Эти препараты имеют целый ряд общих характеристик с ингибиторами АПФ. Их влияние на смертность и продолжительность жизни активно изучается в многочисленных клинических исследованиях, которые завершаться через 4-6 лет. Блокаторы АТ 1 -рецепторов показаны при непереносимости ИАПФ и противопоказаны при беременности, двустороннем стенозе почечных артерий, гиперкалиемии.

Ингибиторы АПФ не полностью блокируют образование А-II, так как продукция этого гормона контролируется также тканевым активатором плазминогена, катепсиномG, химазой, и данный путь образования А-IIв патологических условиях является ведущим.

По химическому строению блокаторы АТ 1 -рецепторов являются производными следующих соединений:

Бифенилтетразоливые (лозартан);

Небифенилтетразоливые (эпосартан, телмисартан);

Негетероциклические (вальсартан).

Лозартан (козаар), ирбесартан (апровель), кандесартан (атаканд), телмисартан (прайтор, микардис), эпрозартан (теветен).

Лозартан назначают по 50-100 мг 1 раз в сутки, при высоких дозах диуретиков и при нарушении функции печени и почек, начальную дозу снижают до 25 мг/сутки.

-Адреноблокаторы

Безопасно и эффективно снижают АД, являются средствами выбора при ДГПЖ и миоме матки. Возможными показаниями к их назначению считают нарушение толерантности к глюкозе и дислипидемии. Относительное противопоказание – ортостатическая гипотензия, поэтому у пожилых пациентов -АБ следует применять с осторожностью под контролем АД в положении стоя.

В феврале 2000 года комитет по безопасности прервал применение доксазазина в исследовании ALLHATв связи с достоверно большей частотой развития застойной сердечной недостаточности по сравнению с другими схемами лечения.

Выделяют 2 основные группы:

 1 -АБ: празозин, доксазозин, теразозин;

 1  2 -АБ: кетансерин, индорамин.

Доксазозин (кардура). АД снижается постепенно, максимальный эффект наблюдается через 2-6 часов и продолжается 24 часа. Доза варьирует от 1 до 16 мг/сутки. Лечение следует начинать с дозы 1 мг 1 раз в сутки в течение 1-2 недели, затем в последующие 1-2 недели дозу следует увеличить до 2 мг/сутки. Для достижения желаемого эффекта суточную дозу следует увеличивать постепенно, соблюдая равномерные интервалы, до 4, 8 и 16 мг, в зависимости от выраженности реакции пациента. Обычно доза составляет 2-4 мг 1 раз в сутки.

Фентоламин (дибазин) – выпускается в растворе для внутривенного введения по 5 мг фентоламина вместе с 25 мг маннитола в одной ампуле, а также в таблетках по 0,02 г. Начало эффекта наступает немедленно, пик эффекта через 2-5 минут после внутривенного введения, продолжительность действия 5-10 минут. Показан при гипертензивных кризах при феохромоцитоме. При кризах вводится внутривенно в виде болюса по 5-20 мг, затем возможна внутривенная инфузия 100-500 мг/л со скоростью 0,5-1 мг\мин, либо повторное введение болюса через 1-2 часа.

Селективные агонисты j1-рецепторов (имидазолиновых)

J 1 -рецепторы располагаются в ростральном вентролатеральном отделе продолговатого мозга, отвечают за тонический и рефлекторный контроль за симпатической нервной системой. Активация этих рецепторов приводит к угнетению вставочных нейронов промежуточной зоны СМ, что вызывает подавление симпатических преганглионарных нейронов СМ. Это сопровождается угнетением активности СНС с последующим уменьшением выброса КА.

Стимуляция периферических имидазолиновых рецептров оказывает влияние на метаболический гомеостаз: увеличение глюкозозависимого высвобождения инсулина и перенос глюкозы внутрь клеток с последующим снижением гликемии, усиление аэробного окисления глюкозы и синтеза гликогена, уменьшение продукции лактата, повышение чувствительности к глюкозе тканей мозга.

Моксонидин (цинт, физиотенз) при ЭГ применяется в начальной дозе 0,2 мг 1 раз в сутки, в дальнейшем при необходимости доза может быть увеличена до 0,4 – 0,6 мг 1 раз в сутки. Противопоказания:

АВ-блокада II-IIIстепени;

Тяжёлые аритмии;

Брадикардия менее 50 в минуту;

Выраженная сердечная недостаточность;

Нестабильная стенокардия;

Печёночная и почечная недостаточность;

Указания на отёк Квинке в анамнезе.

При метаболическом синдроме оправдано использование комбинации ИАПФ и цинта.

Антагонисты рецепторов ATII являются новым классом препаратов, блокирующих активность РААС. Они селективно блокируют АТ^рецепторы, устраняя неблагоприятные биологические эффекты АТП (взоконстрикцию, секрецию альдостерона, активацию САС, пролиферацию гладкой мускулатуры сосудов и миокарда). Фармакодинамика антагонистов рецепторов АТП сводится к нейрогуморальному и гемодинамическому (вазодилатирующему) эффекту, что используется в лечении АГ и сердечной недостаточности. Гипотензивное действие продолжается 24 ч при однократном приеме в сутки индекс Т/р >60%. Антипролиферативное действие обусловливает кардиопро- и ренопротекцию. Антагонисты рецепторов АТП имеют менее выраженное влияние на тонус выносящих артериол клубочков, по сравнению с ингибиторами АПФ увеличивают эффективный почечный кровоток, не изменяют скорость клубочковой фильтрации. Ренопротективное действие проявляется также уменьшением микроальбуминурии у больных с АГ и диабетической нефропатией. Антагонисты рецепторов АТП различаются липофильностью и периодом полувыведения; минимально метаболизируются в печени и имеют билиарную экскрецию, что требует коррекции режима дозирования при нарушениях функции печени (циррозе, билиарной обструкции).

Антагонисты рецепторов АТП хорошо переносятся (близким по уровню к плацебо).

Противопоказаны при гипотонии, гиперкалиемии, дегидратации, стенозе почечных артерий, беременности (I триместр - категория С, триместр - категория D), кормлении грудью, в детском

возрасте.

Ключевые слова: РАСС, ангиотензин II, рецепторы ангиотензина II, антагонисты рецепторов ангиотензина II, фармакодинамика, фармакокинетика.

1990-е ознаменовались созданием нового перспективного класса гипотензивных препаратов, воздействующих на ренин-ангиотензинальдостероновую систему (РААС) - антагонистов рецепторов АТ11. Появлению этого класса способствовало более глубокое изучение механизмов функционирования АТ-зависимых биологических процессов и открытие в организме человека специфических рецепторов, через которые АТ11 реализует свои эффекты.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРОВ АТП

Первой лекарственной группой, оказывающей воздействие на РААС, были ингибиторы АПФ, участвующего в превращении неактивного АТ1 в АТ11. В результате достигался вазодилатирующий эффект, благодаря чему ингибиторы АПФ стали широко использоваться в качестве гипотензивных средств. Однако не всегда ингибиторам АПФ удается блокировать образование АТ11 в тканях (тканевых РААС). В настоящее время установлено, что в его превращении в тканях могут участвовать и другие ферменты, не связанные с АПФ (химазы, эндотелиальная и почечная пептидазы, ТАП и др.), на которые действие ингибиторов АПФ не распространяется. Кроме того, применение ингибиторов АПФ может сопровождается даже активацией альтернативных путей образования АТ11, не связанных с АПФ (рис. 8.1). В результате ингибиторы АПФ не могут полностью устранить эффекты АТ11, что может быть причиной их недостаточной эффективности.

Поиск другого подхода к блокированию РААС привел к открытию в организме специфических рецепторов, через которые АТ11 реализует свои эффекты, и созданию новой группы препаратов, блокирующих эти рецепторы, - антагонистов рецепторов АТ11.

Рис. 8.1. Пути образования АТ11

Наиболее хорошо изучены в настоящее время 2 типа рецепторов к АТ11, выполняющих разные функции: АТ 1 -тип и АТ 2 -тип. (табл. 8.1).

АТ 1 -рецепторы локализованы в сосудистой стенке, надпочечниках, печени. Через АТ 1 -рецепторы реализуются неблагоприятные эффекты АТ11: вазоконстрикция, секреция альдостерона, вазопрессина, норадренолина, задержка жидкости, пролиферация гладкомышечных клеток и кардиомиоцитов, активация САС, а также механизм отрицательной «обратной связи» - образование ренина.

АТ2 -рецепторы также широко представлены в организме: ЦНС, эндотелий сосудов, надпочечники, органы репродукции (яичники, матка), в тканях плода их содержится больше, чем в организме взрослого. АТ2 -рецепторы выполняют «полезные» функции, такие как вазодилатация, процессы заживления, репарации и регенерации, антипролиферативное действие, дифференцировка и развитие эмбриональных тканей. Количество АТ 2 -рецепторов в тканях непостоянно: их число резко увеличивается при повреждении тканей и необходимости репаративных процессов.

твием и блокируют только биологические эффекты АТ11 на уровне АТ 1 -рецепторов, не изменяя активность АПФ и не вмешиваясь в кининовую систему.

Ингибиторы АПФ, блокируя образование АТ11, снимают эффекты стимуляции как с АТ1, так и АТ2 -рецепторов. При этом блокируются не только «вредные», но и потенциально «полезные» эффекты АТ11, опосредованные через АТ 2 -рецепторы; в частности, репарация, регенерация, антипролиферативное действие и дополнительная вазодилатация. Антагонисты рецепторов АТ11 обладают селективностью действия только по отношению к АТ 1 -типу рецепторов, тем самым блокируют «вредные» эффекты АТ11 и благодаря увеличению уровня АТ11 и других продуктов деградации АТ (ATIII, ATIV, AT 1-7) вследствие блокирования механизма отрицательной «обратной» связи приводят к стимуляции АТ 2 -рецепторов.

Сравнение гуморальных эффектов ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов АТП представлено в табл. 8.2.

Таблица 8.2

Сравнение влияния антагонистов ATi-рецепторов и ингибиторов АПФ

на РААС

ФАРМАКОЛОГИЯ АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРОВ АТП

Первым неселективным антагонистом АТ-рецепторов был препарат пептидной природы - саралазин, не нашедший широкого клинического применения ввиду быстрого распада в организме и внутривенного способа введения.

В настоящее время созданы непептидные антагонисты рецепторов АТП. По химическому строению антагонисты рецепторов АТП относятся к 4 группам:

Бифениловые производные тетразола (лозартан, кандесартан, ирбесартан);

Небифениловые производные тетразола (телмисартан);

Небифениловые не тетразолы (эпросартан);

Негетероциклические производные (валсартан).

Некоторые антагонисты рецепторов АТП являются фармакологически активными (телмисартан, ирбесартан, эпросартан); другие - представляют собой пролекарства (лозартан, кандесартан) (табл. 8.3).

