Для цитирования: Левин Я.И. Мелатонин и неврология // РМЖ. 2007. №24. С. 1851

Мелатонин (N - ацетил - 5 - метокситриптамин) - является индольным соединением, вырабатываемым эпифизом, сетчаткой и кишечником. Его метаболизм представлен на рисунке 1.

Мелатонин (М), образно называют «гормоном ночи», «Дракула-гормоном» или «биохимическим аналогом темноты».
Основные этапы биосинтеза мелатонина и временная динамика его образования сегодня хорошо изучены (рис. 2). Синтез мелатонина осуществляется в эпифизе, его источником служит триптофан, который поступает в пинеалоциты из сосудистого русла и через 5-окситриптофан превращается в серотонин. Лимитирующим фактором в синтезе гормона служит активность фермента N-ацетилтрансферазы (NАТ), контролирующего образование предшественника - N-ацетилсеротонина, в дальнейшем при участии гидроксииндол-О-метил-трансферазы (ГИОМТ) превращающегося в сам мелатонин. Принципиально важным является факт циркадианной (околосуточной) периодичности выработки в пинеалоците биологически активных соединений. Синтез мелатонина эффективно происходит только с наступлением темноты и падает в светлую фазу суток - факт впервые показанный R. Wurtman в 1960 году. Достаточно короткого светового импульса (силой 0.1-1 lux), чтобы подавить этот процесс. В дневные часы в ткани железы, напротив, накапливается серотонин.
Дневной ритм продукции мелатонина зависит от активности NАТ в сетчатке, которая в свою очередь зависит от ионов кальция, дофамина и гамма-амино-мас-ля-ной кислоты (ГАМК).
Сетчатка является независимым и важным местом продукции мелатонина, по содержанию которого она стоит на втором месте после эпифиза. По-видимому, сетчатке принадлежит определенная роль в поддержании уровня плазменного мелатонина в случае ослабления эпифизарной активности. Предполагается, что ДА (биохимический аналог света) передает пигментному эпителию сигнал о свете, а мелатонин (биохимический аналог темноты) - о темноте, причем баланс между этими двумя нейрогормонами регулирует функцию пигментного эпителия при изменении адаптации.
На образовании мелатонина заметно сказывается целый ряд внешних и внутренних факторов. Особенно значимым надо признать длину фотопериода, поскольку величина секреции находится в обратных отношениях с продолжительностью светового дня. В случае инверсии светового режима, спустя несколько суток, извращается и суточная динамика уровня мелатонина. Повреждение любого звена пути регуляции синтеза гормона, начиная с сетчатки, приводит к снижению ночной секреции мелатонина, распаду циркадианного ритма на отдельные ультрадианные составляющие. Из эндогенных факторов существенное значение могут иметь характер гормональной активности, особенно состояние гонад, а также возраст. Из-за возрастной инволюции железы наблюдается прогрессивное снижение амплитуды и величины секреции гормона на протяжении суток.
Мелатонин является многофункциональным гормоном, что определяется в том числе и значительной представленностью его рецепторов в различных образованиях головного мозга. Наиболее высоки уровень гормона и плотность мелатониновых рецепторов (МТ1, МТ2 и МТ3) в переднем гипоталамусе (преоптическая, медиобазальная области), за которыми следуют промежуточный мозг, гиппокамп, стриатум и неокортекс. Через эти рецепторы мелатонин способен ограничивать поведенческие нарушения, обусловленные стрессом, прямо вмешиваясь в работу эндокринных центров гипоталамуса и неэндокринных стресс-организующих структур мозга. Мелатониновые рецепторы описаны в различных эндокринных органах, начиная с гонад, где их содержание особенно велико, и кончая надпочечниками. Значительная плотность специализированных рецепторов обнаружена и в клетках самого эпифиза. Повышение концентрации мелатонина в крови с наступлением темноты снижает у человека температуру тела, уменьшает эмоциональную напряженность, индуцирует сон, а также незначительно угнетает функцию половых желез, что отражается в задержке пролиферации опухолевых клеток молочной и предстательной желез. Мелатонин участвует в гормональном обеспечении околосуточного и сезонного периодизма поведенческой активности.
Мелатонин является одним из самых мощных эндогенных антиоксидантов. Антиоксидантная активность мелатонина определена во всех клеточных структурах, включая ядро клетки. Мелатонин обладает протективными свойствами в отношении свободно-радикального поражения ДНК, белков и липидов. Мелатонин способен связывать свободные радикалы (гидроксил, свободный кислород, пероксинитрит и т.д.) и стимулировать активность антиоксидантной системы (ферменты супероксид дисмутаза, глутатион пероксидаза, глутатион редуктаза, глюкозо-6-фосфат ДГ). Мелатонин обеспечивает защиту клеток мозга по меньшей мере двумя способами: разложением пероксида водорода до воды и утилизацией свободных гидроксильных радикалов.
Доказанные биологические эффекты мелатонина многообразны: снотворный, гипотермический, антиоксидантный, противоопухолевый, адаптогенный, синхронизационный, антистрессовый, антидепрессантный, иммуномодулирующий.
В настоящее время роль мелатонина эпифиза в таких явлениях, как внутрисуточная и сезонная ритмика, сон-бодрствование, репродуктивное поведение, терморегуляция, иммунные реакции, внутриклеточные антиокислительные процессы, старение организма, опухолевый рост и психиатрические заболевания - представляется несомненной.
Исходя из вышеперечисленных биологических эффектов М следует предположить его важную роль в терапии многих неврологических заболеваний.
Нарушения цикла «сон-бодрствование». Первые прямые исследования действия мелатонина на сон человека с использованием полиграфической регистрации были выполнены в 70-е годы ХХ века. Испы-туемым вводили внутривенно большие дозы мелатонина - от 50 мг до 1 г. Результаты таких исследований были противоречивы: вечернее в/в введение 50 мг мелатонина здоровым испытуемым вызывало приступ сонливости и значительно сокращало период засыпания без изменений структуры ночного сна; при утреннем и вечернем оральном приеме такой же дозы сонливость не наступала; вечерний оральный прием 80 мг мелатонина на фоне инсомнии, вызванной предъявлением звукового шума, значительно улучшал структуру ночного сна. Ежедневный прием 1 г мелатонина в течение 6 дней увеличивал представленность стадии 2 медленного сна у здоровых испытуемых, снижал представленность стадии 4 и увеличивал плотность быстрых движений глаз во время периодов быстрого сна.
В серии исследований P. Lavie с сотр. (1994, 1995) мелатонин (5 мг) достоверно ускорял засыпание, увеличивал представленность стадии 2 в последующем сне, независимо от времени его приема и удлинял продолжительность сна.
В наших исследованиях (А.М. Вейн, Я.И. Левин и сотр. 1998-1999 гг.) проведено изучение действия ежевечернего приема Мелаксена (содержит 3 мг мелатонина) в течение 5 дней на субъективную оценку качества ночного сна у 40 больных первичной инсомнией (возраст - 25-75 лет) Среди испытуемых половина была «совами», а половина - «жаворонками». 90% испытуемых жаловались на трудности засыпания, 70% - на час-тые ночные пробуждения, 60% - на поверхностный сон, 50% - на трудности засыпания после пробуждения среди ночи, 65% - на ранние утренние пробуждения. В качестве причины инсомнии испытуемые чаще всего называли жизненные события и психический стресс. 2/3 из них уже имели опыт применения снотворных, обычно бензодиазепинов. За неделю до начала исследований все испытуемые прекращали прием любых снотворных и успокоительных препаратов. До и после применения Мелаксена пациенты заполняли анкеты субъективной балльной оценки сна. Полученные данные подвергались математическому анализу с применением методов непараметрической статистики. Обна-ружено достоверное улучшение субъективных показателей сна по группе в целом, причем наиболее выраженный эффект состоял в ускорении засыпания; это важный показатель эффективности Мелаксена в качестве снотворного, поскольку именно этот эффект неоднократно ранее описан в литературе. В целом эффективность Мелаксена как снотворного была оценена и врачами, и пациентами одинаково и составила по 5-балльной шкале 3,55. Безопасность Мелаксена оказалась очень высокой; она также оценена одинаково в 4,9 балла, что означает, что Мелаксена практически не дает побочных эффектов и осложнений. При разделении испытуемых на 2 возрастные группы - до 40 лет (20 человек) и старше (20 человек) - было обнаружено, что эффективность мелатонина одинакова в обеих группах. При разделении испытуемых на 2 группы по эффекту воздействия Мелаксена на сон - «слабую» (медиана суммарной балльной оценки качества сна возросла не более, чем на 3 единицы, 20 человек) и «сильную» (возрастание более, чем на 3 балла, 20 человек) - обнаружено, что во второй достоверно преобладали испытуемые с исходно более резко выраженными субъективными нарушениями сна. Это означает, что чем хуже исходные субъективные показатели сна, тем сильнее положительное влияние Мелаксена.
Согласно гипотезе А. Борбели (Borbely) с соавт. (1988), циркадный и гомеостатический «осцилляторы» являются независимыми друг от друга, так что состояние человека в каждый данный момент является результатом «алгебраического суммирования» воздействия этих двух механизмов. В настоящее время теория Борбели является общепризнанной для описания состояний бодрствования и медленного сна, хотя и остается неприменимой для описания быстрого - парадоксального - сна.
В соответствии с этой концепцией и исходя из корреляции между субъективно ощущаемым и объективно подтвержденным ежевечерним нарастанием сонливости, с одной стороны, и началом роста уровня мелатонина в крови, с другой, предполагается, что циркадные осцилляции человека, его «биологические часы», определяются деятельностью двух реципрокных механизмов - выбросом мелатонина эпифизом и ритмической импульсацией нейронов супрахиазмального ядра (СХЯ). По мнению ряда авторов, роль мелатонина состоит скорее в открытии так называемых «ворот сна» (sleep gates), в создании «предрасположенности ко сну», в торможении механизмов бодрствования, чем в прямом воздействии на сомногенные структуры. Открытию «ворот сна» предшествует период повышенной активации человека - так называемый «запретный период» («запретная зона» - forbidden zone) для сна, который довольно резко сменяется «открытием ворот». Имеются некоторые свидетельства в пользу предположения о том, что эта «запретная временная зона» сна представляет собой пик ежедневного цикла бодрствования, поскольку сочетается с суточным пиком температуры тела. Начало секреции мелатонина у человека, приходящаяся обычно на середину «запретного периода», способствует сглаженному, плавному переходу от бодрствования ко сну.
Однако возникает вопрос - связаны ли мягкие седативные и гипногенные эффекты мелатонина с его прямым воздействием на мозговые системы поддержания бодрствования и механизмы медленного сна или же они лишь отражают способность мелатонина вызывать фазовый сдвиг циркадного осциллятора? Похоже, что оба эффекта имеют место при введении физиологичных доз мелатонина, причем они могут алгебраически суммироваться друг с другом в зависимости от момента введения. Из-за высокой насыщенности СХЯ и прилежащих областей преоптической области высокоаффинными рецепторами мелатонин, этот гормон наряду с рядом других физических (яркий свет) и биохимических факторов (в числе последних - нейромедиаторы глутаминовая кислота и серотонин, а также нейропептиды NPY - «нейропептид-тирозин» и SP - «вещество П») способен оказывать мощные модулирующие воздействия на активность главного осциллятора в организме млекопитающих. Если мелатонин вводится в утренние часы, то он вызывает задержку циркадной фазы человека, а если в вечерние - то, наоборот, сдвиг фазы «вперед». Эти фазовые сдвиги у человека не превышают 30-60 минут в сутки. Таким образом, путем ежедневного приема мелатонина можно добиться сдвига суточного цикла активности-покоя на несколько часов в ту или другую сторону, что бывает необходимо при трансмеридианальных перелетах или при сменной работе.
Фибромиалгия. Клиническая картина фибромиалгии складывается из мышечных болей, депрессии и инсомнии. Проведено изучение действия ежевечернего приема 1,5 мг мелатонина (Мелаксен) в течение 10 дней на субъективную оценку качества ночного сна и его объективные характеристики у 11 больных фибромиалгией [Вейн А.М., Левин Я.И., Ханунов И.Г., 1998-2000 гг.]. Полисомнография подтвердила нарушения ночного сна в виде затрудненного засыпания, удлинения латентного периода поверхностного сна и парадоксального сна, подавления глубокого сна, уменьшения количества завершенных циклов сна, увеличения периодов бодрствования и движений во сне и т.д. После завершения курса лечения отмечалось субъективное улучшение сна, подтвержденное полиграфической регистрацией: облегчение засыпания, укорочение периодов бодрствования внутри сна и т.д. Отмечалось также улучшение самочувствия, снижение уровня депрессии и улучшение тонкой моторики рук в дневное время. Сделан вывод, что мелатонин оказывает положительное влияние на качество сна при его нарушениях. У этих же пациентов несколько снизились уровень боли и депрессия.
Инсульт. Нами [А.М. Вейн, Я.И. Левин, Р.Л. Гасанов 2000 г.] проведено изучение действия ежевечернего орального приема Мелаксена в течение 10 дней на субъективную оценку качества ночного сна и его объективные характеристики у 15 больных в острейшем периоде ишемического инсульта; их показатели сравнивались с таковыми у 15 здоровых добровольцев (контроль), соответственно подобранных по полу и возрасту. Все исследуемые были подвергнуты клини-ко-невроло-гическому обследованию. Для объективизации динамики восстановления применяли также Скандинавскую шкалу инсульта (СШИ). С помощью анкетных методов подробно уточняли сомнологический анамнез, субъективную оценку сна, уровень депрессии (опросник Бэк), личностной и реактивной тревоги (шкала Спилбергера). Полисомнографическое обследование до и после 10-дневного приема препарата проводилось с помощью компьютерного комплекса «Sleep Surfing» c регистрацией ЭЭГ, ЭОГ, ЭМГ. Анализ структуры сна проводился с помощью программы Центра сомнологических исследований, где кроме стандартных параметров изучается сегментарная структура сна.
Мозговой инсульт, как правило, приводит к грубым расстройствам ночного сна. Эти расстройства проявляются как изменениями его структуры, так и циркадных характеристик. Если в первом случае имеют место качественные изменения, проявляющиеся серьезными нарушениями механизмов генерации и поддержания сна, то во втором - либо сон становится полифазным, либо происходит его инверсия (смещение цикла «бодрствование-сон»). Действительно, у всех больных регистрировались расстройства сна различной степени выраженности. Исследования показали, что в результате приема мелатонина у больных отмечались: достоверное уменьшение длительности засыпания (с 35 минут до 21 минуты), представленности первой стадии - дремоты (с 12% до 8%), количества сегментов (с 89 до 66), увеличение времени второй стадии - (с 32% до 44%). Индекс качества сна (интегративный показатель, чем он ниже, тем лучше структура сна) снижался с 29 до 24. Однако на фоне улучшения этих показателей сна имело место некоторое снижение длительности парадоксального сна (с 17% до 13%), при этом длительность глубокого медленного сна («дельта-сна») изменялась незначительно (с 18% до 20%). Особенностью мелатонина являлось также то, что при инверсии сна (3 испытуемых) он восстанавливал нарушенный биоритм «сон-бодрст-во-вание». Отмечалось также достоверное снижение уровня депрессии. Личностная и реактивная тревожность оставались без динамики. В неврологической картине динамики не наблюдалось, что по видимому, связано с недостаточностью этого срока для выявления положительных сдвигов. Сделан вывод, что Мелаксен оказывает положительное влияние на качество сна при его нарушениях, вызванных мозговым инсультом.
Но не только улучшение цикла «сон-бодрствование» делает мелатонин интересным для применения у больных инсультом. Целый ряд исследований (как экспериментальных, так и клинических) выявляет важнейшие свойства мелатонина для лечений этих пациентов:
1. мелатонин увеличивает церебральную реперфузию у крыс с экспериментальной артериальной окклюзией;
2. мелатонин уменьшает мозговой отек у крыс с экспериментальным инсультом;
3. мелатонин повышает нейропластичность в условиях стресса, вызванного экспериментальным инсультом;
4. при врожденной гипоплазии эпифиза повышается риск мозгового инсульта и инфаркта миокарда;
5. изменения иммунного статуса при инсульте возможно связано с нарушенной ночной секрецией мелатонина;
6. мелатонин повышает нейропластичность у пожилых.
Эпилепсия. Достаточное количество исследований свидетельствуют о снижении ночной секреторной активности эпифиза у больных эпилепсией; при этом отмечаются более низкие уровни мелатонина у больных с частыми приступами. Таким образом, в результате подобных сдвигов складывающаяся в организме мелатонина недостаточность может быть одной из причин повышенной генерации в мозговой ткани свободных радикалов, которая неизменно сопутствует эпилептическому процессу. Длительное применение противосудорожных препаратов повышает образование свободных радикалов, что ведет к оксидантному стрессу с последующей гибелью нейронов. Повышение концентрации свободных радикалов само по себе ведет к прогрессированию заболевания (дегенерация нейронов в результате ПОЛ и снижения синетза глутатиона в эпилептическом очаге). С учетом вышеописанных антистрессовых и антиоксидантнаыхвозможностей мелатонина, становится понятной необходимость его применения у этих пациентов. Мелатонин необходимо добавлять к базисной противосудорожной терапии и в связи с наличием у него нейропротективных свойств как ингибитора глутаматных рецепторов и активатора ГАМК-рецепторов.
Паркинсонизм. При болезни Паркинсона ночная секреция мелатонина значительно снижается. У больных паркинсонизмом применяли мелатонин в рамках комплексной терапии. Выявлено улучшение ночного сна, повышение уровня дневного бодрствования и снижение уровня дневной сонливости, а также некоторое повышение двигательных возможностей и снижение уровня депрессии. Мелатонин также использовали при лечении психозов, вызванных дофаминомиметиками. Вместе с тем эти исследования должны быть продолжены.
Болезнь Альцгеймера. Показано, что при болезни Альцгеймера ночная секреция мелатонина резко снижается. Ряд исследований позволяет предположить позитивное влияние мелатонина (в рамках комплексной терапии этих пациентов) на хронобиологические расстройства, такие как инверсия цикла «сон-бодрство-вание». Нарушения чувствительности МТ1 типа мелатонинергических рецепторов возможно участвует в снижении секреции таких нейропептидов, как вазопрессин и вазоинтестинальный пептид в ЦНС при болезни Альцгеймера.
С учетом вышеописанного многообразия биологических эффектов мелатонина представляется, что далеко не все его возможности активно используются в современной медицине и его перспективы достаточно радужны.

