стационарном, так и в отдаленном периодах. Так, госпитальная летальность составляет 6,2%, а каждый четвертый погибает в течение первого года после перенесенного перелома в результате развития острых коронарных событий, тромбоэмболии легочной артерии и эрозивно-язвенных кровотечений из верхних отделов пищеварительного тракта.

В исследовании выявлено, что, несмотря на несколько большую распространенность остеопороза и остеопении у женщин в менопаузе, при наличии андрогенного дефицита у мужчин, потери МПК более существенные, чем у женщин с гипогонадизмом.

Выявлено, что у пациентов с остеопорозом состояние пародонтального комплекса характеризуется достоверно большим поражением, чем у пациентов с остеопенией и без потери МПК. Компьютерная радиовизиография может служить скрининговым инструментом выявления низкой МПК. Между показателем оптической плотности альвеолярной кости и МПК периферического скелета, измеренной по костной денситометрии выявлена умеренная, достоверная корреляция (r=0,4, р=0,002).

Остеопороз у больных ХОБЛ: коморбидность или системное проявление?

Л.И.Дворецкий, Е.М.Чистякова ММА им. И.М.Сеченова

Эпидемиологические данные свидетельствуют об очевидной тенденции к увеличению частоты заболеваемости хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) и остеопорозом (ОП) по ме-ре старения. Поэтому, казалось бы, можно говорить о естественной "возрастной коморбидности" ХОБЛ и ОП. Однако имеющиеся по дан-ной проблеме исследования позво-ляют предполагать, что развитие остеопороза у больных ХОБЛ может быть од-ним из системных проявлений ле-гочного заболевания. По определе-нию GOLD (в последней редакции), ХОБЛ - хроническое экологически опосредованное воспалительное за-болевание респираторной системы с преимущественным поражением дистальных отделов дыхательных путей и легочной паренхимы с раз-витием эмфиземы, проявляющееся частично обратимой бронхиаль-ной обструкцией, прогрессирующей дыхательной недостаточностью и системными проявлениями.

Одним из таких проявлений наря-ду с потерей мышечной массы, арте-риальной (пульмогенной) гиперто-нией, анемией и депрессией являет-ся ОП. Последний характеризуется снижением костной массы, наруше-нием костной микроархитектоники и повышенным риском переломов, что определяет медико-социальное значение данной патологии. Разли-чают первичный (постменопаузальный и сенильный) и вторичный (на фоне различных заболеваний и ле-чения некоторыми медикаментами) остеопороз. Среди вторичных ОП в качестве одной из его причин фигурируют различные заболевания легких, в том числе и ХОБЛ. Однако для ши-рокого круга практических врачей реальность ОП у больных ХОБЛ, его клиническое значение, возможные механизмы формирования и такти-ка ведения больных с подобным со-четанием остаются малоизвестны-ми.

Уже в первых исследованиях, по-священных изучению возможной связи ОП с хроническими легочны-ми заболеваниями, в частности хро-ническим бронхитом и ХОБЛ, была установлена более низкая мине-ральная плотность кости (МПК) по сравнению с контрольной группой,сопоставимой по возрасту. Частота остеопений и ОП у больных ХОБЛ достигала 60%, причем по мере про-грессирования легочной патологии ОП выявлялся чаще . Особенно высокой оказалась частота ОП у больных с терминальной стадией различных хронических легочных заболеваний, в том числе и ХОБЛ, являющихся кандидатами для трансплантации легких .

Факторы риска развития ОП у больных ХОБЛ

Среди основных факторов риска развития ОП при ХОБЛ могут обсу-ждаться курение, низкая масса тела, дефицит витамина D, гипогона-дизм, гипомобильность, системные эффекты, глюкокортикоидная те-рапия.

Курение является независимым фактором риска развития ОП у жен-щин и мужчин. МПК у курящих (бо-лее 20 пачколет) на 12% ниже по сравнению с некурящими , а риск переломов позвоночника и бедра у курящих превышает таковой у неку-рящих. Курение в сочетании с избы-точным потреблением алкоголя увеличивает риск развития ОП и ко-стных переломов. У курильщиков и злоупотребляющих алкоголем от-носительный риск вертебральных переломов в возрастной группе 60-69 лет составляет 3, а среди лиц старше 70 лет достигает 20,2 . Вы-явлена позитивная корреляция ме-жду маркером костеобразования ос-теокальцина, МПК и индексом пач-колет . Таким образом, курение является общим фактором риска развития ХОБЛ и ОП. Однако по-скольку практически каждый боль-ной ХОБЛ курящий, трудно опреде-лить истинный вклад курения и са-мой бронхолегочной патологии в развитие ОП у данной категории па-циентов.