Антагонисты рецепторов АТП отличаются более высокой степенью селективности к АТ 1 -рецепторам, чем к АТ 2 -рецепторам (показатель АТ 1 -селективности составляет 10000-30000:1).

Таблица 8.3

Классификация антагонистов рецепторов АТП

Фармакология антагонистов АТ 1 -рецепторов различается по силе связывания с рецепторами (аффинности) и характером связи (конкурентным или неконкурентным). Первый антагонист АТ 1 -рецепторов лозартан характеризуется самой слабой аффинностью к АТ 1 -рецепторам, но его активный метаболит (EXP-3174) в 10 раз сильнее лозартана. В этой связи лозартан стали рассматривать как пролекарство, активность которого связана с его метаболитом EXP-3174. Новые антагонисты АТ 1 -рецепторов отличаются большей аффинностью (табл. 8.3), что характеризуется и более выраженным клиническим эффектом. По силе аффиннитета к АТ 1 -рецепторам препараты располагаются следующим образом: кандесартан>ирбесартан>лосарта н=валсартан=телмисартан. Различия по силе связывания с рецепторами влияют и на прочность связи, что характеризуется продолжительностью связывания с АТ 1 -рецепторами (T1/2) и длительностью эффекта. Сравнительные характеристики силы и продолжительности связи с АТ 1 -рецепторами представлены в табл. 8.4.

Таблица 8.4

Характеристика связывания бифениловых производных с АТррецепторами

Подавляющее большинство антагонистов АТ 1 -рецепторов являются неконкурентными антагонистами АТП, что в совокупности с высокой силой связи с рецептором делает их фармакологическую кинетику необратимой (например, ирбесартан, кандесартан, телмисартан). Лозартан является слабым конкурентным антагонистом, но благодаря наличию активного метаболита - неконкурентного антагониста, также относится к группе неконкурентных антагонистов. Эпросартан - единственный конкурентный антагонист, действие которого преодолимо высокими концентрациями АТП.

ФАРМАКОДИНАМИКА АНТАГОНИСТОВ

АТ 1 -РЕЦЕПТОРОВ

Антагонисты АТ 1 -рецепторов имеют сложный нейрогуморальный механизм действия, включающий влияние на две наиболее важные системы организма - РААС и САС, участвующие в патогенезе развития многих сердечно-сосудистых заболеваний (табл. 8.5).

Таблица 8.5

Роль ангиотензина II в регуляции АД

Прямой механизм действия антагонистов АТ 1 -рецепторов связан с блокированием эффектов АТП, опосредуемых через АТ 1 -рецепторы, такие как артериальная вазоконстрикция, задержка натрия и воды, ремоделирование сосудистой стенки и миокарда. Кроме того, препараты обладают центральным (активация высвобождения норадренолина в ЦНС) и периферическим (уменьшение высвобождения норадреналина в синаптическую щель) симпатолитическим действием, что предотвращает симпатическую вазоконстрикцию. В результате антагонисты АТ 1 -рецепторов приводят к системной вазодилатации и снижению ОПСС без увеличения ЧСС, натрийуретическому эффекту. Кроме того, антагонисты АТ 1 -рецепторов оказывают антипролиферативное действие, прежде всего в сердечно-сосудистой системе.

Гемодинамические и нейрогуморальные фармакодинамические эффекты блокаторов АТ 1 -рецепторов обусловливают их применение при артериальной гипертонии и сердечной недостаточности.

Почти все антагонисты рецепторов АТ11 проявляют гипотензивный эффект при однократном приеме в сутки и обеспечивают контроль АД на протяжении 24 ч. Сравнительные данные индекса Т/Р (отношение конечного эффекта к пиковому эффекту) как показателя продолжительности и стабильности гипотензивного действия представлены в табл. 8.7.

Антипролиферативное действие антагонистов АТ 1 -рецепторов обусловливает органопротективные эффекты: кардиопротективный за счет регресса гипертрофии и гиперплазии миокарда и мускулатуры сосудистой стенки; ренопротективный.

Почечные эффекты антагонистов АТ 1 -рецепторов близки к группе ингибиторов АПФ, но имеют некоторые важные отличия (табл. 8.8).

Наиболее важным является отсутствие влияния антагонистов АТ 1 -рецепторов на уровень брадикинина, который представляется мощным фактором, влияющим на почечную микроциркуляцию.

Таблица 8.7

Индекс Т/Р антагонистов рецепторов ATII

Таблица 8.8

Почечные эффекты ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов АТП

В исследованиях было показано, что накопление брадикинина в результате действия ингибиторов АПФ приводит к более выраженному снижению тонуса выносящих почечных артериол. Это может быть причиной снижения интрагломерулярного давления, фильтрационной фракции и скорости клубочковой фильтрации при лечении больных ингибиторами АПФ, что является нежелательным.

В отличие от ингибиторов АПФ, антагонисты АТ 1 -рецепторов имеют менее выраженное влияние на тонус выносящих артериол, увеличивают эффективный почечный кровоток и существенно не изменяет скорость клубочковой фильтрации. В результате наблюдается уменьшение гломерулярного давления и фильтрационной фракции, тем самым достигается ренопротективный эффект. Низкосолевая диета потенцирует почечные и нейрогуморальные эффекты антагонистов АТ1 -рецепторов: более значимо снижается уровень альдостерона, увеличивается активность ренина плазмы и стимулируется натрийурез, при этом не изменяется скорость клубочковой филь-

трации. Эти эффекты обусловлены блокадой АТ 1 -рецепторов, регулирующих реабсорбцию натрия в дистальных канальцах почек. При солевой нагрузке эти эффекты ослабевают.

У больных с АГ и ХПН антагонисты АТ^рецепторов поддерживают эффективный почечный кровоток и существенно не изменяют сниженную скорость клубочковой фильтрации.

Ренопротективное действие антагонистов АТ^рецепторов проявляется также уменьшением микроальбуминурии у больных с АГ и диабетической нефропатией.

Почечные эффекты антагонистов АТ 1 -рецепторов наблюдаются в меньших дозах, чем гипотензивный эффект. Это может иметь дополнительное клиническое значение у больных с тяжелой ХПН или сердечной недостаточностью, тогда как иигибиторы АПФ даже в сниженных дозах приводят к усилению азотемии и резкой гипотонии.

Наиболее важные отличия фармакодинамических эффектов антагонистов рецепторов АТП от ингибиторов АПФ:

1) устранение биологических эффектов АТП в тканях, опосредуемое через блокирование АТ 1 - рецепторов (более полное блокирование неблагоприятных эффектов АТП);

2) усиление влияния АТП на АТ2 -рецепторов, что дополняет вазодилатирующий и антипролиферативный эффект;

3) более мягкое влияние на почечную гемодинамику (благодаря отсутствию изменения активности внутрипочечной кининовой системы);

4) отсутствие антиишемического действия вследствие неимения влияния на активность кининовой системы;

5) отсутствие нежелательных эффектов, связанных с активацией брадикининовой системы.

ФАРМАКОКИНЕТИКА АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРОВ АТП

Фармакокинетика антагонистов рецепторов АТП определяется липофильностью (табл. 8.9). Липофильность антагонистов АТ1- рецепторов характеризует не только благоприятную фармакокинетику, но и определяет степень тканевого распределения и влияния на тканевые РААС. Лозартан является самым гидрофильным препаратом, телмисартан - наиболее липофильным.

Таблица 8.9

Сравнение липофильности антагонистов рецепторов АТП

Примечание. Отрицательные значения указывают на гидрофильность.

Сравнительная фармакокинетика антагонистов АТ 1 -рецепторов представлена в табл. 8.12. Антагонисты АТ 1 -рецепторов по фармакокинетическим характеристикам различаются биодоступностью, периодом полувыведения (Т1/2), метаболизмом, однако клиническое значение этих различий до конца не изучено.

Первые антагонисты АТ 1 -рецепторов характеризуются низкой и вариабельной биодоступностью; новые препараты отличаются улучшенной стабильной биодоступностью. После приема внутрь максимальная плазменная концентрация (Т тах) достигается через 1-2 ч; при длительном регулярном применении стационарная концентрация (C steady state ) устанавливается через 5-7 дней.

Антагонисты АТ 1 -рецепторов характеризуются высокой степенью связывания с белками плазмы (более 90%), преимущественно с альбуминами, частично с a 1 -кислым гликопротеином, γ-глобулином и липопротеинами. Однако высокая связь с белком не ограничивает плазменный клиренс и объем распределения препаратов, в связи с чем потенциальный риск взаимодействия на уровне связи с белком является низким.

Объем распределения (V d ) антагонистов АТ 1 -рецепторов различается в соответствии с их липофильностью: самый большой объем распределения имеет телмисартан, что характеризует быструю мембранную проницаемость и высокое тканевое распределение.

Все антагонисты АТ 1 -рецепторов характеризуются большим - от 9 до 24 ч. Однако антагонистов АТ 1 -рецепторов лишь

приблизительно отражает продолжительность действия: их фар-

макодинамический превышает фармакокинетический Т1/2; на продолжительность действия влияют также характер и сила взаимодействия с рецепторами. Благодаря этим особенностям кратность назначения антагонистов АТ 1 -рецепторов составляет 1 раз в сутки.

Антагонисты АТ 1 -рецепторов отличаются от ингибиторов АПФ путями элиминации, что имеет клиническое значение. Путь элиминации антагонистов АТ 1 -рецепторов преимущественно внепочечный: более 70% элиминирует через печень и менее 30% - почками. Антагонисты АТ 1 -рецепторов подвергаются частичному метаболизму в печени, их элиминация осуществляется преимущественно в активном виде. Метаболизм осуществляется глюкуронилтрансферазой или микросомальной системой печени - цитохромом Р450. Так, цитохромом Р450 участвует в метаболизме лозартана, ирбесартана и кандесартана, что является причиной лекарственных взаимодействий с другими препаратами.

У больных с тяжелой печеночной недостаточностью может наблюдаться увеличение биодоступности C max и AUC лозартана, валсартана и телмисартана, а также снижение клиренса препаратов. Поэтому они противопоказаны у пациентов с билиарной обструкцией или тяжелой печеночной недостаточностью, но могут с осторожностью применяться у пациентов с легкой или среднетяжелой печеночной недостаточностью. У пациентов с легкой или среднетяжелой почечной недостаточностью коррекция режима дозирования антагонистов АТ 1 -рецепторов не требуется; однако при тяжелой ХПН может наблюдаться увеличение C max и AUC, что требует осторожности при использовании.

У пожилых больных может наблюдаться увеличение биодоступности, приводящее к удвоению максимальной плазменной концентрации, и замедление скорости всасывания, приводящее к увеличению Т тг1Х и Т1/2. Вместе с тем, учитывая большую широту терапевтического индекса препарата, нет необходимости в снижении доз у пожилых лиц.