Мелатонин - основной гормон эпифиза (шишковидной железы). Это биологически активное вещество влияет на все системы в человеческом организме.

Эпифиз является небольшим по размерам отделом головного мозга, играющем огромную роль в гармонизации обменных процессов и деятельности нервной системы. Он связывает визуальный воспринимающий аппарат (сетчатку глаза) и каждую клетку организма.

Синтез мелатонина

Сложный процесс биологического синтеза мелатонина происходит в основном в эпифизе. Предшественником данного гормона является нейромедиатор серотонин.

Необходимое условие запуска химической реакции превращения серотонина в мелатонин - темнота.

Таким образом, концентрация гормона повышается именно после завершения светового дня. Особенно значительный уровень мелатонина в крови регистрируется после полуночи и до рассвета. Зимой этот промежуток длиннее, чем летом по естественным причинам.

Выработка гормона мелатонина - это химический сигнал от эпифиза для всех систем организма, что наступила ночь.

Мелатонин и ночной отдых

С заходом солнца изменяется обмен веществ и активность центральной нервной системы. Во многом эти изменения происходят за счет действия гормона эпифиза мелатонина.

Буквально до наступления предыдущего столетия, единственным нормальным вариантом сна и бодрствования являлось естественное следование биологическим часам. Люди вставали с рассветом, активно работали днем, ложились после заката. Искусственное освещение использовалось очень ограниченно. Бодрствование после полуночи и тем более до рассвета было абсолютно редким явлением.

В современном мире сон и бодрствование все дальше от натуральных биологических ритмов. Время ночного отдыха сокращено до минимума. Многие графики работы вообще предполагают активное бодрствование после полуночи и сон только в утренние и дневные часы.

К сожалению, такие ненормальные для человеческого организма графики сна и бодрствования, негативно отражаются на общем здоровье и функции центральной нервной системы.

Мелатонин практически не вырабатывается в эпифизе днем даже во время сна. Его недостаточная концентрация мешает хорошо отдохнуть и физически, и психологически.

Низкий уровень мелатонина нарушает деятельность гипоталамо-гипофизарной системы, пагубно влияет на процессы памяти и обучения, обмен веществ.

Функции мелатонина

В эпифизе с наступлением темноты активизируется кровоток. Эта железа берет на себя роль лидера в эндокринной системе на время отдыха. Ее основной гормон мелатонин регулирует все процессы организма во время ночного сна.

Функции гормона:

• торможение излишнего возбуждения в центральной нервной системе;
• обеспечение засыпания и поддержание сна;
• активизация иммунитета;
• уменьшение уровня системного артериального давления;
• гипогликемический эффект (снижение сахара крови);
• гиполипидемический эффект (снижение холестерина в крови);
• увеличение концентрации калия.

