ЛЕКЦИЯ 2 КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ЛЕЧЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

ЛЕКЦИЯ 2 КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ЛЕЧЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Артериальная гипертензия - патологическое состояние, характеризующееся длительным устойчивым повышением артериального давления. Причина стойкого повышения артериального давления примерно у 90% больных остается невыясненной. В этом случае говорят об эссенциальной гипертензии или гипертонической болезни. Экспертами Европейского общества по артериальной гипертензии (ЕОАГ) и Европейского общества кардиологов (ЕОК) в 2003 г. предложена клас- сификация уровней АД у взрослых (старше 18 лет), которая не претерпела принципиальных изменений до настоящего времени (табл. 2.1).

Таблица 2.1. Определение и классификация уровней артериального давления (Рекомендации ЕОАГ-ЕОК 2003 и 2007, Национальные рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии, второй пересмотр, 2004)

Из классификации АД следует, что не существует дискретного «порогового» АД, отделяющего АГ от нормотензии, а показания к лечению и степень планируемого снижения АД определяются со- вокупным риском сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений у конкретного пациента. Таким образом, решение о фармакотерапии у больных с АГ следует принимать не только на основании уровня АД, но и с учетом выявленных факторов риска, патологических состояний или сопутствующих заболеваний (табл. 2.2).

2.1. ОСНОВНЫЕ ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ПРОГНОЗ БОЛЬНОГО С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ (РЕКОМЕНДАЦИИ ЕОАГ-ЕОК, 2007)

I. Факторы риска

Уровни систолического АД (АДс) и диастолического АД (АДд) I-III степени.

Уровень пульсового АД (у пожилых).

Возраст: мужчины >55 лет; женщины >65 лет.

Курение.

Дислипидемия:

Общий холестерин >5,0 ммоль/л, или

Холестерин ЛПНП >3,0 ммоль/л, или

Холестерин ЛПВП: у мужчин <1,0 ммоль/л; у женщин <1,2 ммоль/л, или

Триглицериды >1,7 ммоль/л.

Глюкоза плазмы натощак - 5,6-6,9 ммоль/л.

Абдоминальное ожирение: окружность талии у мужчин > 102 см; у женщин > 88 см.

Случаи ранних проявлений сердечно-сосудистой патологии в семейном анамнезе (инсульт или инфаркт у мужчин - в возрасте до 55 лет, у женщин - до 65 лет).

II. Субклинические поражения органов

Признаки гипертрофии ЛЖ.

ЭКГ (критерий Соколова-Лайона > 38 мм; Корнельский критерий >2440 мм-мс) или ЭхоКГ (ИММлж у мужчин >125 г/м 2 ; у женщин >110 г/м 2).*

Утолщение медиаинтимального слоя > 0,9 мм или атеросклеротическая бляшка в сонной артерии.

Скорость распространения пульсовой волны (сонные артерии - бедренные артерии) >12 м/с.

Лодыжечно-плечевой индекс АД <0,9.

Легкое увеличение креатинина плазмы:

Мужчины - 115-133 мкмоль/л;

* - наибольший риск при концентрической гипертрофии левого желудочка (если отношение толщины стенки ЛЖ к его радиусу в диастолу >0,42);

Женщины - 107-124 мкмоль/л.

Снижение скорости клубочковой фильтрации (<60 мл/мин на 1,73 м 2)** или клиренса креатинина (<60 мл/мин).***

Микроальбуминурия (30-300 мг за 24 ч) или отношение «альбумин/ креатинин»: у мужчин >22 мг/г; у женщин >31 мг/г креатинина.

III. Сахарный диабет

Глюкоза плазмы натощак ≥7,0 ммоль/л при повторных измерениях.

Глюкоза плазмы после нагрузки >11 ммоль/л.

IV. Болезни сердечно-сосудистой системы или почек

Цереброваскулярные болезни: ишемический инсульт, геморрагический инсульт, транзиторная ишемическая атака.

Болезни сердца: инфаркт миокарда, стенокардия, коронарная реваскуляризация, сердечная недостаточность.