Показания: артериальная гипертония; сердечная недостаточность, диабетическая нефропатия. Пока применение антагонистов рецепторов АТ11 при АГ ограничено случаями непереносимости ингибиторов АПФ.

К настоящему времени антагонисты рецепторов АТ11 активно изучаются в крупных клинических исследованиях для уточнения наличия преимуществ перед другими классами препаратов в лече-

Таблица 8.10

Характеристика клинических исследований антагонистов рецепторов

нии ряда сердечно-сосудистых заболеваний. В таблице 8.11 дана характеристика этих исследований.

Опубликованы результаты первого мета-анализа эффективности антагонистов АТ 1 -рецепторов по основным конечным точкам в клинических исследованиях у пациентов с АГ (табл. 8.11). Эти данные свидетельствуют о наличии определенных преимуществ по всем главным исходам перед другими классами гипотензивных препаратов.

Таблица 8.11

Результаты мета-анализа отдаленной антагонистов рецепторов АТП у

пациентов с АГ

Примечание. ББ - бета-адреноблокаторы, Д - диуретики, ГП - гипотензивные препараты

Таблица 8.12

Сравнительная фармакокинетика антагонистов рецепторов АТП

Контроль за лечением. При лечении антагонистами рецепторов ATII необходим контроль за уровнем АД особенно у пожилых пациентов и при нарушении функции почек); контроль функции почек (уровень калия, креатинина).

Противопоказания: гиперчувствительность к препаратам, гипотония, гиперкалиемия, дегидратация, стеноз почечных артерий, беременность (I триместр - категория С, II-III триместр - категория D), кормление грудью, детский возраст.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Антагонисты рецепторов ATII обладают благоприятным профилем ПЭ, близким по уровню с плацебо. Наибольшее клиническое значение имеет частота развития кашля, связанного с влиянием брадикинина на бронхомоторику. Антагонисты AT 1 -рецепторов в отличие от ингибиторов АПФ не влияют на метаболизм кининов, однако могут вызывать кашель с частотой, не отличающейся от плацебо, - 1,5-4%. Частота других ПЭ, связанных с активностью кининовой системы (ангионевротический отек, сыпь), не превышает 1%.

Гипотония «первой дозы», возникающая при приеме ингибиторов АПФ и обусловленная резким гемодинамическим эффектом, менее выражена у блокаторов АТ 1 -рецепторов - частота гипотонии менее 1%.

Синдром отмены не отмечен для антагонистов АТ 1 -рецепторов.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Антагонисты рецепторов АТП могут иметь фармакодинамические взаимодействия с изменением выраженности гипотензивного эффекта, с усилением гиперкалиемии при сочетании с калийсберегающими диуретиками и К+-содержащими препаратами.

Фармакокинетические взаимодействия наблюдаются с варфрином, дигоксином (табл. 8.13).

Таблица 8.13

Лекарственные взаимодействия антагонистов рецепторов АТП

В последние десятилетия XIX века были получены убедительные доказательства, что повышенная активность ренин-ангиотензиновой системы (РАС) в кровяном русле и особенно в тканях играет важную роль в патогенезе не только реноваскулярной гипертензии и гипертонической болезни (ГБ), но и хронической сердечной недостаточности (ХСН) и диабетической нефропатии. По некоторым наблюдениям, высокая активность ренина и повышенные уровни ангиотензина II в плазме крови являются показателями неблагоприятного прогноза как у больных ГБ, так и у больных с ХСН. В частности, по расчетам M. Alderman и соавт., у больных ГБ с высокой активностью ренина в плазме крови риск развития инфаркта миокарда почти в 4 раза выше, чем у больных с низкой активностью ренина. E. Roig и соавт. показали, что у больных с ХСН, получавших ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), повышенные уровни другого маркера активации РАС - ангиотензина II - указывают на неблагоприятный прогноз.
До недавнего времени 3 класса лекарственных препаратов использовались для подавления повышенной активности РАС при ГБ - симпатолитики типа резерпина, агонисты центральных 2адренорецепторов и блокаторы bадренергических рецепторов.
В 1982 г. японские исследователи Y.Furukawa и соавт. показали, что производные имидазола могут действовать в качестве антагонистов прессорного действия ангиотензина II. В конце 80х - начале 90-х годов прошлого века были синтезированы лекарственные препараты, которые оказывает более селективное и более специфическое влияние на эффекты активации РАС. Это - блокаторы АТ-ангиотензиновых рецепторов 1-го типа, которые действуют как антагонисты ангиотензина II в отношении АТ1-рецепторов, опосредующих основные сердечно-сосудистые и почечные эффекты активации РАС.
Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов обладают рядом важных преимуществ перед ингибиторами АПФ, которые делают перспективным их применение при лечении ГБ.
Вопервых, блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов более эффективно, чем ИАПФ, подавляют сердечно-сосудистые и почечные эффекты активации РАС. Ведь в отличие от ИАПФ, которые воздействуют лишь на один из путей образования основного эффекторного пептида РАС - ангиотензина II, они действуют как антагонисты ангиотензина II вне зависимости от того, каким образом ангиотензин II образовался.
Вовторых, действие блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов более специфично, чем действие ИАПФ. Ведь в отличие от ИАПФ блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов не влияют на активность других нейрогуморальных систем, с которыми связывают такие характерные для ИАПФ побочные эффекты, как сухой кашель и ангионевротический отек.
Первым блокатором АТ1-ангиотензиновых рецепторов, эффективным при приеме внутрь, является лозартан, который был синтезирован в 1988 г. В 90-е годы прошлого века были разработаны другие блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов, которые отличаются от лозартана химической структурой, особенностями фармакокинетики и главное более длительным действием.

Механизмы действия и фармакологические эффекты блокаторов
АТ1-ангиотензиновых рецепторов
В основе антигипертензивного действия и других фармакологических эффектов блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов лежат несколько механизмов - один прямой и по меньшей мере два косвенных (опосредованных).
Прямой механизм антигипертензивного действия блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов связан с ослаблением эффектов ангиотензина II, которые опосредуются АТ1-ангиотензиновыми рецепторами. Блокируя АТ1-рецепторы, АТ1-ангиотензиновые блокаторы уменьшают вызываемую ангиотензином II артериальную вазоконстрикцию, снижают повышенное гидравлическое давление в почечных клубочках, а также уменьшают секрецию таких вазоконстрикторных и антинатрийуретических веществ, как альдостерон, аргинин-вазопрессин, эндотелин-1 и норадреналин. При длительном применении блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов ослабляют пролиферативные эффекты ангиотензина II, а также альдостерона, аргинин-вазопрессина, эндотелина-1 и норадреналина в отношении кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудистой стенки, а также фибробластов и мезангиальных клеток.
Косвенные механизмы фармакологических эффектов блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов связаны с реактивной гиперактивацией РАС в условиях блокады АТ1-рецепторов, которая ведет, в частности, к повышенному образованию ангиотензина II и ангиотензина-(1-7). Эти эффекторные пептиды РАС в условиях блокады АТ1-рецепторов вызывают дополнительную стимуляцию АТ2-, и АТХ-рецепторов. При АГ полезны по меньшей мере такие эффекты ангиотензина II и ангиотензина-(1-7), как артериальная вазодилатация, натрийурез, антипролиферативное действие, которые опосредуются АТ2- и АТХ -ангиотензиновыми рецепторами.
В почках благоприятными являются эффекты блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов, связанные как с блокадой АТ1-рецепторов, так и со стимуляцией АТ2-рецепторов. Так, блокада АТ1-ангиотензиновых рецепторов в эфферентных (выносящих) артериолах почечных клубочков приводит к снижению в них гидравлического давления, а стимуляция АТ2-рецепторов в афферентных (приносящих) и эфферентных (выносящих) артериолах почечных клубочков сопровождается увеличением эффективного почечного плазмотока.
Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов способны проникать через гематоэнцефалический барьер и тормозить активность пресинаптических АТ1-рецепторов симпатических нейронов, которые регулируют высвобождение норадреналина в синаптическую щель по механизму положительной обратной связи.
Эта способность в значительной мере определяется липофильными свойствами АТ1-блокаторов. Так, например, более высоколипофильные АТ1-блокаторы кандеcартан и тельмиcартан легче проникают через гематоэнцефалический барьер, чем менее липофильные препараты типа лозартана и ирбеcартана. Благодаря способности проникать в головной мозг эти АТ1-блокаторы при системном введении могут ослаблять прессорное действие ангиотензина II, вводимого в желудочки головного мозга. Одновременно эти липофильные АТ1-блокаторы косвенным образом усиливают стимуляцию АТ2-ангиотензиновых рецепторов ангиотензином II, который в избытке образуется в головном мозге в условиях блокады АТ1-рецепторов. Предполагают, что стимуляция АТ2-рецепторов лежит в основе церебропротективного действия блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов, которое проявляется в эксперименте в условиях ишемии.
Таким образом, блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов оказывают разнообразные протективные эффекты - в отношении почек, сердца, головного мозга и сосудов. Эти органопротективные эффекты АТ1-блокаторов связаны как с блокадой АТ1-рецепторов, так и со стимуляцией АТ2-рецепторов и АТХ-рецепторов.