Мелатонин является одним из веществ, вызывающих наступление сна. Его препараты используются для лечения некоторых форм бессонницы.

Кроме того, этот гормон считается одним из самых сильных антиоксидантов. Его действие в ночные часы способствует восстановлению поврежденных клеток и торможению процессов старения организма.

Функция снижать гликемию и холестерин крови является необходимой для предотвращения метаболического синдрома (сочетание сахарного диабета, гипертонической болезни и атеросклероза).

Мелатонин продлевает продолжительность жизнь. Ученые предполагают, что высокие концентрации гормона могут способствовать долголетию и хорошему самочувствию даже после 60–70 лет.

Гормон препятствует появлению и росту злокачественных опухолей. Эта функция выполняется за счет влияния на синтез соматотропного гормона, который в высоких концентрациях способствует развитию онкологических заболеваний.

Доказано, что мелатонин необходим для нормального протекания психологических процессов. Недостаток гормона провоцирует депрессии и тревожность.

Меры по нормализации уровня мелатонина

Самой эффективной мерой по повышению мелатонина в крови является правильный режим дня. Рекомендуется:

• ранний подъем;
• отход ко сну до полуночи;
• ночной отдых около 6-8 часов;
• учеба в первую смену;
• работа без ночных дежурств.

Если это позволяют обстоятельства, то повышать гормон предпочтительно именно этим путем. Возвращение к естественному ритму сна и бодрствования положительно скажется на здоровье и самочувствие уже через несколько дней.

Повысить мелатонин можно и с помощью особой диеты. В рацион необходимо включать продукты, содержащие незаменимые аминокислоты (триптофан). Особенно важно дополнить ими ужин.

Блюда способствующие росту концентрации мелатонина:

• орехи;
• бобовые;
• мясо;
• рыба;
• птица;
• молочные продукты.

Кроме того, фармацевтическая промышленность на сегодняшний день располагает средствами повышающими мелатонин. Часть из этих медикаментов зарегистрированы как лекарства, а другие считаются биологически активными добавками к пище.

Препараты гормонов эпифиза

Препараты мелатонина используются для коррекции нарушения сна. С этой целью их назначают в вечерние часы курсом до нескольких недель.

Кроме того, мелатонин применяют при депрессии, низкой работоспособности, снижении памяти и интеллектуальных функций. Наиболее широко назначаются таблетки содержащие искусственный аналог человеческого мелатонина.

Гормоны эпифиза животного происхождения обладают сходным действием. Считается, что подобные медикаменты оказывают сильный иммуностимулирующий эффект.

Любые препараты гормонов эпифиза являются достаточно серьезными средствами. Их следует использовать только по рекомендации лечащего врача (терапевта, эндокринолога, невролога). Во время лечения необходим лабораторный контроль основных функций организма (анализы крови на гормоны, трансаминазы, липиды и глюкозу).

Вопрос о том, как продлить молодость, беспокоит не только геронтологов и гериатров, но и косметологов, поскольку омолаживающие процедуры занимают первое место в списке услуг, которых ждут пациенты от косметологических клиник. Среди последних научных разработок, которые, вероятно, смогут замедлять процесс старения кожи, специалисты рассматривают средства с содержанием мелатонина.

За последние десятилетия в мировой и отечественной косметологии все чаще поднимается вопрос о том, насколько биологические ритмы (то есть равномерное чередование во времени каких-либо состояний организма) ответственны за наше старение, и что следует предпринять, дабы остановить это самое старение как внутри, так и снаружи.

Солнечные часы старения

Человек живет “под звуки оркестра” - ритмов, создаваемых Землей, Солнцем, Луной, планетами, космосом. Различают внешние биологические ритмы, имеющие географическую природу и следующие за циклическими изменениями во внешней среде, и внутренние (физиологические) ритмы организма. Наиболее известны: циркадные (циркадианные или суточные) и сезонные биологические ритмы, связанные с определенной фотопериодичностью - реакцией живых организмов на суточный ритм освещенности, продолжительность светового дня и соотношение между темным и светлым временем суток. У человека порядка 300 физиологических функций зависят от внешних биологических ритмов.

“Дирижер нашего оркестра” - эпифиз, или шишковидное тело, - железа внутренней секреции, расположенная в геометрическом центре головного мозга.

Внимание мировой науки к эпифизу было привлечено сравнительно недавно, лишь во второй половине минувшего века. До того этот орган размером с горошину оставался за пределами научных интересов, коль скоро по вине морфологов-эволюционистов его сочли за рудиментарный третий глаз, к тому же почти утративший связи с остальным мозгом, а потому недостойный внимания серьезных исследователей.

Между тем человечеству эпифиз известен не одну тысячу лет, и в далеком прошлом, как ни странно (учитывая его чрезвычайно скромные размеры), он заслужил весьма уважительное отношение. Нельзя не удивляться совпадению взглядов древнеиндийских и древнегреческих философов на эту железу. Первые почему-то считали эпифиз органом телепатии и размышлений о перевоплощении души, а вторые, не сговариваясь с первыми, принимали за клапан, опять-таки регулирующий количество души, структуру, необходимую для установления душевного равновесия.

Толчком к подлинно научному изучению эпифиза послужила основополагающая работа А. Лернера и его соавторов, описавших в 1958 году осветляющее действие на кожу лягушек вещества, выделенного из железы и получившего название мелатонин. Спустя 10 лет, благодаря исследованиям Дж. Аксельрода, было установлено, что эпифиз и его гормон мелатонин имеют самое прямое отношение к регуляции биологических ритмов. С тех пор начался и продолжается невиданный до сих пор “эпифизарный бум”, буквально захлестнувший современную науку.

Секрет долголетия от гормона мелатонин

В настоящее время известно, что мелатонин - гормон фотопериодичности - выделяется преимущественно ночью , так как его выделение угнетается импульсами, поступающими из сетчатки глаза, реагирующей на свет.

За сутки вырабатывается всего около 30 мкг мелатонина. Его секреция подчинена суточному ритму и происходит преимущественно в темное время суток (70 % синтезируется ночью; пик выработки приходится на два часа ночи), а на свету, в утренние и дневные часы, выработка гормона резко подавляется.

Существует изменение синтеза мелатонина по сезонам. Уровень мелатонина в крови у человека минимален в период с мая по июль, то есть в период максимальной продолжительности светового дня и освещенности. В эти же месяцы максимального значения достигает амплитуда между минимальным (дневным) и максимальным (ночным) уровнями мелатонина в течение суток. Видимо, именно с этим связаны сезонные изменения общей активности и, эмоционального состояния человека.

С возрастом выработка мелатонина уменьшается. Для каждого человека мелатониновая кривая достаточно индивидуальна. Причем значимое уменьшение выработки мелатонина у большинства начинается после 40 лет, в то время как у долгожителей отмечен довольно высокий уровень этого гормона. Может, здесь и кроется секрет долголетия?!

Учеными открыты также мембранные рецепторы к мелатонину (MTNR1A, которые расположены в передней доле гипофиза, супрахиазматических ядрах гипоталамуса и в периферических органах, и MTNR1B - в мозге, сетчатке, легких) и ядерные (ретиноидные) рецепторы. Чувствительность этих рецепторов к мелатонину уменьшается с возрастом и разнится в зависимости от времени суток.

Основные функции мелатонина

Каковы же основные функции мелатонина в организме, если эпифиз по праву называют “солнечными часами старения”? Регуляция циркадианных и сезонных ритмов организма, антиоксидантная и противоопухолевая защита, контроль над эндокринной, нервной и иммунной системами, - и это еще не всё!

Мелатонин обеспечивает естественную структуру сна, адаптирует организм к перемене климатогеографических зон и быстрой смене часовых поясов, поддерживает репродуктивную систему, оптимизирует когнитивную деятельность мозга и препятствует ее нарушениям, улучшает процессы восприятия, ослабляет тревожное поведение и чувство страха, снижает энергетические затраты миокарда, угнетает агрегацию тромбоцитов, нормализует жироуглеводный обмен, кровяное давление, моторику, ритм и секреторную активность желудка и кишечника и, что самое главное, замедляет процессы старения.

Уровень естественного гормона в крови зависит от возраста (мы об этом уже упоминали), от пола (у женщин он выше, чем у мужчин), и если данные параметры изменить не в наших силах, то третья и, пожалуй, важнейшая составляющая - сон!

Все то, что нарушает нормальное чередование света и темноты и сбивает наши циркадианные ритмы, способствует ускоренному старению. Прежде всего, в этом виноваты световое загрязнение (осветление ночного неба искусственными источниками света, рассеивающегося в нижних слоях атмосферы), работа в ночную смену, постоянное освещение в помещении ночью, белые ночи в северных широтах, трансмеридиальные перелеты.

Появление электричества, искусственное увеличение продолжительности светового дня, работа в ночное время или сменная работа, ночной “отдых” молодежи, - вот причины, приводящие к сбою наших внутренних биологических часов. А от их работы зависит биологический возраст, который не всегда соответствует календарному.

Методы определения биологического возраста основываются на измерении так называемых биомаркеров старения. Биомаркеры старения - объективные физиологические показатели состояния органов и систем организма, с помощью которых определяется темп старения, а также проводится оценка индивидуальных рисков здоровья, включая прогноз развития ряда заболеваний. К биомаркерам старения предъявляются определенные требования: они должны отражать физиологический возраст, позволять контролировать изменения в организме, служить средствами прогнозирования продолжительности жизни, быть легковоспроизводимыми, измеряться как у животных, так и у человека, быть нелетальными, неинвазивными и минимально травматичными.

Как определить, существует ли недостаток мелатонина в организме и необходим ли его дополнительный прием

Самый надежный способ - измерить содержание. Разработанные в настоящее время весьма чувствительные (от 0,5 пг/мл) методы определения этого гормона не только в плазме крови, но и в моче и слюне - делают его использование вполне возможным и обоснованным. Дозы, время и курс приема определяются в каждом случае индивидуально, с обязательным учетом формы кривой мелатонина.

Если сон становится более поверхностным и беспокойным, если неправильный образ жизни нарушает цикл “сон-бодрствование”, если возникают проблемы со сном, то вероятная причина - низкий уровень секреции мелатонина. В этом случае возможны два пути решения проблемы: сон в абсолютной темноте, для полноценной выработки собственного мелатонина, или прием экзогенного мелатонина при возрастном снижении выработки данного гормона.

Соблюдение режима дня, достаточная световая экспозиция в дневные часы, время отхода ко сну до полуночи, продолжительный сон (семь-восемь часов) в полной темноте (плотные шторы на окнах, выключенные телевизор, компьютер, ночник, использование повязки на глаза), потребление продуктов, богатых триптофаном (бананы, индейка, курица, сыр, орехи, семечки), - вот достаточно простые условия, которые позволяют сохранить секрецию мелатонина на должном физиологическом уровне.