Болезни почек: диабетическая нефропатия, почечная недостаточность (креатинин плазмы у мужчин >133 мкмоль/л; у женщин >124 мкмоль/л).

Болезни периферических артерий.

Выраженная ретинопатия: геморрагии или экссудаты, отек соска зрительного нерва.

Суммарное влияние нескольких факторов риска и патологических состояний на прогноз можно оценить полуколичественно путем стра- тификации риска по четырем категориям (низкий дополнительный риск, умеренный дополнительный риск, высокий и очень высокий дополнительный риск), при этом термин «дополнительный» означает риск, превышающий средний (см. табл. 2.2).

Степень риска сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений определяет характер и срочность лечебных мероприятий, среди кото- рых фармакотерапия занимает центральное место (табл. 2.3). Таким образом, определение АГ может варьировать в зависимости от выраженности общего сердечно-сосудистого риска.

Важный постулат лечения АГ: не ограничиваться только медикаментозной терапией. Для многих больных важнейшими условиями эффективного лечения являются: соблюдение диеты (ограничение потребления поваренной соли, алкоголя, насыщенных жиров и холестерина, увеличение потребления фруктов и овощей), отказ от

** - по формуле Cockroft-Gault; *** - по формуле MDRD.

Таблица 2.2. Стратификация риска сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений (Рекомендации ЕОАГ-ЕОК, 2007)

Примечание: ФР - факторы риска; СПО - субклинические поражения органов; МС - метаболический синдром (наличие минимум 3 из 5 возможных ФР: абдоминальное ожирение, повышение уровня глюкозы натощак, АД ≥ 130/85 мм рт. ст.; низкий уровень холестерина ЛПВП, повышение уровня триглицеридов); СД - сахарный диабет; ССС - сердечно-сосудистая система; АДс - систолическое АД; АДд - диастолическое АД.

Таблица 2.3. Инициация и характер антигипертензивного лечения в зависимости от стратификации риска (Рекомендации ЕОАГ-ЕОК, 2007)

Примечание: ФР - факторы риска; СПО - субклинические поражения органов; МС - метаболический синдром (наличие минимум 3 из 5 возможных ФР: абдоминальное ожирение, повышение уровня глюкозы натощак, АД ≥130/85 мм рт. ст.; низкий уровень холестерина ЛПВП, повышение уровня триглицеридов); СД - сахарный диабет; ССС - сердечнососудистая система; АДс - систолическое АД; АДд - диастолическое АД; МОЖ - модификация образа жизни.

курения, снижение массы тела, регулярные физические нагрузки. Нефармакологическое вмешательство должно быть доступным для больного АГ и проводиться постоянно при условии регулярного наблюдения и всяческого поощрения со стороны врача.

2.2. ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Цель лечения - снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений, следовательно, агрессивность лечения АГ и целевые уровни АД определяются тяжестью сопутствующих факторов риска, выраженностью субклинических поражений органов и манифестных заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Объектом для фармакотерапии у больных с АГ является не только АД, но и другие обратимые факторы риска, а также состояния, определяющие прогноз пациента в рамках сердечно-сосудистого континуума.

Наряду с антигипертензивной фармакотерапией важнейшее место в лечении больных АГ занимают мероприятия по изменению об- раза жизни, с которых начинают лечение у пациентов, относящихся к группе низкого риска.

Задача антигипертензивной терапии - добиться устойчивого снижения АД до уровня <140/90 мм рт. ст. и максимально близкого к оптимальному АД (см. классификацию АД) в зависимости от переноси- мости лечения.

Снижение АД должно быть постепенным; дабы избежать нежелательных побочных реакций, связанных с гипотензией и ухудшением регионарного кровообращения, следует стремиться к достижению и поддержанию целевого уровня АД минимально необходимыми средствами, что подразумевает: а) рациональный выбор препарата (препаратов); б) адекватное комбинирование антигипертензивных средств; в) рациональное дозирование лекарственных препаратов.

Рекомендуется использовать антигипертензивные препараты длительного или пролонгированного действия, обеспечивающие 24-часовой эффект при однократном приеме. Это позволяет добиться устойчивого гипотензивного действия, круглосуточной защиты органов-мишеней и повышения приверженности больного к назначенному лечению.