Особенности фармакокинетики кандесартана
По химической структуре кандесартана цилексетил так же, как и первый блокатор АТ1-ангиотензиновых рецепторов лозартан, является бифениловым производным тетразола, однако он обладает более высокой липофильностью. Предполагают, что благодаря высокой липофильности кандесартан может легко проникать в ткани и ослаблять эффекты активации не только циркулирующей, но тканевых (локальных) РАС.
В отличие от лозартана кандесартана цилексетил является пролекарством. После приема внутрь кандесартана цилексетил (TCV-116) в крови практически не определяется, так как во время всасывания в желудочно-кишечном тракте в результате деэстерификации он почти полностью превращается в активный блокатор АТ1-ангиотензиновых рецепторов кандесартан (CV-11974).
Кандесартан является высокоселективным и сильным блокатором АТ1-ангиотензиновых рецепторов длительного действия. Показатель АТ1-селективности у кандесартана составляет более 10 000:1, что больше, чем у лозартана (1 000:1), тельмисартана (3 000:1) и ирбесартана (>1 000:1).
Сродство кандесартана к АТ1-рецепторам примерно в 80 раз выше, чем у лозартана, в 10 раз выше, чем у активного метаболита ЕХР-3174, и в 250 раз выше, чем у кандесартана цилексетила.
По способности вытеснять ангиотензин II из связи с АТ1-рецепторами человека кандесартан также превосходит другие блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов. Сила вытеснения ангиотензина II у различных АТ1-блокаторов убывает в такой последовательности: кандесартан>ЕХР-3174>ирбесартан>лозартан .
Кандесартан прочно связывается с АТ1-рецепторами и медленно диссоциирует из связи с ними. Избыток ангиотензина II не может вытеснить кандесартан из связи с АТ1-рецепторами. Это дает основание предполагать, что кандесартан, как и вальсартан и ирбесартан, вызывает необратимую (непреодолимую) блокаду АТ1-рецепторов. Медленная диссоциация кандесартана из связи с рецепторами способствует его накоплению в среде и повторному связыванию с АТ1-рецепторами.
Прочностью связывания кандеcартана с АТ1-ангиотензиновыми рецепторами, его медленной диссоциацией из связи с ними и повторным связыванием объясняют, почему кандесартан оказывает более выраженное и более длительное антигипертензивное действие, чем лозартан, вальсартан и ирбесартан, которое сохраняется в течение 36-48 ч.
При приеме внутрь биодоступность кандесартана колеблется от 34 до 56%, составляя в среднем 42%. Биодоступность кандесартана не изменяется при совместном приеме с пищей и увеличивается (на 20%) в комбинации с гидрохлортиазидом. Плазменные концентрации кандесартана достигают максимума через 3-5 ч. после приема препарата внутрь. Более 99% кандесартана циркулирует в крови в связи с белками.
Период полужизни кандесартана в плазме крови составляет в среднем 9 ч. (от 8 до 13 ч.), что больше, чем у лозартана и его активного метаболита ЕХР-3174, а также чем у кандесартана цилексетила (3,5-4 ч.). У лиц пожилого возраста период полужизни кандесартана примерно в 2-3 раза больше, чем у молодых. Тем не менее кумуляции кандесартана у лиц пожилого возраста не происходит.
Из сосудистой стенки кандесартан элиминирует медленнее, чем из плазмы крови, что связано с его очень высокой липофильностью и прочностью связи с АТ1-рецепторами. Персистированием кандесартана в сосудистой стенке объясняется его более длительное антигипертензивное действие (более 24-36 ч.), чем то, что можно было бы ожидать, учитывая величину периода его полужизни в плазме крови.
Из организма кандесартан выводится преимущественно в неизмененном виде, большая часть (60-70%) через почки, а остальная (20-40%) - с желчью. Небольшая часть кандесартана инактивируется цитохромными ферментами печени цитохрома Р-450 (2С9), в результате чего образуется неактивный метаболит CV-15959, который выводится с мочой и желчью. Поэтому, в отличие от лозартана, фармакокинетика кандесартана при длительном его назначении не изменяется у большинства больных с циррозом печени, а также при совместном применении с индукторами или ингибиторами цитохромных печеночных ферментов. Лишь у больных с тяжелой печеночно-почечной недостаточностью начальную дозу кандесартана рекомендуется уменьшать наполовину (до 4 мг). При почечной недостаточности клиренс кандесартана замедляется, однако уменьшать дозу препарата необходимо лишь у больных с тяжелой почечной недостаточностью.

Побочные эффекты и переносимость кандеcартана
В нескольких плацебо-контролируемых исследованиях оценивалась переносимость кандесартана в дозе от 4 до 16 мг/сут. у больных ГБ . По сводным данным, касающимся 1724 больных с ГБ , общая частота неблагоприятных событий была одинаковой у больных, леченных кандесартаном (34,9%), и больных, получавших плацебо (33,5%). Наиболее частыми побочными эффектами были головная боль (10% на кандесартане и 10% на плацебо), головокружение и слабость. Кашель, который является характерным побочным эффектом ИАПФ, с одинаковой частотой встречался у больных, леченных кандесартаном (1,6%), и больных, получавших плацебо (1,1%). Прекратить исследование из-за побочных эффектов пришлось у большего числа больных, получавших плацебо (2,6%), по сравнению с больными, леченными кандесартаном (2,4%). Частота отмены кандесартана не зависела от его дозы и составляла 1,6, 2,2 и 1,6% соответственно при назначении препарата в дозе 4, 8 и 16 мг/сут. Это указывает на то, что переносимость кандесартана несколько лучше, чем переносимость плацебо, что объясняется тем, что в отличие от плацебо он оказывает антигипертензивное действие.
В нескольких сравнительных исследованиях показано, что переносимость АТ1-блокаторов гораздо лучше, чем у антигипертензивных препаратов других классов, причем это касается низкой частоты возникновения не только кашля, но и других побочных эффектов. Например, в 12-недельном сравнительном исследовании продемонстрирована более низкая частота побочных эффектов у женщин с ГБ при лечении АТ1-блокатором кандесартаном, чем при лечении ИАПФ эналаприлом и диуретиком гидрохлортиазидом (табл. 1). В частности, кашель встречался при лечении кандесартаном и гидрохлортиазидом достоверно реже, чем при лечении эналаприлом (2 и 4% соответственно против 13%; p<0,001). Гиперурикемия чаще сочеталась с лечением гидрохлортиазидом (p<0,001).

Следовательно, у женщин с ГБ блокатор АТ1-рецепторов кандесартан по переносимости явно превосходит как ИАПФ эналаприл, так и тиазидный диуретик гидрохлортиазид. В частности, кашель при лечении кандесартаном встречается гораздо реже, чем при лечении ИАПФ эналаприлом и даже чем при лечении гидрохлортиазидом.
Важное клиническое значение имеет тот факт, что кандесартан, как и другие блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов, при одинаковой антигипертензивной эффективности гораздо лучше переносятся, чем ИАПФ. Так, в плацебо-контролируемом исследовании при сравнении кандесартана и эналаприла не обнаружено существенных различий антигипертензивной эффективности препаратов, однако побочные эффекты при лечении кандесартаном встречались значительно реже, чем при лечении эналаприлом (11,3% против 23,5%), и недостоверно реже, чем при назначении плацебо (11,3% против 15,9%). Эналаприл пришлось отменить из-за кашля у 3,7% больных, но ни у одного из больных, получавших кандесартан.
При сравнении кандесартана и антагониста кальция амлодипина не обнаружено существенных различий ни в антигипертензивной эффективности, ни в частоте побочных эффектов.
Учитывая, что при лечении ИАПФ кашель чаще возникает у женщин, чем у мужчин, полученные данные дают основание предполагать, что у женщин для начальной терапии АГ, по-видимому, лучше использовать блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов, а не ИАПФ или тиазидные диуретики.
Применение кандесартана, как и других блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов, может оказаться перспективным по тем же показаниям, по каким в настоящее время используют ИАПФ, а именно: ХСН, диабетическая нефропатия и недиабетические заболевания почек.
Опыт применения кандесартана при лечении ГБ
Наряду с превосходной переносимостью кандесартан, как и другие блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов, обладает высокой антигипертензивной эффективностью. В крупных плацебо-контролируемых и сравнительных исследованиях показано, что у больных с мягкой и умеренной формами ГБ кандесартан в дозе от 4 до 16 мг/сут. при назначении в качестве монотерапии достоверно снижает систолическое артериальное давление (САД) и диастолическое АД (ДАД) - в среднем на 6-16,9/4-10,3 мм рт. ст. по сравнению с исходным уровнем.
Антигипертензивный эффект кандесартана проявляется после первой недели терапии и нарастает в последующую неделю. Примерно 2/3 полного антигипертензивного действия препарата достигается в течение 1-й недели терапии, 80 и 90% - после 2 и 4 нед. лечения соответственно.
В отличие от лозартана и некоторых других блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов выраженность антигипертензивного действия кандесартана отчетливо зависит от дозы препарата. В одном исследовании показано, что с поправкой на эффект плацебо ДАД снижается в среднем на 4 мм рт. ст. через 24 ч. после приема кандесартана в дозе 4 мг/сут, на 6 мм рт. ст. после приема препарата в дозе 8 мг/сут. и на 7,8 мм рт. ст. в дозе 16 мг/сут.
Важным достоинством кандесартана является его способность при приеме 1 раз в день эффективно снижать АД на протяжении более 24 ч и предотвращать подъем АД в ранние утренние часы. При приеме кандесартана внутрь в суточной дозе 16 мг его антигипертензивный эффект сохраняется до 36-48 ч.
Как известно, для объективной оценки длительности и равномерности антигипертензивного действия лекарственных препаратов в последние годы используют отношение остаточного (конечного) эффекта к наибольшему (пиковому) эффекту. Считается, что величина отношения остаточного эффекта к наибольшему (ОЭ/НЭ) для новых антигипертензивных препаратов должна быть не менее 50% (или 0,50). По мнению P. Meredith, в идеале величина отношения ОЭ/НЭ должна превышать 60%. Чем ближе величина отношения ОЭ/НЭ к 100% (или 1,00), тем равномернее антигипертензивное действие препарата в течение суток, а значит, меньше вариабельность АД, которая, как известно, является одним из факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений.
По сводным данным контролируемых исследований, средние значения отношения ОЭ/НЭ для ДАД у кандеcартана приближаются к 100%, что значительно больше, чем у лозартана (60-70%), вальcартана (65-70%), ирбесартана (55-77%) и эпросартана (70-90%).
Это указывает на то, что кандесартан обеспечивает более равномерное снижение АД на протяжении суток, чем лозартан и большинство других блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов.
Кандесартан в одинаковой мере снижает АД у мужчин и женщин, больных среднего и пожилого возраста, а также независимо от наличия или отсутствия у больных сахарного диабета (СД) и ожирения. В суточной дозе 8-16 мг кандесартан обеспечивает хороший антигипертензивный эффект у 55-70% больных. Тиазидные диуретики и антагонисты кальция усиливают антигипертензивное действие кандесартана, как и других блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов.
При длительном применении кандесартан вызывает обратное развитие гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) у больных с ГБ. Регрессия ГЛЖ сопровождается улучшением его диастолической функции.
В сравнительном рандомизированном исследовании CATCH показано, что блокатор АТ1-ангиотензиновых рецепторов кандесартан и ИАПФ эналаприл в одинаковой мере вызывают регрессию ГЛЖ у больных ГБ. Это дает основание считать кандесартан препаратом первого ряда для длительного лечения ГБ у больных с ГЛЖ.
В начале нынешнего столетия завершено несколько крупных контролируемых исследований, которые дали однозначный ответ на вопрос, способны ли блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов затормозить возникновение СД типа 2. Наиболее убедительные доказательства антидиабетогенного действия блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов были получены в рандомизированных исследованиях ALPINE (2003 г.), SCOPE (2003 г.), и CHARM (2003 г.), в которых оценивались длительные эффекты кандесартана (табл. 2).