Желательно отказаться от лекарств, снижающих уровень мелатонина, и принимать в весенне-летний период витаминно-минеральные комплексы с витаминами В3 и В6, кальцием и магнием, которые повышают выработку мелатонина. Если соблюдать все эти меры “предосторожности”, то мелатонин - “маятник” наших биологических часов - будет вырабатываться вовремя и в нужном количестве. Он поможет нам справиться и с болезнями, и с ускоренным старением, и с возрастной патологией.

Существует и наружное применение мелатонина, вводимого в кремы или лосьоны, оказывающие антиоксидантное, увлажняющее и регенерирующее действие на кожу. При этом отмечаются сокращение неглубоких морщин, восстановление эластичности и тонуса кожи . Как показали исследования, регулярное применение такой косметики предотвращает преждевременное старение эпидермиса.

Отмечено, кроме того, фотопротективное действие мелатонина при наружном применении (поглощает 27,17 % лучей УФВ и 12,29 % лучей УФА). Возможно его использование и в комплексных косметологических программах, таких как контурная пластика, мезотерапия, инъекции ботулотоксина. Это позволяет пролонгировать действие основной процедуры; косметика с содержанием мелатонина может использоваться и в пред- и постпилинговом уходе. При эстетической хирургии и перманентном макияже подобные средства способствуют быстрому восстановлению, препятствуют развитию вторичной инфекции, повышают местный иммунитет.

Но не стоит думать, будто развернувшийся “эпифизарный бум” - панацея от всех наших бед и несчастий. Необходимы расширенные клинические испытания применения мелатонина или других препаратов, стимулирующих выработку эндогенного мелатонина, что позволит осуществлять заместительную терапию мелатонином в зависимости от причины, вызвавшей недостаток этого гормона.

М.В. НЕСТЕРОВА, д.м.н., профессор, Уральский государственный медицинский университет, Екатеринбург

МЕЛАТОНИН -

АДАПТОГЕН С МУЛЬТИМОДАЛЬНЫМИ ВОЗМОЖНОСТЯМИ

В статье рассматриваются мультимодальные возможности лекарственного препарата мелатонина Мелаксен®, в т. ч. адаптогенное, биоритмогенное, снотворное, геропротективное, иммуностимулирующее, антиоксидантное действие. Определена роль мелатонина в лечении различных заболеваний центральной нервной системы. Приведены результаты собственных исследований организации суточной ритмики мозговой гемодинамики при возникновении хронической ишемии мозга и рекомендованные схемы терапии десинхроноза, лежащего в основе нарушения мозгового кровообращения.

Ключевые слова:

мелатонин биологические ритмы десинхроноз

Мелатонин, гормон эпифиза, регулятор суточных ритмов, был открыт в 1958 г. А.Б. Лернером. С этого времени детально изучены основные этапы биосинтеза мелатонина из триптофана через синтез серотонина (рис. 1), а также временная динамика его образования с высоким уровнем гормона в течение ночи и низким уровнем в течение дня. Максимальный уровень мелатонина в крови наблюдается между 24 ч ночи и 5 ч утра. Вырабатывается мелатонин в нервной системе пинеалоцитами, клетками эпифиза (шишковидной железы), от которого он поступает в гипоталамус и осуществляет ритмическую регуляцию работы внутренних органов, в т. ч. гонад, зависящую от уровня освещенности .

В последующие годы было установлено, что, кроме шишковидной железы, существуют т. н. экстрапинеальные источники синтеза мелатонина, к которым относятся энтерохромаффинные клетки желудочно-кишечного тракта (ЕС-клетки), являющиеся основным депо серотонина (до 95% всего эндогенного серотонина) - предшественника мелатонина . К нейроэндокринным клеткам, синтезирующим мелатонин, также относятся клетки воздухоносных путей, легких, коркового слоя почек, надпочечников, подпеченочной капсулы, параганглиев, яичников, эндометрия, предстательной железы, плаценты, желчного пузыря и внутреннего уха. Кроме того, обнаружен синтез мелатонина и в неэндокринных клетках: тучных, лимфоцитах, тромбоцитах, эозинофиль-ных лейкоцитах, в тимусе, поджелудочной железе, сетчатке глаза, эндотелиальных клетках.

В настоящее время известны мембранные и ядерные рецепторы к мелатонину. Мембранные рецепторы представлены двумя типами: MTNR1A (МТ1), экспресси-рующийся на клетках передней доли гипофиза и супра-хиазмальных ядрах гипоталамуса, а также во многих периферических органах, и MTNR1B (МТ2), экспресси-

рующийся в других участках мозга, в сетчатке и в легких . Эти рецепторы относятся к семейству рецепторов, связанных с G-белками, и действуют через Gai-белок, снижая уровень цАМФ. Недавно открытые ядерные рецепторы мелатонина относятся к подсемейству RZR/ROR-ретиноидных рецепторов, через которые, как предполагают, опосредуются иммуностимулирующие и противоопухолевые эффекты мелатонина.

Мелатонин не накапливается, поэтому важно, чтобы ежедневная его выработка была в достаточном количестве. Для синтеза мелатонина организму необходимо оптимальное количество триптофана, углеводов, витамина В6 и кальция. Выработку мелатонина в кишечнике можно стимулировать. Голодание раз в неделю, занятия спортом способствуют синтезу мелатонина . Факторы, влияющие на уровень эндогенного мелатонина, представлены в таблице 1.

Таблица 1. Факторы, определяющие уровень мелатонина

Темнота ночью, триптофан, никотиновая кислота (вит. В3), пиридоксин (вит В6), кальций, магний, антидепрессанты (ингибиторы моноаминоксидазы), легкая закуска на ночь, медитация, рацион с пониженной калорийностью

Ночной свет, высокие дозы витамина В12, кофеин (кофе,

чай, кока-кола), курение, парацетамол, прозак, дексаметазон, нестероидные противовоспалительные средства (в т. ч. аспирин), бета-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, алкоголь, выпитый около 19 ч

В результате проведенных исследований с момента открытия А.Б. Лернером гормона «ночи», мелатонина, до настоящего времени определены его основные функции на уровне организма: регуляция деятельности нервной, эндокринной, сердечно-сосудистой, иммунной систем, пищеварительного тракта, контроль за периодичностью сна, адаптацией при смене часовых поясов, сезонной ритмикой, замедление процессов старения. На клеточном уровне показаны выраженный антиоксидантный, антимутагенный, антиапоптотический, нейропротекторный, противоишемический эффекты, которые были подтверждены в ряде клинических исследований .

Ьтриптофан

5-гидрокси-триптофан

Физиологическая роль и значение мелатонина в организме огромны. Являясь нейрогормоном, мела-тонин взаимодействует с другими гормонами гипофиза, такими как гонадотропин, кортикотропин, тиро-тропин, соматотропин, тормозя их секрецию. «Вмешательство» мелатонина в их синтез обеспечивает нормальную работу половых желез, надпочечников, щитовидной железы и других органов и систем.

Имеются экспериментальные данные о том, что мелатонин повышает уровень гамма-аминомасляной кислоты, основного тормозящего нейротрансмиттера в ЦНС, а также серотонина в среднем мозге и гипоталамусе, снижение которых имеет значение при развитии тревожных и депрессивных состояний .

Имеются работы, свидетельствующие о выраженном антиокси-дантном эффекте мелатонина, который нейтрализует разрушительные последствия окислительных процессов как на уровне самой клетки, так и в клеточном ядре . Механизм антиоксидантного действия мелатонина заключается в связывании свободных радикалов и активации защитного фактора - глутатион-пероксидазы, тем самым предотвращая повреждения ДНК, клеточных белков и липидов мембран.

Мелатонин относится к геропро-тективным веществам, т. е. средствам против старения. Установлена связь между степенью возрастной инволюции эпифиза и старением тканей организма . Кроме того, известно, что при старении снижается степень иммунологической защиты, а мелатонин, как было показано в научных экспериментах, обладает иммуномодулирующей активностью . Участвуя в регуляции функции тимуса и щитовидной железы, мелатонин повышает активность Т-клеток и фагоцитов, обеспечивая тем самым контроль над канцерогенезом, особенно при онкологическом процессе в молочной и предстательной железах . Обнаружено, что мелатонин подавляет клеточную пролиферацию, усиливая экспрессию молекул адгезии, модулируя иммунный ответ и оказывая прямой цитотоксический эффект на опухолевые клетки .

Но самый мощный и значимый эффект мелатонина -это адаптогенный, антистрессорный, в т. ч. при нарушении цикла «сон - бодрствование», связанный со сменной

Рисунок 1. Синтез мелатонина (цит. по В.Н. Анисимову, И.А. Виноградовой. Старение женской репродуктивной системы и мелатонин, 2008)

триптофан гидроксилаза ЫНг

декарбоксилаза ароматических аминокислот 1>1Н2

серотонин

^ацетил-5-гидрокси-триптамин

работой, частыми перелетами и сменой часовых поясов . Существует гипотеза, что мелато-нин входит в систему защиты организма от неблагоприятных воздействий, и поэтому нарушение его синтеза может быть причиной и маркером патологических изменений. Согласно многочисленным наблюдениям гормон стабилизирует деятельность различных эндокринных систем, дезорганизованных стрессом, в т. ч. устраняет избыточный стрессовый адреналовый гиперкортицизм.

Одним из основных действий мелатонина является регуляция сна. Мелатонин - основной компонент пейсмейкерной системы организма . Он принимает участие в создании циркадного (циркадианного) ритма: мелатонин непосредственно воздействует на клетки и изменяет уровень секреции других гормонов и биологически активных веществ, концентрация которых зависит от времени суток.

Роль мелатонина в суточной и сезонной ритмичности, режиме «сон - бодрствование» на сегодняшний день не вызывает сомнений . Существует гипотеза, что мелатонин играет роль в открытии «ворот сна», в торможении режимов бодрствования, а не в прямом воздействии на сомногенные структуры головного мозга .

При старении активность эпифиза снижается, поэтому количество мелатонина уменьшается, сон становится поверхностным и беспокойным, возможна бессонница. Мелатонин способствует устранению бессонницы, предотвращает нарушение хода суточных «часов» организма и биоритмов. Бессонница и недосыпание уступают место здоровому и глубокому сну, который снимает усталость и раздражительность. Во время спокойного глубокого сна в организме нормализуется работа всех внутренних органов и систем, расслабляются мышцы, отдыхает нервная система, мозг успевает переработать накопленную за день информацию. С нарушением режима выработки мелатонина связаны расстройства циркадных ритмов и такие состояния, как синдром смены часового пояса (джет-лаг синдром); бессонница, обусловленная сменным графиком работы; бессонница выходного дня; синдром задержки

5-гидроксииндол-О-метилтрансфераза

мелатонин

фазы сна и др. Кроме того, было показано, что в основе ряда соматических заболеваний также лежит нарушение циркадных ритмов и синтеза мелатонина . Прежде всего, речь идет о гипертонической болезни, язвенной болезни желудка и нарушении мозгового кровообращения, при которых возникают явления десинхро-ноза - нарушения суточного ритма физиологических показателей в сердечно-сосудистой, пищеварительной системах и мозговой гемодинамике .