Дефицит витамина D. Было со-общено о значительном снижении уровня 25-гидроксивитамина D у больных ХОБЛ мужского пола, не получавших глюкокортикоидную терапию, по сравнению с контроль-ной группой лиц аналогичного воз-раста . Выявлена корреляция ме-жду уровнем неактивной формы ви-тамина D и воздействием солнеч-ных лучей. Более того, значительное снижение уровня 25-гидроксивита-мина D было выявлено у 35% боль-ных ХОБЛ терминальной стадии пе-ред трансплантацией легких. Мно-гие больные ХОБЛ из-за выражен-ной дыхательной недостаточности лимитированы в своем активном передвижении и практически не выходят из дому, в связи с чем лишены солнечного света. Подобная ситуация усугубляется у пожилых больных ХОБЛ, обремененных, кроме того, различными заболе-ваниями (остеоартроз, перенесенные инсульты, паркин-сонизм, сердечная недостаточность и др.), вызывающи-ми гипомобильность. У таких пациентов недостаточное воздействие солнечного света приобретает существен-ное значение в развитии дефицита витамина D. Оказа-лось, что у 54% не выходящих из дома пожилых больных и 38% пациентов, находящихся в доме для престарелых, содержание 25 ОЬГО было ниже 25 нмоль/л (норма 25-137 нмоль/л). При этом выявлена обратная зависи-мость между уровнем 25 ОЬГО и ПТГ, что может быть до-полнительным фактором риска развития ОП .

Снижение массы тела. Известно, что показатели МПК прямо коррелируют с индексом массы тела (ИМТ). МПК ниже при меньшем ИМТ как у женщин, так и мужчин, что, с одной стороны, может объясняться снижением на-грузки на кости, а с другой - более высоким уровнем эс-трогенов у лиц с избыточной массой тела из-за усилен-ной трансформации тестостерона в эстрогены в жиро-вой ткани. Нередко по мере прогрессирования ХОБЛ на-блюдается потеря массы тела, особенно среди больных с так называемым эмфизематозным типом ХОБЛ. В свое время был введен даже такой термин, как "легочная кахе-ксия". О потере массы тела говорят в случаях, когда ИМТ, характеризующий отношение массы тела к поверхности тела, составляет менее 20 кг/м 2 . Относительно механиз-мов, лежащих в основе потери массы тела при ХОБЛ, вы-сказывается немало гипотез, включая недостаточное по-требление пищи, повышенный расход энергии , сис-темное воспаление, тканевую гипоксию, медикаментоз-ную терапию . Наиболее низкие показатели МПК от-мечались у больных ХОБЛ с ИМТ ниже средней нормы, причем выявлена положительная корреляция между МПК и ИМТ . По другим данным , ИМТ оказался пре-диктором ОП у больных ХОБЛ. У больных ХОБЛ с нали-чием ОП выявлялся более низкий ИМТ и жировой ткани, а также более низкие показатели объема форсированно-го выдоха за 1-ю секунду (ОФВ 1) и жизненной емкости легких (ЖЕЛ) по сравнению с больными, у которых диаг-ностировалась остеопения .

В нашем исследовании удалось выявить высокую степень корреляции между ИМТ и показателями МПК (BMD) поясничных позвонков. При этом коэффициент корреляции составил 0,479 (p=0,001) для а 1 , 0,483 (p=0) для а 2 , 0,479 (p=0) для а 3 , 0,425 (p=0,004) для а 4 , 0,547 (p=0) для правой шейки бедренной кости и 0,663 (p=0) для левой (рис. 1).

Выявленная нами корреляция между показателями МПК (по Т-критерию и BMD) и ИМТ может иметь важное значение с точки зрения развития таких системных про-явлений ХОБЛ, как ОП и снижение массы тела.

Гипогонадизм. Различные хронические заболевания, медикаментозная терапия, в частности лечение глюко-кортикоидами, приводят к снижению уровня половых гормонов. Так, применение высоких доз глюкокортико-идов у молодых мужчин по поводу различных заболева-ний вызывает снижение уровня тестостерона на 47% . У больных хроническими заболеваниями легких, среди которых основную группу составляли больные ХОБЛ с низкими показателями МПК, выявлено снижение в сыворотке уровня 17р-эстрадиола , что дало основа-ние авторам выделить больных ХОБЛ с низким содержа-нием 17р-эстрадиола в особую группу риска развития остеопороза.

Гипомобильность и снижение мышечной силы. Извест-но, что для сохранения костной массы необходима фи-зическая активность, снижение которой (неврологиче-ская, костно-суставная и другая патология) способствует уменьшению МПК. Многие больные ХОБЛ с наличием выраженной дыхательной недостаточности, часто пре-бывающие в стационарах, ведут малоактивный образ жизни. У них снижена толерант-ность к физической нагрузке глав-ным образом вследствие дыхатель-ной недостаточности. Одышка у больных ХОБЛ является основным фактором, нарушающим качество жизни и лимитирующим актив-ность пациентов