В небольшом 1-годичном рандомизированном исследовании ALPINE 392 больных ГБ (средний возраст 55 лет) получали либо кандесартан (± антагонист кальция фелодипин), либо гидрохлортиазид (± -адреноблокатор атенолол). Не было различий между группами в выраженности антигипертензивной терапии. Тем не менее 8 новых случаев СД развились в группе больных, получавших диуретик, но лишь 1 случай среди больных, получавших кандесартан (p=0,030). Метаболический синдром был диагностирован у 18 больных, получавших диуретик, но лишь у 5 больных, получавших кандесартан (p=0,007) (см. табл. 2).
Обнадеживающие результаты исследовании ALPINE были подтверждены данными, полученными в 2 крупных рандомизированных исследованиях SCOPE и CHARM. Например, в плацебоконтролируемом исследовании SCOPE у пожилых больных ГБ (средний возраст 76 лет) выявлено значительное, но статистически недостоверное снижение риска возникновения СД типа 2 (на 20%) при лечении кандесартаном (в дозе 8 мг/сут.) по сравнению с контрольной группой. Можно предположить, что это связано с тем, что назначалась относительно низкая доза кандесартана или же у пожилых больных антидиабетогенное действие кандесартана менее выражено. Это предположение согласуется с результатами плацебо-контролируемого исследования CHARM.
В крупной научно-исследовательской программе CHARM кандесартан сравнивали с плацебо у 7 599 больных с различными формами ХСН (средний возраст 66 лет). Кандесартан назначали в дозе до 32 мг/сут. Длительность наблюдения составляла более 3 лет. У больных без СД вероятность его возникновения в период наблюдения достоверно (на 22%) снизилась под влиянием лечения кандесартаном. Дальнейший анализ показал, что кандесартан поразному влиял на частоту новых случаев СД у различных категорий больных с ХСН, которые получали разную терапию.
Так, антидиабетогенное действие кандесартана не обнаруживалось в CHARM-Added, в котором кандесартан или плацебо добавляли к терапии ИАПФ. Это дает основание предполагать, что блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов и ИАПФ оказывают влияние на одни и те же патогенетические механизмы СД типа 2. А потому добавление кандесартана к ИАПФ не снижает вероятности развития новых случаев СД у больных с ХСН.
Иное дело - случаи, когда блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов назначаются больным, которые не получают ИАПФ. В таких случаях кандесартан проявляет свое антидиабетогенное действие, снижая вероятность развития СД на 21% в исследовании CHARM-Alternative и на 40% в исследовании CHARM-Preserved (см. табл. 2).
Представляют интерес результаты анализа влияния кандесартана на риск развития СД у больных с ХСН в научноисследовательской программе CHARM в зависимости от других факторов. Оказалось, что антидиабетогенное действие кандесартана ослабевает с возрастом и практически не обнаруживается у больных в возрасте 75 лет и старше. Кандесартан снижает вероятность развития СД у больных с ХСН II функционального класса (ФК), но не оказывает на него влияния у больных с ХСН III ФК. Возможно, это связано с тем, что больные с ХСН III ФК чаще получают ИАПФ и диуретики, которые ослабляют антидиабетогенное дйствие кандесартана.
Таким образом, имеются доказательства, что блокатор АТ1ангиотензиновых рецепторов кандесартан способен предотвращать развитие СД (и, возможно, его прогрессирование) и потому может считаться препаратом первого ряда для длительного лечения АГ у больных с метаболическим синдромом или СД.
Кандесартан оказывает благоприятное влияние на функцию почек, что убедительно продемонстрировано в экспериментальных исследованиях. Несмотря на снижение системного АД, почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации не снижаются или даже увеличиваются при лечении кандесартаном. У человека ренопротективное действие препарата наиболее выражено при диабетической нефропатии.
В рандомизированном исследовании CALM сравнивали почечные эффекты кандесартана и лизиноприла у 197 больных СД типа 2 с микроальбуминурией и АГ. В течение 12 нед. одна половина получала кандесартан (16 мг/сут.), а другая половина - лизиноприл (20 мг/сут). Через 12 нед. после рандомизации 1/3 больных, получавших кандесартан, был добавлен лизиноприл, а 1/3 больных, получавших лизиноприл, был добавлен кандесартан. В результате с 12-й по 24-ю неделю 1/3 больных получала кандесартан (n=66), другая треть - лизиноприл (n=64) и третья треть - комбинацию кандесартана и лизиноприла (n=67).
Не было существенных различий в антигипертензивном и антиальбуминурическом эффектах кандесартана и лизиноприла, назначаемых в качестве монотерапии. В то же время выявлена аддитивность антигипертензивного и антиальбуминурического эффектов кандесартана и лизиноприла у больных с диабетической нефропатией. Например, у больных, получавших комбинацию кандесартана и лизиноприла, ДАД снизилось в среднем на 16,3 мм рт. ст. против 10,4 мм рт. ст. и 10,7 мм рт. ст. в группах больных, получавших кандесартан и лизиноприл в качестве монотерапии. Среднее снижение экскреции альбуминов с мочой составило 50% после комбинированной терапии против 24 и 39% после монотерапии кандесартаном и лизиноприлом соответственно.
Полученные результаты указывают на одинаковую выраженность ренопротективных эффектов блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов и ИАПФ. Впервые у больных СД была продемонстрирована аддитивность гемодинамических и почечных эффектов блокатора АТ1ангиотензиновых рецепторов кандесартана и ИАПФ лизиноприла.
В крупном рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании SCOPE доказана способность кандесартана предотвращать развитие инсульта у пожилых больных ГБ. Как известно, в исследование SCOPE были включены 4 973 мужчины и женщины в возрасте 70 лет и старше, половине из которых был назначен кандесартан. Другие антигипертензивные препараты использовались для контроля за уровнем АД у всех больных, в частности, по этическим соображениям 85% больных из группы плацебо пришлось добавить антигипертензивные препараты (наиболее часто диуретики, -адреноблокаторы или антагонисты кальция). В результате оказалось, что в исследовании SCOPE сравнивалась эффективность терапии между больными, получавшими кандесартан, и контрольной группой больных, получавших другие антигипертензивные препараты. После 3,7 года наблюдения в группе больных, получавших кандесартан, частота основных сердечно-сосудистых событий была недостоверно (на 11%) меньше, чем в группе получавших плацебо, причем частота нефатального инсульта была достоверно (на 28%) ниже (p=0,04). Кроме того, было отмечено значительное, но статистически недостоверное снижение (на 20%) новых случаев СД среди больных, получавших кандесартан (p=0,09).
В нескольких контролируемых исследованиях сравнивали антигипертензивную эффективность кандесартана и других антигипертензивных препаратов. В этих исследованиях показано, что по антигипертензивной эффективности кандесартан в дозе от 4 до 16 мг/сут. сравним с гидрохлортиазидом (12,5-25 мг/сут.), эналаприлом (10-20 мг/сут.) и амлодипином (5 мг/сут.).
В плацебо-контролируемом сравнительном исследовании CANDLE показано, что кандесартан в дозе 8 и 16 мг/сут. вызывает достоверное снижение АД по сравнению с плацебо. Степень снижения ДАД и САД в положении больного сидя через 24 ч. после приема 16 мг кандесартана статистически больше, чем после приема 50 мг и 100 мг лозартана.
Высокая антигипертензивная эффективность кандесартана у женщин с ГБ недавно была продемонстрирована в крупном сравнительном исследовании. K. Malmquist и соавт. оценивали антигипертензивную эффективность и переносимость кандесартана в сравнении с эналаприлом и гидрохлортиазидом у 429 женщин. После рандомизации больные в течение 6 нед. получали кандесартан 8 мг/сут., эналаприл 10 мг/сут. или гидрохлортиазид 12,5 мг/сут. В конце 6-й недели дозы препараты разрешалось увеличить вдвое. Терапия продолжалась в общей сложности 12 нед. Антигипертензивный эффект кандесартана был более выраженным, чем эффекты эналаприла и гидрохлортиазида как в начальных, так и в удвоенных дозах (табл. 3).

Таким образом, у женщин с ГБ кандесартан не только лучше переносился, чем ИАПФ эналаприл и тиазидный диуретик гидрохлортиазид, но и превосходил их антигипертензивную эффективность. Эти данные указывают, что кандесартан и другие блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов могут быть более перспективными для длительного лечения АГ у женщин, чем тиазидные диуретики или ИАПФ.
R. Fogari и соавт. сравнивали антигипертензивную эффективность четырех АТ1-блокаторов - лозартана, вальсартана, ирбесартана и кандесартана у 40 больных с мягкой и умеренной формами ГБ. В рекомендуемой начальной дозе вальсартан (80 мг/сут.) и ирбесартан (150 мг/сут.) превосходили по эффективности лозартан (50 мг/сут): снижение АД в среднем на 13,8/9,8 и 14,1/9,9 мм рт. ст. против 9,9/6,9 мм рт. ст. Снижение АД на фоне лечения кандесартаном (8 мг/сут.) составило в среднем 10,8/7,9 мм рт. ст. и достоверно не отличалось от других изучавшихся блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов.
После удвоения начальной дозы не было существенных различий в антигипертензивной эффективности 4 сравниваемых АТ1-блокаторов. Как показывают расчеты, эквипотентные суточные дозы блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов составляют: 80,2 мг для лозартана, 115,5 мг для вальсартана, 216,6 мг для ирбесартана и 13,7 мг для кандесартана. По сравнению с периодом приема плацебо плазменная активность ренина достоверно повысилась у больных, получающих АТ1-блокаторы, причем уровни ренина были наибольшими в период приема кандесартана и наименьшими в период приема лозартана (248±85 и 152 ± 53 пг/мл соответственно против 41±16 пг/мл при приеме плацебо).
Принимая во внимание тот факт, что выраженность реактивной гиперренинемии при лечении АТ1-блокаторами отражает степень торможения активности РАС, полученные данные косвенным образом подтверждают результаты.экспериментальных исследований, в которых показано, что кандесартан связывается с АТ1-ангиотензиновыми рецепторами прочнее и длительнее, чем лозартан, вальсартан или ирбесартан.
Таким образом, новый блокатор АТ1-ангиотензиновых рецепторов кандесартан оказывает выраженное антигипертензивное действие, которое сохраняется в течение более 24-36 ч. и которое не зависит от пола, возраста и массы тела больных. При длительном применении кандесартан вызывает обратное развитие ГЛЖ, оказывает ренопротективное действие и предупреждает развитие мозгового инсульта. Наряду с высокой антигипертензивной эффективностью кандесартан отличается превосходной переносимостью, которые служат основанием для его широкого применения при лечении артериальной гипертонии (АГ). Результаты исследования CALM дают основание надеятся, что кандесартан окажется полезным при лечении диабетической нефропатии.