Мелатонин - основной компонент пейсмейкерной системы организма. Он принимает участие в формировании циркадианного ритма, изменяя уровень секреции других гормонов и биологически активных веществ, концентрация которых зависит от времени суток

Нами были изучены циркадианные ритмы мозговой гемодинамики здоровых людей и больных хронической ишемией мозга различной степени выраженности с помощью ультразвуковой допплерографии. В результате предпринятых исследований была показана роль внешнего (относительно внешнего датчика времени - времени суток) и внутреннего (межполушарного) десинхроноза в клиническом течении и проявлениях хронической ишемии мозга. Проведенное лечение больных хронической ишемией мозга мелатонином в дозе 3 мг/сут за 30-40 мин до сна в течение 1 мес. привело не только к улучшению самочувствия, нормализации сна, повышению уровня бодрости, физической активности, уменьшению головных болей, шума в голове, головокружения, но и к синхронизации циркадианных ритмов мозговой гемодинамики у 60% пациентов, причем эта положительная динамика сохранялась до 6-8 мес. после проведенной терапии. Даны рекомендации о включении мелатонина в схемы комплексного лечения больных ишемическими заболеваниями головного мозга при сезонных (весна -осень) ухудшениях самочувствия и декомпенсациях мозгового кровообращения .

Последние годы в литературе обсуждается возможность использования мелатонина в качестве ноотропного препарата, в частности при патологически измененной познавательной деятельности мозга, например при болезни Альцгеймера . Через механизмы нейропротекции мелатонин противодействует запуску процессов апоптоза и дегенерации нейроцитов. По данным ряда исследователей, мелатонин способен ослаблять мнестические нарушения, улучшать сенсорное восприятие, ликвидировать дисритмические проявления, сопутствующие и другим органическим поражениям головного мозга .

Мелаксен® - один из трех зарегистрированных на территории РФ лекарственных средств, действующим веществом которых является мелатонин, различающихся между собой дозировкой и периодом полувыведения из организма. Оригинальный препарат Мелаксен® фирмы Unipharm Inc. (США) содержит 3 мг мелатонина в 1 таб.,

имеет незначительное количество вспомогательных веществ (кальция гидрофосфат, целлюлозу микрокристаллическую, магния стеарат), что обеспечивает минимум побочных явлений; период полувыведения составляет 1 ч. В январе 2015 г. ОАО «Нижфарм» (Россия) зарегистрировало препарат под названием Меларена, содержащий в 1 таб. 3 мг мелатонина и дополнительные вспомогательные средства (кроскармеллоза натрия, повидон К 25, кремния диоксид коллоидный, тальк, кальция стеарат). В 2010 г. компанией «Ипсен Фарма» (Франция) на рынок мелатонинсодержащих препаратов был выведен мелатонин пролонгированного действия под торговым названием Циркадин®. Одна таблетка данного лекарственного средства содержит 2 мг мелатонина, а период полувыведения составляет 3,5-4 ч. Вспомогательные вещества представлены метакрилатом, этилакрилатом, кальцием гидрофосфатом, лактозой, кремния диоксидом, тальком и магния стеаратом.

В нашей стране Мелаксен® является наиболее изученным мелатонином в разных аспектах, и прежде всего при неврологических заболеваниях .

Недавние исследования мелатонина (Мелаксен®), проведенные на базе ряда российских клиник, подтвердили его эффективность и высокую безопасность в лечении нарушений сна у пациентов разных возрастных групп и с различными сопутствующими заболеваниями. Было установлено нормализующее влияние терапии препаратом Мелаксен® не только на нарушения сна, но и на интеллек-туально-мнестические функции пациентов, что выражалось в повышении ясности сознания, улучшении памяти на текущие события, повышении социальной активности. В психоэмоциональной сфере наблюдалось снижение эмоциональной лабильности и тревожности, улучшение настроения, уменьшение чувства усталости. В недавнем (2012 г.) многоцентровом российском исследовании эффективности и безопасности Мелаксена при лечении инсомнии у 2 062 пациентов с хронической ишемией мозга, проведенном под руководством Я.И. Левина с соавт., использовались стандартные рекомендованные дозы мелатонина 3 мг, который назначался за 40 мин до сна в течение 24 дней. Оценка состояния пациентов проводилась до начала приема препарата, через 14 и 24 дня

По данным ряда исследователей, мелатонин способен ослаблять мнестические нарушения, улучшать сенсорное восприятие, ликвидировать дисритмические проявления, сопутствующие органическим поражениям головного мозга

лечения. Для определения эффективности лекарственного препарата использовались: балльная шкала субъективных характеристик сна, анкета скрининга апноэ во сне, Эпвортская шкала сонливости, госпитальная шкала тревоги и депрессии. На фоне приема Мелаксена было отмечено достоверное увеличение показателей по шкале балльной оценки субъективных характеристик сна, существенно

уменьшилось число больных с частыми ночными пробуждениями, длительным засыпанием, коротким ночным сном, плохим качеством утреннего пробуждения, множественными и тревожными сновидениями и недовольных качеством своего сна. Сделан вывод, что Мелаксен® в дозе 3 мг/сут перед сном эффективен в условиях амбулаторной и стационарной практики, хорошо переносится пациентами с хронической ишемией мозга и инсомнией и не вызывает проблем в комплексной терапии. Следует указать преимущество Мелаксена перед другими мелатони-нами - он отпускается без рецепта врача, что также указывает на высокую безопасность препарата.

Таким образом, вся история мелатонина с момента его открытия до современных многоцентровых клинических исследований мелатонинсодержащих препаратов демонстрирует многогранные возможности этого универсального адаптогена. Препарат мелатонина Мелаксен® продемонстрировал высокую эффективность и безопасность при различных нарушениях сна независимо от их генеза, дезорганизации суточных ритмов, расстройствах адаптации при стрессе, быстрой смене часовых поясов, при сменной работе и в комплексной терапии пациентов с сосудистыми заболеваниями головного мозга, сердца,

язвенной болезнью.

ЛИТЕРАТУРА

1. Анисимов В.Н. Мелатонин и его место в современной медицине. РМЖ, 2006. 14, 4. С. 269-273.

2. Арушанян Э.Б. Хронофармакология на рубеже веков. Ставрополь: Изд. СГМА, 2005. 576 с.

3. Арушанян Э.Б. Эпифизарный гормон мелато-нин и нарушения познавательной деятельности головного мозга. РМЖ, 2006. 14, 9, 673-678.

4. Арушанян Э.Б. Эпифизарный гормон мелатонин и неврологическая топология. РМЖ, 2006. 14, 23. С. 1657-1663.

5. Заславская P.M., Шакирова А.Н., Лилица Г.В., Щербань Э.А. Мелатонин в комплексном лечении больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. М.: ИД МЕДПРАКТИКА-М, 2005. 192 с.

6. Заславская P.M., Шакирова А. Н. Мелатонин (мелаксен) в лечении артериальной гипертонии. Практикующий врач, 1, 2006. С. 10-17.

7. Инсомния: современные диагностические и лечебные подходы. Под ред. проф. Левина Я.И. М.: ИД Медпрактика-М, 2005. 116 с.

8. Кветная Т.В., Князькин И.В., Кветной И.М. Мелатонин - нейроиммуноэндокринный маркер возрастной патологии. СПб.: Изд-во ДЕАН, 2005. 144 с.

9. Комаров Ф.И., Рапопорт С.И., Малиновская Н.К., Анисимов В.Н. Мелатонин в норме и патологии. М.: ИД Медпрактика-М, 2004. 308 с.

10. Левин Я. И. Мелатонин (Мелаксен®) в терапии инсомнии. РМЖ, 2005. 13, 7. С. 498-500.

11. Малиновская Н.К., Комаров Ф.И., Рапопорт С.И., Райхлин Н.Т. и др. Мелатонин в лечении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. Клиническая медицина, 2006, 1. 5-11.

12. Мелатонин: перспективы применения в клинике. Под ред. С.И. Рапопорта. М.: ИМА Пресс, 2012. 175.

13. Мусина Н.З., Аляутдин Р.Н., Романов Б.К., Родионов О.Н. Коррекция биоритмов мелатонином у летного состава. Росс Мед. Журнал, 2005, 6. С. 37-39.

14. Нестерова М.В. Хронобиологические подходы к диагностике и хронокоррекция недостаточности мозгового кровоснабжения у больных пожилого возраста: методические рекомендации. Екатеринбург, 2001, 25.

15. Нестерова М.В. Циркадианная организация мозговой гемодинамики в норме и при развитии цереброваскулярной патологии: автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук, Пермь, 2002, 37.

16. Нестерова М.В., Оранский И.Е. Биологические ритмы мозговой гемодинамики. Екатеринбург: «СВ-96», 2002, 151.

17. Яхно Н.Н. Отчет о клинической эффективности препарата Мелаксен® фирмы Юнифарм-США при лечении инсомний. Лечащий врач, 1999, 1.

18. Arendt J. Importance and relevance of melatonin to human biological rhythms. J Neuroendocrinol 2003; 15:427-431.

19. Arendt J. Melatonin and the mammalian pineal gland. London, Chapman & Hall, 1995.

20. Bartsch C, Bartsch H, Karasek M. Melatonin in clinical oncology. Neuroendocrinol Lett 2002; 23 (suppl 1): 30-38.

21. Baskett JJ, Broad JB, Wood PC et al. Does melatonin improve sleep in older people? A randomized crossover trial. Age Ageing 2003; 32:164-170.

22. Bergiannaki JD, Soldatos CR, Paparrigopoulos TJ, Syrengelas M, Stefanis CN. Low and high melatonin excretors among healthy individuals. J Pineal Res 1995; 18: 159-164.

23. Brzezinsky A., Vangel M.G., Wurtman RJ. et al. Effects of endogenous melatonin on sleep: a meta-analysis. Sleep Med Rev 2005; 9:41-50.

24. Buscemi N., Vansermeer B., Hooton N. et al. Efficacy and safety of endogenous melatonin for secondary sleep disorders and sleep disorders accompanying sleep restriction: meta-analysis. BMJ 2006; 332: 385-393.