Наилучший способ лечения АГ в острыхситуациях (нарушения мозгового кровообращения, острая левожелудочковая недостаточность, артериальные эмболии, острая боль, гиперкатехоламинемия различ-

ного происхождения) - воздействие на причину, лежащую в основе патологического состояния.

Фармакологические препараты, которые используются для лечения АГ, должны воздействовать на одно или несколько звеньев патогенеза АГ:

1) снижать общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС);

2) понижать минутный объем кровотока (МОК);

3) уменьшать объем циркулирующей крови (ОЦК);

4) предупреждать ремоделирование сосудистой стенки и развитие гипертрофии миокарда левого желудочка.

Помимо этого, они должны обладать следующими свойствами, предъявляемыми к «идеальному» антигипертензивному препарату (Mustone A. L., 2006, с изменениями):

Обладать высокой эффективностью при использовании в качестве монотерапии;

Хорошо комбинироваться с другими препаратами;

Быстро достигать целевых значений АД;

Назначаться однократно (в сутки) для поддержания высокой приверженности больного к лечению;

Обладать эффективной длительностью действия свыше 24 ч;

Давать прямой дозозависимый эффект;

Обладать оптимальным профилем переносимости.

Хотя в настоящее время ни один из используемых препаратов в полной мере не обладает всеми этими свойствами, быстрый прогресс фармакологической науки позволяет надеяться на то, что такое средство будет найдено в обозримом будущем.

Для сравнительной оценки эффективности антигипертензивных препаратов рекомендуют использовать так называемый коэф- фициент Т/Р (tough/peak ratio или отношение «провал/пик»), представляющий собой отношение величины снижения АД в конце междозового интервала (перед очередным приемом препарата) к величине снижения АД в период максимума действия. Использование коэффициента Т/Р позволяет получить представление о длительности и равномерности действия антигипертензивного препарата. Антигипертензивные средства, назначаемые 1 раз в сутки, должны иметь Т/Р не менее 50% при выраженном гипотензивном эффекте и не менее 67% при незначительном пиковом эффекте. Величина Т/Р, близкая к 100%, свидетельствует о равномерном снижении АД в течение суток и отсутствии отрицательного влияния препарата на вари-

абельность АД, подтверждая обоснованность дозы и однократного приема препарата. Препараты с большим Т/Р имеют также максимальный эффект последействия, поэтому могут контролировать АД при пропуске дозы. Значение Т/Р менее 50% свидетельствует о недостаточном гипотензивном эффекте в конце междозового интервала или чрезмерной гипотензии на пике действия препарата, что требует коррекции кратности приема и/или дозы лекарственного средства. Кроме того, низкий Т/Р может свидетельствовать о высокой вариабельности АД.

2.3. АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Средства, снижающие тонус симпатической иннервации в различных звеньях

1. Адреноблокаторы.

1.1. β-адреноблокаторы.

1.2. α-адреноблокаторы.

1.3. Смешанные адреноблокаторы.

2. Средства, влияющие на сосудодвигательный центр.

2.1. Агонисты α 2 -адренорецепторов.

2.2. Агонисты имидазолиновых рецепторов.

Блокаторы Са 2+ -каналов.

Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую и эндотелиновую системы.

1. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.

2. Блокаторы рецепторов ангиотензина II.

3. Ингибиторы синтеза ренина.

4. Блокаторы эндотелиновых рецепторов.

Диуретики.

1. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики.

2. Петлевые диуретики.

3. Калийсберегающие диуретики.

В настоящее время выделяют пять основных групп антигипертензивных средств - так называемые препараты первой очереди. К ним относятся:

1) тиазидные диуретики (ТД);

2) блокаторы кальциевых каналов (БКК);

3) ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ);

4) блокаторы рецепторов ангиотензина II (БАР);

5) β-адреноблокаторы.