Опыт применения кандесартана при лечении ХСН
Лечение ХСН - другая перспективная область клинического применения кандесартана и других блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов. Место кандесартана в современной терапии ХСН было определено в ходе 3 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, выполненных в рамках крупной научно-исследовательской программы CHARM, результаты которой были недавно опубликованы.
Как известно, в рамках научно-исследовательской программы CHARM (Candesartan cilexetil in HeArt failure Reduction in Mortality and morbidity, 1999-2003) проведено 3 независимых плацебо-контролируемых исследования: 1) исследование CHARMAdded - 2548 больных с систолической дисфункцией ЛЖ (фракция выброса ЛЖ 40%), получающих ИАПФ в адекватной дозе; 2) исследование CHARM-Alternative - 2048 больных с систолической дисфункцией ЛЖ (фракция выброса ЛЖ 40%), не переносящих ИАПФ; 3) исследование CHARM-Preserved - 3023 больных с сохраненной систолической функцией ЛЖ (фракция выброса >40%).
Под влиянием кандесартана (32 мг/сут.) смертность больных с ХСН достоверно снизилась - в среднем на 10% (p=0,032). При этом смертность от сердечно-сосудистых причин снизилась на 13% (p=0,006). Особенно значительным было снижение общей смертности и смертности от сердечно-сосудистых причин среди больных с систолической дисфункцией ЛЖ (снижение на 12 и 16% соответственно).
Частота первичной конечной точки (смерть от сердечнососудистых причин или госпитализация в связи с ХСН) уменьшилась у больных с ХСН при лечении кандесартаном в среднем на 16% (p<0,0001), в том числе на 15% в исследовании CHARM-Added.
Практическое значение имеет анализ результатов отдельных исследований, выполненных в рамках научно-исследовательской программы CHARM. Так, данные исследования CHARM-Alternative подтвердили, что кандесартан и другие блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов могут рассматриваться в качестве альтернативы ИАПФ у больных с ХСН и с успехом использоваться при непереносимости ИАПФ. В исследовании CHARM-Preserved было показано, что кандесартан и другие блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов могут быть полезными при лечении ХСН у больных с сохраненной систолической функцией ЛЖ (фракция выброса >40%).
При анализе результатов исследования CHARMAdded высказывалось мнение, что у больных с ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ, существенной пользы от добавления кандесартана к ИАПФ не было бы, если бы в качестве базисной терапии использовались максимальные дозы ИАПФ. Иными словами, предполагалось, что блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов вызывают дальнейшее подавление активности РАС в тех случаях, когда она не может адекватно подавляться из-за сравнительно небольших доз ИАПФ.
Специальный анализ результатов исследования CHARM-Added показал, что это не так. Оказалось, что у больных с ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ, добавление кандесартана приводит к снижению общего числа случаев смерти от сердечно-сосудистых причин и госпитализации в связи с ХСН (первичная конечная точка) не только в целом (на 15%), но и у больных, получающих максимальные рекомендуемые дозы ИАПФ (в среднем на 25%). Благоприятный эффект добавления кандесартана к ИАПФ на течение ХСН сохранялся даже у больных, которые дополнительно получали b-адреноблокаторы.
Следовательно, у больных с ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ, получающих ИАПФ и b-адреноблокаторы, добавление кандесартана (и, по-видимому, других блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов) не только безопасно, но и оказывает благоприятное влияние на течение и исходы заболевания.
Таким образом, в рамках научно-исследовательского проекта CHARM получены бесспорные доказательства того, что блокатор АТ1-ангиотензиновых рецепторов длительного действия кандесартан улучшает отдаленный прогноз жизни при ХСН у больных как с нарушенной, так и с сохраненной систолической функцией ЛЖ. Улучшение прогноза, по-видимому, не зависит ни от пола и возраста больных, ни от этиологии ХСН, ни от сопутствующей терапии.
Итак, блокатор АТ1-ангиотензиновых рецепторов кандесартан оказывает выраженное антигипертензивное действие, которое сохраняется в течение более 24-36 ч. и не зависит от пола, возраста и массы тела больных. При длительном применении кандесартан вызывает обратное развитие ГЛЖ, оказывает антидиабетогенное и ренопротективное действие и предупреждает развитие мозгового инсульта. Наряду с высокой антигипертензивной эффективностью кандесартан отличается превосходной переносимостью, которая служит основанием для его широкого применения при лечении АГ. Опыт клинического применения кандесартана указывает на перспективность его использования не только при различных формах АГ, но и при ХСН, диабетической нефропатии и недиабетических заболеваниях почек.

В 1982 г. японские исследователи Furukawa и соавт. показали, что производные имидазола могут действовать в качестве антагонистов прессорного действия ангиотензина II. В конце 80-х начале 90-х годов прошлого века были синтезированы лекарственные препараты, которые оказывают более селективное и более специфическое влияние на эффекты активации РАС. Это блокаторы АТ 1 -ангиотензиновых рецепторов, которые действуют как антагонисты II в отношении АТ 1 -рецепторов, опосредующих основные сердечно-сосудистые и почечные эффекты активации РАС.

Известно, что при длительном применении ИАПФ (как, впрочем, и иных антигипертензивных ЛС) возникает эффект «ускользания», выражающийся в снижении его действия на нейрогормоны (восстановление синтеза альдостерона и ангиотензина), так как постепенно начинает активизироваться не АПФ–путь образования АТ II .

Другой путь снижения действия АТ II – селективная блокада рецепторов АТ I , что также стимулирует АТ 2 -рецепторы, при этом отсутствует действие на калликреин-кининовую систему, (потенцирование действия которой определяет часть положительных эффектов иАПФ. Таким образом, если иАПФ осуществляют неселективную блокаду негативного действия АТ II, то блокаторы рецепторов АТ II осуществляют селективную (полную) блокаду действия АТ II на АТ 1 – рецепторы.

В настоящее время наиболее хорошо изучены два типа рецепторов к АТ II , выполняющих разные функции АТ 1 и АТ 2 .

· вазоконстрикция;

· стимуляция синтеза и секреция альдостерона;

· канальцевая реабсорбция Na + ;

· снижение почечного кровотока;

· пролиферация гладких мышечных клеток;

· гипертрофия сердечной мышцы;

· усиление высвобождение норадреналина;

· стимуляция высвобождения вазопрессина;

· торможение образования ренина;

· стимуляция жажды.

· вазодилатация;

· натрийуретическое действие;

· высвобождение NO и простациклина;

· антипролиферативное действие;

· стимуляция апоптоза;

· дифференцировка и развитие эмбриональных тканей.

Рецепторы АТ 1 локализованы в сосудистой стенке, надпочечниках, печени. Через рецепторы АТ 1 реализуются нежелательные эффекты АТ II. Рецепторы АТ 2 также широко представлены в организме: ЦНС, эндотелий сосудов, надпочечники, органы репродукции.

Ингибиторы АПФ, блокируя образование АТ II, ингибируют эффекты стимуляции как рецепторов АТ 1 так и АТ 2 . При этом блокируются не только нежелательные, но и физиологические эффекты АТ II, опосредуемые через рецепторы АТ 2 , в частности, репарация, регенерация, антипролиферативное действие и дополнительная вазодилатация. Блокаторы рецепторов АТ II обладают селективностью действия только по отношению к рецепторам АТ 1 , тем самым блокируют вредные эффекты АТ II .

В основе антигипертензивного действия и других фармакологических эффектов блокаторов АТ 1 -ангиотензиновых рецепторов лежат несколько механизмов – один прямой и по меньшей мере два косвенных (опосредованных).

Прямой механизм фармакологических эффектов блокаторов АТ 1 -ангиотензиновых рецепторов связан с ослаблением эффектов ангиотензина II (и ангиотензина III), которые опосредуются АТ 1 -ангиотензиновыми рецепторами.

Косвенные механизмы фармакологических эффектов блокаторов АТ 1 -ангиотензиновых рецепторов связаны с реактивной гиперактивацией РАС в условиях блокады АТ 1 -рецепторов, которая ведет к образованию ангиотензина II, а также ангиотензина III и ангиотензина IV. Все эффекторные пептиды РААС в условиях блокады АТ 1 -рецепторов вызывают дополнительную стимуляцию АТ 2 - АТ 3 - АТ 4 и АТ х -рецепторов (табл. 1)

Таблица 1

Фармакологические эффекты АТ 1 -блокаторов, связанные с блокадой

АТ 1 -рецепторов и косвенной стимуляцией АТ 2 -рецепторов

Препараты подгрупп исключены . Включить

Описание

Антагонисты рецепторов ангиотензина II, или блокаторы АТ 1 -рецепторов — одна из новых групп антигипертензивных средств. Она объединяет лекарственные средства, модулирующие функционирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС ) посредством взаимодействия с ангиотензиновыми рецепторами.

РААС играет важную роль в регуляции АД , патогенезе артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности (ХСН ) , а также ряда других заболеваний. Ангиотензины (от angio — сосудистый и tensio — напряжение) — пептиды, образующиеся в организме из ангиотензиногена, представляющего собой гликопротеид (альфа 2 -глобулин) плазмы крови, синтезирующийся в печени. Под воздействием ренина (фермент, образующийся в юкстагломерулярном аппарате почек) полипептид ангиотензиноген, не обладающий прессорной активностью, гидролизуется, образуя ангиотензин I — биологически неактивный декапептид, легко подвергающийся дальнейшим преобразованиям. Под действием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ ) , образующегося в легких, ангиотензин I превращается в октапептид — ангиотензин II, являющийся высокоактивным эндогенным прессорным соединением.

Ангиотензин II — основной эффекторный пептид РААС . Он оказывает сильное сосудосуживающее действие, повышает ОПСС , вызывает быстрое повышение АД . Кроме того, он стимулирует секрецию альдостерона, а в больших концентрациях — увеличивает секрецию антидиуретического гормона (повышение реабсорбции натрия и воды, гиперволемия) и вызывает симпатическую активацию. Все эти эффекты способствуют развитию гипертензии.

Ангиотензин II быстро метаболизируется (период полураспада — 12 мин) при участии аминопептидазы А с образованием ангиотензина III и далее под влиянием аминопептидазы N — ангиотензина IV, обладающих биологической активностью. Ангиотензин III стимулирует выработку альдостерона надпочечниками, обладает положительной инотропной активностью. Ангиотензин IV, предположительно, участвует в регуляции гемостаза.

Известно, что помимо РААС системного кровотока, активация которой приводит к краткосрочным эффектам (в т.ч. таким как вазоконстрикция, повышение АД , секреция альдостерона), имеются локальные (тканевые) РААС в различных органах и тканях, в т.ч. в сердце, почках, мозге, кровеносных сосудах. Повышенная активность тканевых РААС обусловливает долговременные эффекты ангиотензина II, которые проявляются структурно-функциональными изменениями в органах-мишенях и приводят к развитию таких патологических процессов, как гипертрофия миокарда, миофиброз, атеросклеротическое поражение сосудов мозга, поражение почек и др.