25. Cardinali D.P., Brusco L.I., Perez Lloret S., Furio A.M. Melatonin in sleep disorders and jet-lag. Neuroendocrinol Lett 2002; 23 (suppl 1): 9-13.

26. Carrillo-Vico A., Guerrero J.M., Lardone PJ., Reiter RJ. A review of the multiple actions of melatonin on the immune system. Endocrine 2005; 27: 189-200.

27. Dai J., Inscho E.W., Yuan L., Hill S.M. Modulation of intracellular calcium and calmodulin by melatonin in MCF-7 human breast cancer cells. J Pineal Res 2002; 32:112-119.

28. Dubocovich M.L., Cardinali D.P., Delagrange P. etal. Melatonin receptors. In The IUPHAR Compendium of Receptor Characterization and Classification, 2nd edition, lUPHARMedia, London, UK, 2000, pp.270-277.

29. Ekmekcioglu C. Melatonin receptors in humans: biological role and clinical relevance. Biomed Pharmacother 2006; 60:97-108.

30. Fahn S, Cohen G. The oxidant stress hypothesis in Parkinson"s disease: evidence supporting it. Ann Neurobiol 1991; 32: 804-812.

31. Ferrari E., Arcaini A., Gornati R. et al. Pineal and pituitary-adrenocortical function in physiological aging and in senile dementia. Exp Gerontol2000; 35: 1239-1250.

32. Karasek M., Reiter RJ., Cardinali D.P., Pawlikowski M. The future of melatonin as a therapeutic agent. Neuroendocrinol Lett 2002; 23 (suppl 1): 118-121.

33. Karasek M. Melatonin in human physiology and pathology. In Frontiers in Chronobiology Research, F Columbus (ed). Hauppage, NY, Nova Science, 2006, pp. 1-43.

34. Kunz D, Mahlberg R, Muller C, Tilmann A, Bes F. Melatonin in patients with reduced REM sleep duration: two randomized controlled trials. J Clin Endocrinol Metab2004; 89: 128-134.

35. Moretti R.M., Montagnani Marelli M., Motta M., Limonta P. Oncostatic activity of a thiazolidine-dione derivative on human androgen-depend-ent prostate cancer cell. Int J Cancer 2001; 92: 733-737.

36. Nosjean 0., Ferro M., Coge F. et al. Identification of the melatonin-binding site MT3 as the qui-none reductase 2. J Biol Chem 2000; 275: 31311-31317.

37. Pacchierotti C., Lapichino S., Bossini L., Pieraccini F., Castrogiovanni P. Melatonin in psychiatric disorders. Front Neuroendocrinol 2001; 22: 18-32.

38. Pandi-Perumal S.R., Esquifino A.L., Cardinali D.P., Miller S.C., Maestroni GJ.M. The role of melatonin in immunoenhamcement: potential application in cancer. Int J Exp Pathol 2006; 87:81-87.

39. Pandi-Perumal S.R., Seils L.K., Kayumov L., Ralph M.R., Lowe A., Moller H., Swaab D.F. Senescence, sleep, and circadian rhythms. Aging Res Rev 2002; 1: 559-604.

40. Reppert S.M., Godson C., Mahle C.D., Weaver D.R., Slaugenhaupt S.A., Gusella J.F. Molecular characterization of second melatonin receptor expressed in human retina and brain: the Mel 1 b melatonin receptor. Proc Natl Acad Sci USA1995; 92: 8734-8738.

41. Sainz R.M., Mayo J.C., Rodriguez, Tan D.X., Lopez-Burillo S., Reiter RJ. Melatonin and cell death: differential actions on apoptosis in normal and cancer cells. Cell Mol Life Sci 2003; 60:1407-1426.

42. Sanchez-Barcelo EJ., Cos S., Mediavilla D., Martinez-Campa G., Alonso-Gonzalez C. Melatonin-estrogen interactions in breast cancer. J Pineal Res 2005; 38: 217-222.

43. Savaskan E., Ayoub M.A., Ravid R. et aL Reduced hippocampal MT2 melatonin receptor expression in Alzheimer"s disease. J Pineal Res 2005; 38: 10-16.

44. Savaskan E., Olivieri G., Meier F. et al. Increased melatonin la-receptor immunoreactivity in the hippocampus of Alzheimer"s disease patients. J Pineal Res 2002; 31: 59-62.

45. Srinivasan V., Pandi-Perumal S.R., Maestroni MJ.G., Esquifino A, Harderland R, Cardinali D.P. Role of melatonin in neurodegenerative diseases. Neurotoxicity Res 2005; 7: 293-318.

46. Vijayalaxmi, Thomas R.C., Reiter RJ., Herman T.S. Melatonin: from basic research to cancer treatment clinics. J Clin Oncol 2002; 20: 2575-2601.

47. Wu YH, Swaab DF. The human pineal gland and melatonin in aging and Alzheimer"s disease. J Pineal Res 2005; 38: 145-152.

48. Интернет-источник http:/ /melatonins.ru/.

Систематическое (МСТПХ) название:

N-ацетамид

Клинические данные:

Информация для потребителя

Легальность: в Австралии отпускается только по рецепту (S4); в Великобритании – только по рецепту, в США без рецепта;

Способ применения: перорально, рассасывается под языком, подкожно;

Фармакокинетические данные:

Биодоступность: 30-50%

Метаболизм: в печени посредством 6-гидроксиляции CYP1A2

Период полувыведения: 35-50 минут

Выводится с мочой

Химические данные:

Формула: C 13 H 16 N 2 O 2

Молекулярная масса: 232,278 г/моль

Мелатонин (хим. название N-ацетил-5-метокси триптамин) присутствует у животных, в растениях, грибках и бактериях. . В большинстве из описанных организмов, за исключением животных, он задействуется непостоянно. У животных данный гормон помогает определять наступление темноты. В животных клетках, мелатонин напрямую синтезируется из незаменимой аминокислоты , в других организмах – с использованием шикимовой кислоты. У животных мелатонин участвует в формировании суточного ритма и физиологических функций, таких как время сна, регулирование кровяного давление, сезонное спаривание и репродукция и прочих. Большинство биологических эффектов мелатонина у животных обеспечиваются рецепторами мелатонина, другие же эффекты базируются на том, что мелатонин является первазивным и мощным антиоксидантом и также принимает участие в защите ядерной и митохондриальной ДНК. Мелатонин может применяться как вспомогательное средство для улучшения сна при некоторых видах его расстройства. Может приниматься в виде капсул, таблеток или в жидком виде. Также выпускается в виде подъязычных таблеток и трансдермальных пластырей. На данный момент проведено не так много долговременных исследований по воздействию мелатонина на человека.

Открытие

Мелатонин был открыт благодаря исследованиям способностей амфибий и рептилий к смене цвета кожи. В начале 1917 года Кэри Прэтт Маккорд и Флойд Аллен обнаружили, что применение экстракта пинеальных желез коров осветляло цвет покрова головастиков путем сжимания темных эпидермальных меланофор. В 1958 году профессор дерматологии Аарон Лернер вместе с коллегами выделили гормон из бычьей пинеальной железы и назвали его мелатонин, в надежде, что вещество, входящее в состав пинеальных желез, поможет в лечении болезней кожи. В середине 70-ых Линч и соавт. доказали, что мелатонин в составе человеческих пинальных желез влияет на суточный биоритм. Принадлежность мелатонина к антиоксидантам была выявлена в 1993 году. Первый патент на использование мелатонина в качестве вспомогательного средства для улучшения сна принадлежит Ричарду Вуртману и датируется 1995 годом. Примерно в это же время мелатонину приписывается способность к лечению многих болезней. В 2000 году медицинский журнал Новой Англии писал: «Гипотезы и беспочвенные заявления о том, что мелатонин является чудодейственным средством, значительно тормозили процесс выявления действительной важности мелатонина для здоровья человека. На сегодняшний день, благодаря срупулезным наблюдениям за незрячими, потенциал мелатонина как никогда ясен, равно как и важность временных рамок при лечении. Наше общество, находящееся в движении 24 часа в сутки и не видящее света божьего? теперь знает, благодаря чему могут ощущать течение времени».

Биосинтез и фармакология

Биосинтез мелатонина у людей и некоторых организмов проходит четыре энзиматические стадии и берет свое начало в эссенциальной диетической аминокислоте триптофане, затем следует путем серотонина. В ходе первых двух стадий, L-триптофан сначала преобразуется в 5-гидрокси-L-триптофан (5-ГТФ) под действием энзима – триптофан 5-гидроксилазы. 5-ГТФ затем декарбоксилируется (удаляется молекула CO2) под действием 5-гидрокситриптофан декарбоксилазы и вырабатывает серотонин. Дальнейшие реакции происходят под воздействием внешних факторов (света). В темноте активируется важнейший энзим, аралкиламин N-ацетилтрансфераза (ААNАТ), и преобразует серотонин в N-ацетил серотонин, который, в свою очередь, преобразуется в мелатонин под действием ацетилсеротонин O-метилтрансферазы. Данный процесс является основным регулятором синтеза мелатонина из триптофана, поскольку действие гена ААNAT напрямую зависит от светового периода. У бактерий, протистов, грибов и растений синтез мелатонина происходит не напрямую с триптофаном, поскольку он является побочным продуктом путей шикимовой кислоты. В данных организмах синтез начинается с d-эритроз-4-фосфата и фосфоэнолпирувата, а также в фотосинтетических клетках с диоксидом углерода. Остальные реакции протекают схоже, однако последние два энзима могут варьироваться.

Регулирование

В составе овощей, секреция мелатонина регулируется . Норэпинефрин увеличивает концентрацию внутриклеточного цАМФ посредством бета-адренэргических рецепторов и активирует цАМФ-зависимую киназу А (ПКА). ПКА фосфорилирует предпоследний энзим, арилалкиламин N-ацетилтрансферазу (AANAT). Под воздействием (дневного) света норадренэргическая стимуляция прекращается и протеин немедленно уничтожается протеасомальным протеолизом. Выработка мелатонина вновь начинается вечером под воздействием света определенного спектра. Данный свет, по сути, является голубым, 460-480нм, что позволяет сдерживать мелатонин пропорционально интенсивности и длины воздействия. До настоящего времени, люди, проживавшие в умеренном климатическом поясе, зимой подвергались (голубому) дневному свету на протяжении нескольких часов. Лампы накаливания, широко используемые в двадцатом веке, производили относительно небольшое количество голубого света. Каюмов с соавт. доказали, что только свет, длина которого больше 530нм, не способен подавить мелатонин в светлом помещении. Если носить очки, блокирующие голубой свет за несколько часов до сна, можно снизить потерю мелатонина. Данный совет полезен тем, кому нужно засыпать раньше обычного, поскольку мелатонин вызывает сонливость.