Если исходить из выраженности антигипертензивного эффекта, то монотерапия препаратами первой очереди дает приблизительно одинаковый эффект. Они эффективны в 55-45% случаев мягкой или умеренной артериальной гипертензии.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

иАПФ подразделяют на три класса (табл. 2.4). К I классу относятся липофильные иАПФ типа каптоприла; иАПФ II класса являются пролекарствами, которые становятся активными после биотрансформации в печени; прототипом этих препаратов служит эналаприл. Препараты II класса делятся на три подкласса. Подкласс IIа включает лекарственные средства, активные метаболиты которых выводятся преимущественно (более 60%) через почки. Активные метаболиты препаратов подкласса IIb имеют два основных пути элиминации (печень и почки), а метаболиты подкласса IIc характеризуются пре- имущественно печеночной (более 60%) элиминацией. иАПФ III класса - это гидрофильные препараты типа лизиноприла, которые не метаболизируются в организме, не связываются с белками, выводятся почками.

Таблица 2.4. Классификация ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента

Ангиотензинпревращающий фермент участвует в превращении ангиотензина I в ангиотензин II (АТ-II) и за счет дополнительной кининазной активности инактивирует брадикинин. Физиологические эффекты АТ-II реализуются в основном через два типа ангиотензиновых рецепторов - АТ 1 и АТ 2 . В результате активации АТ 1 -рецепторов возникает вазоконстрикция, что приводит к повышению ОПСС и АД, стимулируется синтез и секреция альдостерона, соответственно увеличивается реабсорбция Na+ и воды, повышается ОЦК и АД, усиливается гипертрофия и пролиферация кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудистой стенки. Через активацию АТ 2 -рецепторов опосредуется вазодилатация, высвобождение оксида азота (эндотелиального релаксирующего фактора) и вазодилатирующих простагландинов (PG), в частности, PGI 2 .

Ингибиторы АПФ, подавляя активность АПФ, одновременно оказывают влияние на ренин-ангиотензин-альдостероновую (РААС) и калликреин-кининовую системы (схема 2.1). При этом за счет уменьшения образования АТ-II ослабляются сердечно-сосудистые и почечные эффекты активации РААС, а за счет накопления брадикинина потенцируется вазодилатирующее действие иАПФ. Кроме того, для квинаприла характерно восстановление функции внесинаптических М 1 -холинорецепторов, располагающихся в эндотелии сосудов и участвующих в расширении сосудов.

Таким образом, иАПФ дают следующие гемодинамические эффекты:

Расширение артерий, снижение ОПСС, снижение АД, снижение постнагрузки;

Расширение вен, снижение преднагрузки;

Вторичное уменьшение сердечного выброса за счет снижения пред- и постнагрузки;

Увеличение натрийуреза, диуреза, снижение ОЦК;

Обратное развитие гипертрофии левого желудочка;

Подавление развития гипертрофии гладкой мускулатуры и фиброзных изменений в стенке артерий, что способствует дилатации сосудов.

Ингибиторы АПФ характеризуются нелинейной фармакокинетикой, при которой эффективность препарата и длительность его действия могут скачкообразно нарастать при увеличении дозы. Дозы иАПФ подбирают эмпирически, начиная с наименьших из рекомендованных, под контролем артериального давления. АД необходимо

Схема 2.1. Механизм действия иАПФ на клеточном и системном уровне

измерять на максимуме действия препарата и в конце междозового интервала (обычно через 24 ч после приема иАПФ длительного действия). Степень снижения АД на пике действия иАПФ не должна превышать степень снижения АД в конце междозового интервала более чем в 1,5-2 раза.

Основные показания к применению иАПФ при АГ

Сердечная недостаточность.

Дисфункция левого желудочка.

Перенесенный ИМ.

Диабетическая нефропатия.

Нефропатия.

Гипертрофия ЛЖ.

Фибрилляция предсердий.

Метаболический синдром.

Абсолютные противопоказания к применению иАПФ при АГ

Беременность.

Ангионевротический отек.

Гиперкалиемия.

Переносимость иАПФ может быть оценена на 3-5-е сутки, а клиническая эффективность - не ранее чем через 10-14 дней. Рекомендуемые дозы препаратов представлены в табл. 2.5.