В настоящее время показано, что у человека, помимо АПФ-зависимого пути преобразования ангиотензина I в ангиотензин II, существуют альтернативные пути — с участием химаз, катепсина G, тонина и др. сериновых протеаз. Химазы, или химотрипсиноподобные протеазы, представляют собой гликопротеины с молекулярной массой около 30000. Химазы имеют высокую специфичность по отношению к ангиотензину I. В разных органах и тканях преобладает либо АПФ-зависимый, либо альтернативные пути образования ангиотензина II. Так, в ткани миокарда человека обнаружена кардиальная серинпротеаза, ее ДНК и мРНК. При этом наибольшее количество этого фермента содержится в миокарде левого желудочка, где на долю химазного пути приходится более 80%. Химазозависимое образование ангиотензина II превалирует в миокардиальном интерстиции, адвентиции и медии сосудов, тогда как АПФ-зависимое — в плазме крови.

Ангиотензин II может формироваться и непосредственно из ангиотензиногена путем реакций, катализируемых тканевым активатором плазминогена, тонином, катепсином G и др.

Полагают, что активация альтернативных путей образования ангиотензина II играет большую роль в процессах сердечно-сосудистого ремоделирования.

Физиологические эффекты ангиотензина II, как и других биологически активных ангиотензинов, реализуются на клеточном уровне через специфические ангиотензиновые рецепторы.

К настоящему времени установлено существование нескольких подтипов ангиотензиновых рецепторов: АТ 1 , АТ 2 , АТ 3 и АТ 4 и др.

У человека идентифицированы и наиболее полно изучены два подтипа мембраносвязанных, сопряженных с G-белком рецепторов ангиотензина II — подтипы АТ 1 и АТ 2 .

АТ 1 -рецепторы локализуются в различных органах и тканях, преимущественно в гладкой мускулатуре сосудов, сердце, печени, коре надпочечников, почках, легких, в некоторых областях мозга.

Большинство физиологических эффектов ангиотензина II, включая и неблагоприятные, опосредуется АТ 1 -рецепторами:

Артериальная вазоконстрикция, в т.ч. вазоконстрикция артериол почечных клубочков (особенно выносящих), повышение гидравлического давления в почечных клубочках,

Усиление реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах,

Секреция альдостерона корой надпочечников,

Секреция вазопрессина, эндотелина−1,

Высвобождение ренина,

Усиление высвобождения норадреналина из симпатических нервных окончаний, активация симпатико-адреналовой системы,

Пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, гиперплазия интимы, гипертрофия кардиомиоцитов, стимуляция процессов ремоделирования сосудов и сердца.

При артериальной гипертензии на фоне чрезмерной активации РААС опосредуемые АТ 1 -рецепторами эффекты ангиотензина II прямо или косвенно способствуют повышению АД . Кроме того, стимуляция этих рецепторов сопровождается повреждающим действием ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему, включая развитие гипертрофии миокарда, утолщение стенок артерий и др.

Эффекты ангиотензина II, опосредуемые АТ 2 -рецепторами, были обнаружены лишь в последние годы.

Большое количество АТ 2 -рецепторов обнаружено в тканях плода (в т.ч. и в мозге). В постнатальном периоде количество АТ 2 -рецепторов в тканях человека уменьшается. Экспериментальные исследования, в частности у мышей, у которых был разрушен ген, кодирующий АТ 2 -рецепторы, позволяют предположить их участие в процессах роста и созревания, включая пролиферацию и дифференцировку клеток, развитие эмбриональных тканей, а также формирование исследовательского поведения.

АТ 2 -рецепторы найдены в сердце, сосудах, надпочечниках, почках, некоторых областях мозга, репродуктивных органах, в т.ч. в матке, атрезированных фолликулах яичников, а также в ранах кожи. Показано, что количество АТ 2 -рецепторов может увеличиваться при повреждении тканей (в т.ч. сосудов), инфаркте миокарда, сердечной недостаточности. Предполагают, что эти рецепторы могут быть вовлечены в процессы регенерации тканей и программированной гибели клеток (апоптоз).

Исследования последних лет показывают, что кардиоваскулярные эффекты ангиотензина II, опосредованные АТ 2 -рецепторами, противоположны эффектам, обусловленным возбуждением АТ 1 -рецепторов, и являются относительно слабо выраженными. Стимуляция АТ 2 -рецепторов сопровождается вазодилатацией, ингибированием клеточного роста, в т.ч. подавлением пролиферации клеток (эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудистой стенки, фибробластов и др.), торможением гипертрофии кардиомиоцитов.

Физиологическая роль рецепторов ангиотензина II второго типа (АТ 2) у человека и их связь с кардиоваскулярным гомеостазом в настоящее время до конца не выяснены.

Синтезированы высокоселективные антагонисты АТ 2 -рецепторов (CGP 42112А, PD 123177, PD 123319), которые используются в экспериментальных исследованиях РААС .

Другие ангиотензиновые рецепторы и их роль в организме человека и животных мало изучены.

Из клеточной культуры мезангия крыс выделены подтипы АТ 1 -рецепторов — АТ 1а и АТ 1b , различающиеся аффинностью к пептидным агонистам ангиотензина II (у человека эти подтипы не обнаружены). Из плаценты крыс выделен АТ 1с -подтип рецепторов, физиологическая роль которого пока не ясна.

АТ 3 -рецепторы, обладающие сродством к ангиотензину II, обнаружены на мембранах нейронов, функция их неизвестна. АТ 4 -рецепторы найдены на эндотелиальных клетках. Взаимодействуя с этими рецепторами, ангиотензин IV стимулирует высвобождение из эндотелия ингибитора активатора плазминогена 1-го типа. АТ 4 -рецепторы обнаружены также на мембранах нейронов, в т.ч. в гипоталамусе, предположительно, в мозге они опосредуют познавательные функции. Тропностью к АТ 4 -рецепторам обладает, кроме ангиотензина IV, также ангиотензин III.

Многолетние исследования РААС не только выявили важное значение этой системы в регуляции гомеостаза, в развитии сердечно-сосудистой патологии, влиянии на функции органов-мишеней, среди которых наиболее важными являются сердце, кровеносные сосуды, почки и мозг, но и привели к созданию лекарственных средств, целенаправленно действующих на отдельные звенья РААС .

Научной основой создания лекарственных средств, действующих путем блокады ангиотензиновых рецепторов, явилось изучение ингибиторов ангиотензина II. Экспериментальные исследования показывают, что антагонистами ангиотензина II, способными блокировать его образование или действие и понизить таким образом активность РААС , являются ингибиторы образования ангиотензиногена, ингибиторы синтеза ренина, ингибиторы образования или активности АПФ , антитела, антагонисты ангиотензиновых рецепторов, в том числе синтетические непептидные соединения, специфически блокирующие АТ 1 -рецепторы, и др.

Первым блокатором рецепторов ангиотензина II, внедренным в терапевтическую практику в 1971 г., был саралазин — пептидное соединение, близкое по структуре к ангиотензину II. Саралазин блокировал прессорное действие ангиотензина II и понижал тонус периферических сосудов, уменьшал содержание альдостерона в плазме, понижал АД . Однако к середине 70-х годов опыт применения саралазина показал, что он обладает свойствами частичного агониста и в ряде случаев дает плохо прогнозируемый эффект (в виде чрезмерной гипотензии или гипертензии). При этом хороший гипотензивный эффект проявлялся при состояниях, сопряженных с высоким уровнем ренина, тогда как на фоне низкого уровня ангиотензина II или при быстрой инъекции АД повышалось. В связи с наличием агонистических свойств, а также ввиду сложности синтеза и необходимости парентерального введения широкого практического применения саралазин не получил.

В начале 90-х годов был синтезирован первый непептидный селективный антагонист АТ 1 -рецепторов, эффективный при приеме внутрь — лозартан, получивший практическое применение в качестве антигипертензивного средства.

В настоящее время в мировой лечебной практике применяются или проходят клинические испытания несколько синтетических непептидных селективных АТ 1 -блокаторов — валсартан, ирбесартан, кандесартан, лозартан, телмисартан, эпросартан, олмесартана медоксомил, азилсартана медоксомил, золарсартан, тазосартан (золарсартан и тазосартан пока не зарегистрированы в России).

Существует несколько классификаций антагонистов рецепторов ангиотензина II: по химической структуре, фармакокинетическим особенностям, механизму связывания с рецепторами и др.

По химической структуре непептидные блокаторы АТ 1 -рецепторов можно разделить на 3 основные группы:

Бифениловые производные тетразола: лозартан, ирбесартан, кандесартан, валсартан, тазосартан;

Бифениловые нететразоловые соединения — телмисартан;

Небифениловые нететразоловые соединения — эпросартан.

По наличию фармакологической активности блокаторы АТ 1 -рецепторов делят на активные лекарственные формы и пролекарства. Так, валсартан, ирбесартан, телмисартан, эпросартан сами обладают фармакологической активностью, тогда как кандесартана цилексетил становится активным лишь после метаболических превращений в печени.

Кроме того, АТ 1 -блокаторы различаются в зависимости от наличия или отсутствия у них активных метаболитов. Активные метаболиты имеются у лозартана и тазосартана. Например, активный метаболит лозартана — EXP−3174 оказывает более сильное и длительное действие, чем лозартан (по фармакологической активности EXP−3174 превосходит лозартан в 10-40 раз).

По механизму связывания с рецепторами блокаторы АТ 1 -рецепторов (а также их активные метаболиты) делят на конкурентные и неконкурентные антагонисты ангиотензина II. Так, лозартан и эпросартан обратимо связываются с АТ 1 -рецепторами и являются конкурентыми антагонистами (т.е. при определенных условиях, например, при повышении уровня ангиотензина II в ответ на уменьшение ОЦК , могут вытесняться из мест связывания), тогда как валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан, а также активный метаболит лозартана EXP−3174 действуют как неконкурентные антагонисты и связываются с рецепторами необратимо.

Фармакологическое действие средств этой группы обусловлено устранением сердечно-сосудистых эффектов ангиотензина II, в т.ч. вазопрессорного.

Полагают, что антигипертензивное действие и другие фармакологические эффекты антагонистов рецепторов ангиотензина II реализуются несколькими путями (один прямой и несколько опосредованных).

Основной механизм действия лекарственных средств этой группы связан с блокадой АТ 1 -рецепторов. Все они являются высокоселективными антагонистами АТ 1 -рецепторов. Показано, что их аффинность к АТ 1 - превышает таковую к АТ 2 -рецепторам в тысячи раз: для лозартана и эпросартана более чем в 1 тыс. раз, телмисартана — более 3 тыс., ирбесартана — 8,5 тыс., активного метаболита лозартана EXP−3174 и кандесартана — 10 тыс., олмесартана - в 12,5 тыс., валсартана — в 20 тыс. раз.