Фармакология

Согласно фазовой характеристики воздействия мелатонина на человека, принятие 0,3мг мелатонина за несколько часов до сна отводит циркадные часы назад, позволяя раньше засыпать и раньше просыпаться. У людей 90% принятого перорально мелатонина проходит единократно через печень, небольшое количество выводится с мочой, небольшое количество также обнаружено в слюне.

Животные

У животных, мелатонин вырабатывается в темное время суток, в основном, ночью. Его вырабатывает пинеальная железа, малая железа внутренней секреции, расположенная в центральной части мозга, но за пределами гематоэнцефалитического барьера. Информация о наличии света достигает супрахиазматического ядра через сетчаточные фоточувствительные ганглионарные клетки глаза. Мелатонин известнен как «гормон темноты» и подъем уровня мелатонина позволяет ночным животным в темное время суток бодрствовать, а ведущим дневной образ жизни – спать. Варьирование выработки мелатонина обеспечивает животных «сезонными часами», поскольку, как и у людей, выработка данного гормона зависит от длительности ночи в разное время года. Таким образом, длительность секреции мелатонина служит биологическим сигналом для корректного распределения дневного времени для репродукции, общего поведения, наращивания шерсти или перьев. У животных с ограниченным периодом спаривания, период беременности также мал и они спариваются в дневное время суток. У них мелатониновые сигналы формируют сексуальную психологию, пример таких животных – скворцы и хомяки. Мелатонин способен подавлять либидо путем секреции лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона из передней доли гипофиза, особенно у млекопитающих, у которых период спаривания приходится на дневное время суток. Таким образом, мелатонин позволяет контролировать избыточность потомства у зверей, которые спариваются в дневное время суток в период длинного светового дня, и стимулировать репродуктивные функции в период короткого светового дня. В течение ночи мелатонин регулирует уровень , снижая его.

Растения

Мелатонин входит в состав многих растений, включая (Tanacetum parthenium), ((Hypericum perforatum), рис, кукурузу, томаты, виноград и другие съедобные плоды. Физиологическая роль мелатонина в растениях заключается в регуляции их отклика на фотопериод, защите от суровых условий мест произрастания, а также антиоксидантное действие. Мелатонин также регулирует рост растений, поскольку замедляет процесс роста корня, ускоряя рост наружной части растения.

Функции

Суточный биоритм

У животных основная функция мелатонина сводится к регулированию цикла день-ночь. У младенцев уровень мелатонина стабилизируется до постоянного уже на третий месяц после рождения, а самого высокого порога достигает около 8 вечера. Выработка мелатонина у людей с годами снижается. Когда дети становятся подростками, время выработки мелатонина в ночное время изменяется, что приводит к позднему засыпанию и позднему просыпанию.

Антиоксидант

Помимо того, что мелатонин выступает в роли наладчика биологических часов, мелатонин является мощным антиоксидантом широкого спектра действия, что было обнаружено в 1993 году. Во многих простых организмах мелатонин выполняет только данную функцию. Мелатонин – антиоксидант, который легко проникает сквозь клеточные мембраны и пересекает гематоэнцефалитических барьер. Данный антиоксидант отсеевает радикалы кислорода и нитрогена, включая OH, O2−, и NO. Мелатонин в связке с другими антиоксидантами позволяет увеличить их эффективность. Мелатонин в два раза активнее , который, как считалось ранее, является наиболее эффективным липофильным антиоксидантом. Важной отличительной чертой мелатонина является то, что его метаболиты также являются отсеивателями радикалов. Также мелатонин отличается от таких антиоксидантов, как витамины С и Е тем, что обладает амфифильными свойствами. При сравнении с синтетическими антиоксидантами (MitoQ и MitoE), выявилось, что мелатонин способен лучше защищать митохондрии от воздействия окисления.

Иммунная система

Хотя и известно, что мелатонин взаимодействует с иммунной системой, доподлинно неясно, как именно. Протвовоспалительный эффект является наиболее исследованным и описанным на данный момент. Проводился ряд исследований для выявления эффективности мелатонина в борьбе с некоторыми болезнями. Большая часть существующей информации основана на немасштабных и до конца незавершенных клинических исследованиях. Считается, что любое положительное воздействие мелатонина на иммунную систему оказывается благодаря тому, что мелатонин воздействует на высокоаффинные рецепторы (MT1 и МТ2) в иммунокомпетентных клетках. В ходе доклинических исследований было выявлено, что мелатонин может увеличить выработку цитокина. Согласно некоторым исследованиям, мелатонин способен помогать при инфекционных заболеваниях, включая вирусы, например ВИЧ, и при инфекциях, а также возможно при раке. У людей, страдающих ревматитом, в сравнении со здоровыми людьми того же возраста, была выявлена повышенная выработка мелатонина.

Взаимодействие с металлами

In vitro, мелатонин способен сочетаться с кадмием и другими металлами.

Экзогенный мелатонин

Диетическая добавка

Управление по контролю за продуктами и лекарствами в США относит мелатонин к диетической добавке. Находится в свободной продаже по всей территории США и Канады и его распространение (в отличие от любых других лекарственных средств) никак не регулируется. Однако, согласно новым правилам данного управления, с 2010 года все диетические добавки должны производится по текущей на момент производства должной и качественной технологии. Продукция должна снабжаться соответствующими этикетками, например «не токсично». Производители также должны оповещать управление по контролю, что диетические добавки могут вызывать побочные эффекты. В Европе мелатонин подпадает под категорию нейрогормонов и не продается.

Продукты питания

Мелатонин содержится в еде: в вишне – 0,17-13,46нг/г, в бананах и винограде, в злаках, травах, оливковом масле, вине и пиве. Когда птицы съедают плоды, богатые мелатонином, мелатонин привязывается к мелатониновым рецепторам в их мозге. Когда мелатонин-содержащие продукты потребляет человек, уровень мелатонина в крови значительно увеличивается (к подобным продуктам, например, относятся бананы, ананасы и апельсины). По заявлению газеты New York Times на май 2011 года, в магазинах, клубах и киосках продавались напитки и легкие закуски, содержащие мелатонин. Управление по контролю провело проверку, указана ли на данных продуктах необходимая информация и лэйбл «диетическая добавка». В январе 2010 года управление уже высылало письмо компании Innovative Beverage, занимающейся производством «расслабляющих напитков», о том, что мелатонин не является пищевой добавкой, поскольку еще не определена степень его безопасности.

Использование в медицине

Исследовалось влияние мелатонина на бессонницу в старческом возрасте. Продолжительное воздействие мелатонина выявило положительные результаты. Также было выявлено, что мелатонин способен помогать при циркадном нарушении и сезонном аффективном расстройстве. Также, согласно результатом стандартных исследований, мелатонин может снижать ломку при отказе от наркотиков, таких как кокаин. .

Расстройства сна

В 2004 году было обнаружено, что мелатонин не улучшает качество сна и не помогает уснуть людям со сменным графиком работы или тем, которые совершают частые перелеты и перемещаются из одного часового пояса в другой. С другой стороны, было доказано, что мелатонин снижает латентный период сна и улучшает качество сна у людей с хроническим недосыпанием. Долговременное и кратковременное применение мелатонина показало, что мелатонин безопасен и эффективен в улучшении латентного периода сна, качества сна, а также способствует улучшению внимания у людей, страдающих бессонницей. В ходе некоторых исследований было доказано, что увеличение времени выработки мелатонина способствовало улучшению качества сна у больных , а также у людей с . Кроме того, увеличение времени выработки мелатонина способствовало нормализации цикла сна у детей с проблемами неврологического развития. В ходе двух «слепых» исследований с использованием плацебо было выявлено, что мелатонин способствовал нормализации кровяного давления у пациентов с повышенным артериальным давлением в ночное время. Прием мелатонина вечером, наряду со световой терапией после сна, являются стандартными методами лечения при дисании, когда суточные биоритмы не привязаны к изменениям времени суток. Данные методы также применимы против других проблем со сном и плохого суточного биоритма, при синдроме смены часовых поясов, а также тех расстройствах, которые возникают у людей со сменным графиком работы. Мелатонин значительно снижает рост латентного периода сна у людей с дисонией (в сравнении с бессонницей). Мелатонин увеличивает продолжительность сна у людей со сменным графиком работы. Согласно фазовой характеристике мелатонина у людей, прием крайне малой дозы перед сном не вызывает сонливости, однако действует как хронобиотик (влияет на «внутренние часы») и способствует возникновению привыкания к утренней светотерапии. Светотерапия может вызывать сдвиг фазы сна на час или два и пероральный прием 0,3 или 3 мг мелатонина может добавить к данному промежутку времени еще около 30 минут. При двукратном приеме вышеописанной дозы разницы не наблюдалось. Пред- и послеоперационное беспокойство Мелатонин, в сравнении с плацебо, эффективно снижает предоперационное беспокойство у взрослых. Вдобавок, его эффективность сравнима со стандартным препаратом – мидазоламом. Мелатонин в сравнении с плацебо также способствует снижению послеоперационного беспокойства (было измерено спустя 6 часов после операции).

Стимуляторы

Согласно исследованиям, мелатонин, прописанный пациентам с , которым также давался , способствовал сокращению времени засыпания. Более того, данный эффект не ослабевал и после 3 месяцев приема.

Головные боли

В ходе нескольких клинических испытаний было выявлено, что прием мелатонина предотвращает появление мигрени и кластерной головной боли.

Рак

Систематический обзор открытых клинических испытаний, проводимых над 643 раковыми больными, выявил, что использование мелатонина сокращало вероятность смерти, однако было заключено, что для полного подтверждения данного эффекта необходимы «слепые» испытания независимых друг от друга групп. Национальный институт исследования рака заключил, что полученная в ходе открытых клинических испытаний информация не имеет силы.

Желчные камни

Мелатонин, содержащийся в желчном пузыре, обладает рядом защитных свойств – преобразует холестерин в желчь, предотвращает окислительные процессы, а также способствует улучшенному выведению желчных камней. Также снижает уровень холестерина путем регулирования его прохождения через стенки кишечника. У людей и животных, ведущих дневной образ жизни, уровень мелатонина в желчи в 2-3 раза выше, чем в крови в дневное время суток.

Защита от радиации

Тиннитус

В ходе нескольких исследований действия меланина на взрослых людей было выявлено, что мелатонин можно использовать для лечения тиннитуса.

Сны

Некоторые люди, принимающие мелатонин, говорят об увеличении количества снов за ночь. Крайне высокие дозы мелатонина (50мг) серьезно продлевают фазу быстрого сна как у людей, страдающих , так и у здоровых.