Побочные эффекты иАПФ

1. Артериальная гипотензия, которая чаще всего развивается после приема первой дозы у больных с выраженной дисфункцией левого желудочка или стенозом почечной артерии. Кроме того, снижение АД возможно у пожилых больных, а также у пациентов, получающих нитраты, диуретики или другие препараты, снижающие АД. Для уменьшения риска развития гипотензии у данных категорий больных рекомендуется:

Начинать лечение с малых доз препаратов;

За 24-48 часов до назначения иАПФ отменить диуретические препараты;

После приема первой дозы в течение нескольких часов больной должен находиться в постели.

Окончание табл. 2.5

Примечание: * - у пожилых больных доза уменьшается в 2 раза.

2. Протеинурия и повышение содержания креатинина в сыворотке крови. Нарушение функции почек обычно встречается у больных, перенесших в прошлом заболевание почек, а также при одноили дву- стороннем стенозе почечных артерий. Для профилактики данного побочного эффекта необходимо:

Начинать терапию иАПФ с низких доз;

Корригировать дозу препарата в зависимости от клубочковой фильтрации;

Отдавать предпочтение препаратам с двойным путем выведения (группы IIb и IIc);

Контролировать уровень креатинина в первые 3-5 суток лечения, а затем - один раз в 3-6 месяцев.

3. Гиперкалиемия (>5,5 ммоль/л). Вероятность развития повышается при одновременном назначении калийсберегающих диуретиков, препаратов калия, НПВП, у пациентов с сахарным диабетом, обструк- цией мочевыводящих путей, интерстициальным нефритом.

4. Нейтропения. Это осложнение чаще возникает у пациентов с недостаточностью функции почек, при одновременном назначении иммунодепрессантов, прокаинамида (новокаинамида), пиразолонов.

5. Сухой мучительный кашель - следствие интерстициального отека тканей верхних дыхательных путей (за счет увеличения содержания брадикинина), нередко ограничивает применение иАПФ у больных с бронхолегочной патологией. Чаще встречается у женщин, лиц негроидной и монголоидной расы и у курильщиков. Кашель обычно возникает в первые дни лечения иАПФ, но иногда - через несколько месяцев или даже лет после начала приема препарата. Исчезает через 1-2 недели после отмены иАПФ.

6. Отек Квинке. Возникает в основном у женщин в первую неделю лечения и исчезает в течение нескольких часов после отмены препарата. Вероятность возникновения не зависит от химической структуры

иАПФ.

Следует избегать одновременного назначения больным, получающим иАПФ, β-адреноблокаторы и диуретики, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), так как последние блокируют синтез простагландинов и могут вызывать задержку жидкости в организме с обострением заболевания (схема 2.2). Наиболее опасными считаются индометацин и рофекоксиб, самой безопасной - ацетилсалициловая кислота.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II

Лосартан (Козаар).

Валсартан (Диован).

Олмесартан (Олметек).

Ирбесартан (Апровель).

Кандесартан (Атаканд).

Телмисартан (Прайтор).

Эпросартан (Теветен).

Тасосартан.

Ангиотензинпревращающий фермент является далеко не единственным ферментом, обеспечивающим образование АТ-II в организме (на его долю приходится не более 20% АТ-II), в то время как остальные 80% синтезируются под действием других ферментов (химазы и др.). Поэтому одним из эффективных подходов к торможению чрезмерной активности РААС является блокада ангиотензиновых рецепторов. В настоящее время существует достаточно большая группа лекарственных препаратов, блокирующих рецепторы 1-го типа к ангиотензину II. Их механизм гипотензивного действия связан с ослаблением эффектов ангиотензина II, которые реализуются через АТ 1 -рецепторы (см. схему 2.1). Блокада АТ 1 -рецепторов приводит к расширению периферических сосудов, снижению ОПСС и АД; кроме того, снижается секреция альдостерона, в результате чего уменьшается реабсорбция Na + и воды, ОЦК и АД. Ослабляются пролиферативные эффекты ангиотензина II в отношении кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудистой стенки.