Блокада АТ 1 -рецепторов препятствует развитию эффектов ангиотензина II, опосредуемых этими рецепторами, что предотвращает неблагоприятное влияние ангиотензина II на сосудистый тонус и сопровождается снижением повышенного АД . Длительный прием этих лекарственных средств приводит к ослаблению пролиферативных эффектов ангиотензина II в отношении гладкомышечных клеток сосудов, мезангиальных клеток, фибробластов, уменьшению гипертрофии кардиомиоцитов и др.

Известно, что АТ 1 -рецепторы клеток юкстагломерулярного аппарата почек вовлечены в процесс регуляции высвобождения ренина (по принципу отрицательной обратной связи). Блокада АТ 1 -рецепторов вызывает компенсаторное увеличение активности ренина, повышение продукции ангиотензина I, ангиотензина II и др.

В условиях повышенного содержания ангиотензина II на фоне блокады АТ 1 -рецепторов проявляются защитные свойства этого пептида, реализующиеся посредством стимуляции АТ 2 -рецепторов и выражающиеся в вазодилатации, замедлении пролиферативных процессов и др.

Кроме того, на фоне повышенного уровня ангиотензинов I и II происходит образование ангиотензина-(1-7). Ангиотензин-(1-7) образуется из ангиотензина I под действием нейтральной эндопептидазы и из ангиотензина II под действием пролиловой эндопептидазы и является еще одним эффекторным пептидом РААС , оказывающим вазодилатирующее и натрийуретическое действие. Эффекты ангиотензина-(1-7) опосредованы через так называемые, не идентифицированные пока, АТ x рецепторы.

Недавние исследования дисфункции эндотелия при артериальной гипертензии позволяют предположить, что кардиоваскулярные эффекты блокаторов ангиотензиновых рецепторов могут быть также связаны с модуляцией эндотелия и влиянием на продукцию оксида азота (NO). Полученные экспериментальные данные и результаты отдельных клинических исследований достаточно противоречивы. Возможно, на фоне блокады АТ 1 -рецепторов, увеличивается эндотелийзависимый синтез и высвобождение оксида азота, что способствует вазодилатации, уменьшению агрегации тромбоцитов и снижению пролиферации клеток.

Таким образом, специфическая блокада АТ 1 -рецепторов позволяет обеспечить выраженный антигипертензивный и органопротективный эффект. На фоне блокады АТ 1 -рецепторов тормозится неблагоприятное воздействие ангиотензина II (и ангиотензина III, обладающего сродством к рецепторам ангиотензина II) на сердечно-сосудистую систему и, предположительно, проявляется его защитное действие (путем стимуляции АТ 2 -рецепторов), а также развивается действие ангиотензина-(1-7) путем стимуляции АТ x -рецепторов. Все эти эффекты способствуют вазодилатации и ослаблению пролиферативного действия ангиотензина II в отношении клеток сосудов и сердца.

Антагонисты АТ 1 -рецепторов могут проникать через гематоэнцефалический барьер и тормозить активность медиаторных процессов в симпатической нервной системе. Блокируя пресинаптические АТ 1 -рецепторы симпатических нейронов в ЦНС , они угнетают высвобождение норадреналина и уменьшают стимуляцию адренорецепторов гладкой мускулатуры сосудов, что приводит к вазодилатации. Экспериментальные исследования показывают, что этот дополнительный механизм вазодилатирующего действия более характерен для эпросартана. Данные о действии лозартана, ирбесартана, валсартана и др. на симпатическую нервную систему (которое проявлялось при дозах, превышающих терапевтические) весьма противоречивы.

Все блокаторы рецепторов АТ 1 действуют постепенно, антигипертензивный эффект развивается плавно, в течение нескольких часов после приема однократной дозы, и продолжается до 24 ч. При регулярном применении выраженный терапевтический эффект обычно достигается через 2-4 нед (до 6 нед) лечения.

Особенности фармакокинетики средств этой группы делают удобным их применение пациентами. Эти лекарственные средства можно принимать вне зависимости от приема пищи. Однократного приема достаточно, чтобы обеспечить хороший гипотензивный эффект в течение суток. Они одинаково эффективны у больных разного пола и возраста, включая пациентов старше 65 лет.

Клинические исследования показывают, что все блокаторы ангиотензиновых рецепторов обладают высоким антигипертензивным и выраженным органопротективным эффектом, хорошей переносимостью. Это позволяет использовать их, наряду с другими гипотензивными средствами, для лечения больных с сердечно-сосудистой патологией.

Основным показанием для клинического применения блокаторов рецепторов ангиотензина II является лечение артериальной гипертензии различной степени выраженности. Возможна монотерапия (при мягкой артериальной гипертензии) или в комбинации с другими гипотензивными средствами (при умеренной и тяжелой формах).

В настоящее время по рекомендациям ВОЗ/МОГ (Международного общества по гипертензии) предпочтение отдается комбинированной терапии. Наиболее рациональной для антагонистов рецепторов ангиотензина II является их комбинация с тиазидными диуретиками. Добавление диуретика в низких дозах (например, 12,5 мг гидрохлоротиазида) позволяет повысить эффективность терапии, что подтверждается результатами рандомизированных мультицентровых исследований. Созданы препараты, в состав которых входит эта комбинация — Гизаар (лозартан + гидрохлоротиазид), Ко-диован (валсартан + гидрохлоротиазид), Коапровель (ирбесартан + гидрохлоротиазид), Атаканд Плюс (кандесартан + гидрохлоротиазид), Микардис Плюс (телмисартан + гидрохлоротиазид) и др.

В ряде многоцентровых исследований (ELITE, ELITE II, Val-HeFT и др.) показана эффективность применения некоторых антагонистов АТ 1 -рецепторов при ХСН . Результаты этих исследований неоднозначны, но в целом они свидетельствуют о высокой эффективности и лучшей (по сравнению с ингибиторами АПФ) переносимости.

Результаты экспериментальных, а также клинических исследований свидетельствуют, что блокаторы рецепторов АТ 1 -подтипа не только предотвращают процессы сердечно-сосудистого ремоделирования, но и вызывают обратное развитие гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ). В частности показано, что при длительной терапии лозартаном у больных отмечалась тенденция к уменьшению размеров левого желудочка в систолу и диастолу, повышение сократимости миокарда. Регрессия ГЛЖ была отмечена при длительном применении валсартана и эпросартана у больных артериальной гипертензией. У некоторых блокаторов рецепторов подтипа АТ 1 обнаружена способность улучшать почечную функцию, в т.ч. при диабетической нефропатии, а также показатели центральной гемодинамики при ХСН . Пока клинические наблюдения, касающиеся влияния этих средств на органы-мишени немногочисленны, но исследования в этой области активно продолжаются.

Противопоказаниями к применению блокаторов ангиотензиновых АТ 1 -рецепторов являются индивидуальная гиперчувствительность, беременность, кормление грудью.

Данные, полученные в экспериментах на животных, свидетельствуют, что средства, оказывающие прямое действие на РААС , могут вызывать повреждения у плода, смерть плода и новорожденного. Особенно опасно воздействие на плод во II и III триместрах беременности, т.к. возможно развитие гипотензии, гипоплазии черепа, анурии, почечной недостаточности и летального исхода у плода. Прямые указания на развитие подобных дефектов при приеме блокаторов АТ 1 -рецепторов отсутствуют, однако средства этой группы не следует применять в период беременности, а при выявлении беременности в период лечения их прием необходимо прекратить.

Отсутствуют сведения о способности блокаторов АТ 1 -рецепторов проникать в грудное молоко женщин. Однако в экспериментах на животных установлено, что они проникают в молоко лактирующих крыс (в молоке крыс обнаруживаются значительные концентрации не только самих веществ, но и их активных метаболитов). В связи с этим блокаторы АТ 1 -рецепторов не применяют у кормящих женщин, а в случае необходимости терапии для матери прекращают кормление грудью.

Следует воздерживаться от использования этих лекарственных средств в педиатрической практике, поскольку безопасность и эффективность их применения у детей не определены.

Для терапии антагонистами АТ 1 ангиотензиновых рецепторов существует ряд ограничений. Осторожность следует проявлять у больных с пониженным ОЦК и/или гипонатриемией (при лечении диуретиками, ограничении поступления соли с диетой, диарее, рвоте), а также у пациентов, находящихся на гемодиализе, т.к. возможно развитие симптоматической гипотензии. Оценка соотношения риск/польза необходима у больных с реноваскулярной гипертензией, обусловленной двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной почки, т.к. чрезмерное угнетение РААС в этих случаях повышает риск развития тяжелой гипотензии и почечной недостаточности. С осторожностью следует применять при аортальном или митральном стенозе, обструктивной гипертрофической кардиомиопатии. На фоне нарушения функции почек необходим мониторинг уровней калия и креатинина сыворотки. Не рекомендуется применять пациентам с первичным гиперальдостеронизмом, т.к. в этом случае лекарственные средства, угнетающие РААС , неэффективны. Отсутствуют достаточные данные о применении у больных с тяжелыми заболеваниями печени (например, при циррозе).

Побочные эффекты при приеме антагонистов рецепторов ангиотензина II, о которых до сих пор сообщалось, обычно мало выражены, носят преходящий характер и редко являются основанием для отмены терапии. Суммарная частота побочных эффектов сравнима с плацебо, что подтверждается результатами плацебо-контролируемых исследований. Наиболее частыми неблагоприятными эффектами являются головная боль, головокружение, общая слабость и др. Антагонисты ангиотензиновых рецепторов не оказывают прямого влияния на метаболизм брадикинина, субстанции Р, других пептидов и вследствие этого не вызывают сухого кашля, нередко появляющегося при лечении ингибиторами АПФ .

При приеме лекарственных средств этой группы отсутствует эффект гипотензии первой дозы, встречающийся при приеме ингибиторов АПФ , а внезапная отмена не сопровождается развитием рикошетной гипертензии.

Результаты мультицентровых плацебо-контролируемых исследований показывают высокую эффективность и хорошую переносимость антагонистов АТ 1 -рецепторов ангиотензина II. Однако пока их использование ограничивается отсутствием данных об отдаленных последствиях применения. По мнению экспертов ВОЗ/МОГ, их применение для лечения артериальной гипертензии целесообразно при непереносимости ингибиторов АПФ , в частности, в случае указания на кашель в анамнезе, вызываемый ингибиторами АПФ .

В настоящее время продолжаются многочисленные клинические исследования, в т.ч. и мультицентровые, посвященные изучению эффективности и безопасности применения антагонистов рецепторов ангиотензина II, их влияния на смертность, продолжительность и качество жизни больных и сравнению с гипотензивными и др. средствами при лечении артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, атеросклероза и др.

Препараты

Препаратов - 4133 ; Торговых названий - 84 ; Действующих веществ - 9

Действующее вещество	Торговые названия
Информация отсутствует