Аутизм

Мелатонин значительно улучшает качество сна у людей с расстройствами аутистического спектра. Исследования показали, что у детей, больных аутизмом, наблюдается измененные мелатониновые пути, а уровень содержания мелатонина ниже среднего. Прием мелатонина способствует увеличению продолжительности сна, увеличению латентного периода сна, а также препятствует просыпанию в ночное время. Большинство проведенных исследований базируется на информации, полученной от самих пациентов, посему необходимы более тщательные исследования.

Педиатрия

Хотя надпись на упаковках с мелатонинам и предостерегает от использования мелатонина в детском возрасте, исследования показали, что мелатонин является эффективным и безопасным средством при лечении синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, а также бессонницы. Для определения безопасности и оптимальной дозы для продолжительного применения мелатонина необходимы новые исследования.

Отказ от курения

Мелатонин значительно смягчает негативные эффекты, связанные с резким отказом от , такие как беспокойство, возбужденное состояние, напряженность, депрессия, злость и тяга к сигарете.

Побочные эффекты

При кратковременном применении (вплоть до 3х месяцев) мелатонин при малых дозировках практически не вызывает побочных эффектов. Систематический обзор 2006 года показал, что для лечения расстройств сна, связанных с синдромом смены часовых поясов и сменным графиком работы, мелатонин бесполезен, хотя и безопасен при кратковременном применении. Увеличение времени выработки мелатонина также безопасно вплоть до 12 месяцев. К побочный эффектам мелатонина относятся: тошнота, головокружение на следующий день после приема, раздражительность и сниженный темп кровотока и гипотермия. У людей с ортостатической неустойчивостью и сниженным кровяным давлением и темпом кровотока в мозге при подеме из горизонтального положения мелатонин также может помогать. При аутоиммунных заболеваниях неизвестно, помогает ли мелатонин, или же напротив, усугубляет ситуацию. Мелатонин может снижать уровент ФСГ. Воздействие на репродуктивную функцию до сих пор неизвестно, хотя в 1990 году был отмечен некоторый эффект при использовании мелатонина как контрацептива. Мелатонин оказывает крайне слабое токсичное воздействие на самок крыс. Недавние исследования выявили, что мелатонин оказывает токсичное воздействие на фоторецепторные клетки в зрачках крыс при изрядном солнечном излучении, а также приводит к образованию опухолей у белых мышей. При исследованиях на животной модели выявилось, что увеличение биодоступности мелатонина усугубляет сиптомы , в то время как снижение мелатонина может их облегчать. Мелатонин способен ухудшать нейродегенирацию при болезни Альцгеймера у крыс.

Доступность

В странах со свободным распространением мелатонина, продажа чистого мелатонина не регулируется. Дозы чистого мелатонина составляют от менее чем полумилиграмма до 5 мг или более. Прием чистого мелатонина может повысить уровень мелатонина в крове до пиковой отметки всего за час. Гормон можно принимать перорально, в виде капсул, таблеток или жидкости. Также можно принимать подъязычно или же клеить трансдермальные пластыри. Продажа чистого мелатонина свободна в интернете и представляется как пищевая добавка. По сути, мелатонин получается из животной пиниальной ткани. На данный момент данный гормон является синтетическим и риск передачи вирусов от животных отсутствует.

Пролонгированное высвобождение

Мелатонин может выписываться как препарат пролонгированного высвобождения. Мелатонин высвобождается на протяжении 8-10 часов, что, по сути, копирует поведение мелатонина в организме. Европейское агентство по лекарственным средствам подтвердило безопасность выписывания мелатонина как препарата пролонгированного высвобождения для людей 55 лет или старше и рекомендует его для лечения бессонницы или при неспокойном сне. Агентства других стран, подтвердившие данный факт:

Австралийская администрация терапевтических товаров

Министерство здоровья Израиля

Норвежское медицинское агентство

Министерство по контролю безопасности продуктов питания и лекарственных препаратов Кореи

Швейцарское агенство терапевтических товаров

:Tags

Список использованной литературы:

Hardeland R (July 2005). «Antioxidative protection by melatonin: multiplicity of mechanisms from radical detoxification to radical avoidance». Endocrine 27 (2): 119–30. doi:10.1385/ENDO:27:2:119. PMID 16217125.

Sugden D, Davidson K, Hough KA, Teh MT (October 2004). «Melatonin, melatonin receptors and melanophores: a moving story». Pigment Cell Res. 17 (5): 454–60. doi:10.1111/j.1600-0749.2004.00185.x. PMID 15357831.

McCord CP, Allen FP (January 1917). «Evidences associating pineal gland function with alterations in pigmentation». J Exptl Zool 23 (1): 206–24. doi:10.1002/jez.1400230108.

Lynch HJ, Wurtman RJ, Moskowitz MA, Archer MC, Ho MH (January 1975). «Daily rhythm in human urinary melatonin». Science 187 (4172): 169–71. Bibcode:1975Sci…187..169L. doi:10.1126/science.1167425. PMID 1167425.

Poeggeler B, Reiter RJ, Tan DX, Chen LD, Manchester LC (May 1993). «Melatonin, hydroxyl radical-mediated oxidative damage, and aging: a hypothesis». J. Pineal Res. 14 (4): 151–68. doi:10.1111/j.1600-079X.1993.tb00498.x. PMID 8102180.

Arendt J (August 2005). «Melatonin: characteristics, concerns, and prospects». J. Biol. Rhythms 20 (4): 291–303. doi:10.1177/0748730405277492. PMID 16077149. «There is very little evidence in the short term for toxicity or undesirable effects in humans. The extensive promotion of the miraculous powers of melatonin in the recent past did a disservice to acceptance of its genuine benefits.»

Acuna-Castroviejo, D; Escames, G; Tapias, V; Rivas, I (2006). «Melatonin, mitochondria and neuroprotection». In Montilla, Pedro; Túnez, Isaac. Melatonin: Present and Future. New York, US: Nova Science Publishers. pp. 1–33. ISBN 9781600213748.

Norman, Anthony W.; Henry, Helen L. (2012). Hormones (3 ed.). Oxford, UK: Academic Press. pp. 352–359. ISBN 978-0-12-369444-7.

Hardeland, R. (2014). «Melatonin in plants and other phototrophs: advances and gaps concerning the diversity of functions». Journal of Experimental Botany 18 (pii): eru386. doi:10.1093/jxb/eru386. PMID 25240067.

Kayumov L, Casper RF, Hawa RJ, Perelman B, Chung SA, Sokalsky S, Shapiro CM (May 2005). «Blocking low-wavelength light prevents nocturnal melatonin suppression with no adverse effect on performance during simulated shift work». J. Clin. Endocrinol. Metab. 90 (5): 2755–61. doi:10.1210/jc.2004-2062. PMID 15713707.

Burkhart K, Phelps JR (26 December 2009). «Amber lenses to block blue light and improve sleep: a randomized trial». Chronobiol Int 26 (8): 1602–12. doi:10.3109/07420520903523719. PMID 20030543.

Terman MR, Wirz-Justice A (2009). Chronotherapeutics for Affective Disorders: A Clinician"s Manual for Light and Wake Therapy. Basel: S Karger Pub. p. 71. ISBN 3-8055-9120-9.

Arendt J, Skene DJ (February 2005). «Melatonin as a chronobiotic». Sleep Med Rev 9 (1): 25–39. doi:10.1016/j.smrv.2004.05.002. PMID 15649736. «Exogenous melatonin has acute sleepiness-inducing and temperature-lowering effects during "biological daytime", and when suitably timed (it is most effective around dusk and dawn) it will shift the phase of the human circadian clock (sleep, endogenous melatonin, core body temperature, cortisol) to earlier (advance phase shift) or later (delay phase shift) times.»

Chen HJ (July 1981). «Spontaneous and melatonin-induced testicular regression in male golden hamsters: augmented sensitivity of the old male to melatonin inhibition». Neuroendocrinology 33 (1): 43–6. doi:10.1159/000123198. PMID 7254478.

Tan DX, Hardeland R, Manchester LC, Korkmaz A, Ma S, Rosales-Corral S, Reiter RJ (January 2012). «Functional roles of melatonin in plants, and perspectives in nutritional and agricultural science». J. Exp. Bot. 63 (2): 577–97. doi:10.1093/jxb/err256. PMID 22016420.

Arnao MB , Hernández-Ruiz J (May 2006). «The physiological function of melatonin in plants». Plant Signal Behav 1 (3): 89–95. doi:10.4161/psb.1.3.2640. PMC 2635004. PMID 19521488.

Ardura J, Gutierrez R, Andres J, Agapito T (2003). «Emergence and evolution of the circadian rhythm of melatonin in children». Horm. Res. 59 (2): 66–72. doi:10.1159/000068571. PMID 12589109.

Gavin ML, Scaivina MT (2009). «Why Aren"t Teens Getting Enough Sleep?». How Much Sleep Do I Need?.

Poeggeler B, Saarela S, Reiter RJ, Tan DX, Chen LD, Manchester LC, Barlow-Walden LR (November 1994). «Melatonin – a highly potent endogenous radical scavenger and electron donor: new aspects of the oxidation chemistry of this indole accessed in vitro». Ann. N. Y. Acad. Sci. 738: 419–20. Bibcode:1994NYASA.738..419P. doi:10.1111/j.1749-6632.1994.tb21831.x. PMID 7832450.

Reiter RJ, Manchester LC, Tan DX (September 2010). «Neurotoxins: free radical mechanisms and melatonin protection». Curr Neuropharmacol 8 (3): 194–210. doi:10.2174/157015910792246236. PMC 3001213. PMID 21358970.

Lowes DA, Webster NR, Murphy MP, Galley HF (March 2013). «Antioxidants that protect mitochondria reduce interleukin-6 and oxidative stress, improve mitochondrial function, and reduce biochemical markers of organ dysfunction in a rat model of acute sepsis». Br J Anaesth 110 (3): 472–80. doi:10.1093/bja/aes577. PMC 3570068. PMID 23381720.

Arushanian EB, Beĭer EV (2002). »». Eksp Klin Farmakol (in Russian) 65 (5): 73–80. PMID 12596522.

Pohanka, M (2013). «Impact of melatonin on immunity: a review». Central European Journal of Medicine 8 (4): 369–376. doi:10.2478/s11536-013-0177-2.

Maestroni GJ (March 2001). «The immunotherapeutic potential of melatonin». Expert Opin Investig Drugs 10 (3): 467–76. doi:10.1517/13543784.10.3.467. PMID 11227046.

Cutolo M, Maestroni GJ (August 2005). «The melatonin-cytokine connection in rheumatoid arthritis». Ann. Rheum. Dis. 64 (8): 1109–11. doi:10.1136/ard.2005.038588. PMC 1755599. PMID 16014678.