Блокаторы АТ 1 -рецепторов (БАР) нарушают механизм отрицательной обратной связи, регулирующий синтез и высвобождение в кровь ангиотензиногена и ренина. Поэтому при длительном назначении препаратов данной группы в крови повышается содержание ангиотен- зиногена, ренина, ангиотензина I и II. В условиях блокады препаратами АТ 1 -рецепторов образующийся ангиотензин II не может с ними взаимодействовать, что вызывает дополнительную стимуляцию АТ2- рецепторов приводящую к повышению синтеза и высвобождения эндотелиального релаксирующего фактора (ЭРФ), PGI 2 , усилению артериальной вазодилатации (см. схему 2.1).

Схема 2.2. Предполагаемые механизмы ослабления эффектов гипотензивных препаратов под влиянием НПВП (Преображенский Д. В. и др., 2002)

Окончание таблицы

По своей антигипертензивной активности БАР сопоставимы с другими антигипертензивными средствами первой очереди и отличаются лучшей переносимостью. Кроме того, у пациентов с АГ, получающих БАР (в частности, валсартан) вероятность развития новых случаев фибрилляции предсердий ниже на 17%, а риск персистирующей фибрилляции предсердий - на 32%, чем у пациентов, получающих блокаторы кальциевых каналов (в частности, амлодипин).

Максимальный антигипертензивный эффект БАР развивается к 3-4-й неделе лечения, а по некоторым данным и позже. Важно отме- тить, что БАР не нарушают физиологический ход кривой суточного (день-ночь) давления, для них не характерна ни гипотензия первой дозы, ни резкое повышение АД после внезапной отмены препарата. Установлена одинаковая антигипертензивная эффективность и переносимость БАР у больных различного возраста (включая лиц старше 65 лет), пола и расовой принадлежности.

Показания к применению БАР при АГ

Сердечная недостаточность.

Диабетическая нефропатия.

Протеинурия/микроальбуминурия.

Фибрилляция предсердий.

Метаболический синдром.

Непереносимость иАПФ.

Абсолютные противопоказания к применению БАР при АГ

Беременность.

Двусторонний стеноз почечных артерий.

Гиперкалиемия.

Число побочных эффектов, которые могут развиться при применении БАР, небольшое - изредка могут быть головная боль, головокружение, общая слабость, тошнота. По своим органопротективным свойствам БАР, вероятно, не уступают иАПФ, и сегодня они являются средствами первой линии при лечении артериальной гипертензии, хотя окончательное место этих средств в терапии АГ, возможно, еще предстоит уточнить.

Блокаторы эндотелиновых рецепторов

Дарусентан.

Одними из наиболее мощных вазоактивных веществ являются эндотелиальные пептиды эндотелины (ЭТ). Три представителя этого се-

мейства - ЭТ-1, ЭТ-2, ЭТ-3 - продуцируются различными тканями, в которых они присутствуют в качестве модуляторов тонуса сосудов, клеточной пролиферации и синтеза гормонов. Сердечно-сосудистые эффекты эндотелина опосредуются через специфические рецепторы типа А (вазоконстрикция) и типа В (вазодилатация) с преобладанием действия первых. По силе сосудосуживающего эффекта ЭТ превосходит АТ-II в 30 раз.

Среди блокаторов эндотелиновых рецепторов (босентан, ситаксентан, тезосентан, амбрисентан, дарусентан) для лечения артериальной гипертензии (в первую очередь резистентной) пока предложен только дарусентан, однако окончательное суждение о его эффективности и безопасности можно будет вынести только после проведения широких клинических исследований. Другие препараты этой группы нашли применение при лечении сердечной недостаточности и легочной гипертензии.

Блокаторы синтеза ренина

Алискирен (Расилез).

Одним из подходов к блокаде РААС является ее угнетение на наиболее раннем этапе активации (образование ренина) с помощью специфических ингибиторов синтеза ренина. Препараты данной группы обладают способностью селективно блокировать превращение ангиотензиногена в АГ-I, что определяет их специфичность. За счет этого происходит снижение уровней ангиотензина I и ангиотензина II в крови и сопутствующее снижение артериального давления. Максимальное снижение активности ренина плазмы наблюдается уже через 1 ч после приема препарата (300 мг) и продолжается 24 ч. При курсовом введении выраженность указанного эффекта не уменьшается.

Эффективность алискирена в монотерапии (по предварительным данным) сравнима с эффективностью комбинации двух традиционно назначаемых гипотензивных препаратов. Кроме того, он может комбинироваться с диуретиками, блокаторами кальциевых каналов и ингибиторами АПФ.

По частоте развития нежелательных явлений (диарея, головная боль, ринит) алискирен сравним с лосартаном. Окончательное суждение об эффективности и безопасности препарата можно будет сделать по окончании крупных клинических исследований.

β -адреноблокаторы и смешанные адреноблокаторы

Еще одна группа препаратов, обладающих выраженным гипотензивным эффектом - β-адреноблокаторы. Классификация β-адреноблокаторов представлена в лекции «Клиническая фармакология средств лечения ишемической болезни сердца».

Механизм гипотензивного действия β-адреноблокаторов в первую очередь связан с блокадой β 1 -адренорецепторов сердца, что приводит к снижению силы и частоты сердечных сокращений и, со- ответственно, сердечного выброса. Блокируя β 1 -адренорецепторы юкстагломерулярного аппарата почек, препараты снижают выброс ренина, а следовательно, образование ангиотензина II и альдостерона. Кроме того, неселективные БАБ, блокируя пресинаптические β 2 -адренорецепторы, уменьшают выброс катехоламинов в синаптическую щель. Снижая активность САС, β-адреноблокаторы приводят к регрессии гипертрофии миокарда. β 1 -адреноблокаторы с дополнительными вазодилатирующими свойствами способны уменьшать ОПСС, расширяя периферические сосуды (см. лекцию «Клиническая фармакология средств лечения ишемической болезни сердца»). Основные сведения по применению β-адреноблокаторов при АГ представлены в табл. 2.7.

Подробнее побочные эффекты β-адреноблокаторов представлены в лекции «Клиническая фармакология средств лечения ишемической болезни сердца».

Препараты данной группы являются средствами выбора:

Для лечения АГ с выраженной активацией САС и РААС;

При сочетании АГ с ИБС, тахиаритмиями, сердечной недостаточностью;

У беременных (селективные БАБ);

В случае непереносимости или при наличии противопоказаний к назначению иАПФ и БАР.

Показания к применению β-адреноблокаторов при АГ

Стенокардия.

Перенесенный инфаркт миокарда.

Сердечная недостаточность (бисопролол, метопролола сукцинат, карведилол, небиволол - для пациентов старше 70 лет).

Тахиаритмии.

Беременность (во триместрах допустимо применение атенолола, пропранолола, метопролола тартрата, лабеталола).

Глаукома.

Окончание таблицы 2.7

Абсолютные противопоказания к применению β-адреноблокаторов при АГ

Бронхиальная астма.

АВ-блокада II-III степеней (при отсутствии постоянного электрокардиостимулятора).

β-адреноблокаторов при АГ

Болезни периферических сосудов, синдром Рейно.

Метаболический синдром.

Нарушенная толерантность к глюкозе.

Спортсмены и физически активные пациенты.

Хроническая обструктивная болезнь легких.

Следует отметить, что у β-адреноблокаторов (в первую очередь атенолола) наименьшая в сравнении с другими классами антигипертензивных препаратов (иАПФ, БАР, диуретики, блокаторы кальциевых каналов) эффективность в отношении профилактики развития инсультов. Кроме того, есть данные о том, что β-адреноблокаторы, особенно в комбинации с тиазидными диуретиками, не следует использовать у больных с метаболическим синдромом или с высоким риском развития сахарного диабета. Между тем, у больных сахарным диабетом β-адреноблокаторы так же эффективно снижают риск кардиоваскулярных осложнений, как и у пациентов без сахарного диабета.

Из группы смешанных адреноблокаторов для лечения АГ наиболее часто используется карведилол. Препарат блокирует β 1 - и α 1 -адренорецепторы, дополнительно обладает антиоксидантной и антипролиферативной активностью (в отношении гладкомышечных клеток). Начинают лечение с дозы 12,5 мг, средняя терапевтическая доза 25- 50 мг/сут однократно. Другой смешанный адреноблокатор - лабеталол - может быть использован при артериальной гипертензии у беременных.

Блокаторы кальциевых каналов

Классификация блокаторов кальциевых каналов представлена в лекции «Клиническая фармакология средств для лечения ишеми- ческой болезни сердца».

В зависимости от принадлежности к химическому классу блокаторы кальциевых каналов способны влиять на ведущие патофизио-

логические механизмы гипертензии - повышение ОПСС (например, дигидропиридины) или увеличение МОК (преимущественно фени- лалкиламины). Кроме того, эти лекарственные средства расширяют почечные сосуды, улучшают почечный кровоток, оказывают антиагрегантное действие. БКК не оказывают неблагоприятного влияния на метаболизм углеводов и липидов, не вызывают бронхоспазм и ортостатическую гипотензию.

БКК являются одним из препаратов выбора для лечения АГ в сочетании с пароксизмальной тахикардией (производные фенилалкиламина), бронхиальной астмой.

Механизмы гипотензивного действия блокаторов кальциевых каналов

Блокада медленных кальциевых каналов миокарда и проводящей системы приводит к снижению силы и частоты сердечных сокращений, что сопровождается уменьшением сердечного выброса (снижение ударного объема и МОК). Данный механизм действия более характерен для производных фенилалкиламина.

Блокада кальциевых каналов гладкомышечных клеток сосудов вызывает расширение артериол, снижение ОПСС и АД. Этот механизм действия лежит в основе гипотензивного эффекта производных ди- гидропиридинов.

Наряду с собственно антигипертензивным эффектом БКК замедляют развитие гипертрофии левого желудочка, и, что очень важно, прогрессирование атеросклероза сонных и коронарных артерий.

Показания к применению БКК при АГ

Дигидропиридиновые БКК (дигидропиридины пролонгированного и длительного действия: нифедипин, амлодипин, лацидипин и пр.)

Стенокардия.

Гипертрофия левого желудочка.

Атеросклероз сонных, коронарных артерий.

Беременность.

АГ у лиц негроидной расы.

Недигидропиридиновые БКК (верапамил, дилтиазем)

Стенокардия.

Атеросклероз сонных артерий.

Суправентрикулярные тахиаритмии.

Абсолютные противопоказания к применению БКК при АГ

АВ-блокада II-III степеней (недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов).

Сердечная недостаточность (недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов).

Относительные противопоказания к применению БКК при АГ

Тахиаритмии (дигидропиридины пролонгированного и длительного действия).

Сердечная недостаточность (дигидропиридины пролонгированного и длительного действия).

БКК обладают некоторыми особенностями влияния на различные «конечные точки». Так, на фоне терапии препаратами данной группы риск развития сердечной недостаточности и инфаркта миокарда несколько выше, чем на фоне терапии другими гипотензивными препаратами. В то же время БКК в несколько большей степени, чем другие гипотензивные препараты, уменьшают риск мозгового инсульта.

Дополнительными показаниями для назначения дигидропиридиновых БКК являются: пожилой возраст больного, изолированная систолическая артериальная гипертензия, наличие сопутствующей стенокардии напряжения, заболевания периферических артерий, признаки атеросклеротических изменений в сонных артериях, беременность. Для недигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов дополнительными показаниями к назначению являются сопутствующая стенокардия напряжения, признаки атеросклеротических изменений в сонных артериях, суправентрикулярные нарушения ритма.

Некоторые сведения по применению блокаторов кальциевых каналов при АГ приведены в табл. 2.8.

Короткодействующий нифедипин (в отличие от его форм пролонгированного действия) при длительном применении ухудшает прогноз больных с АГ, ишемической болезнью сердца, поэтому для систематического лечения АГ не используется.

Побочные эффекты БКК

Блокада кальциевых каналов в сердце может привести к брадикардии, атриовентрикулярной блокаде, кардиодепрессии. Данные побочные эффекты характерны для фенилалкиламинов.

Результатом блокады кальциевых каналов периферических сосудов являются ортостатическая гипотензия, рефлекторная тахикардия. Кроме того, у больных могут возникать: покраснение лица, отеки ло- дыжек несердечного генеза, обусловленные вазодилатацией, гингивиты, запоры.

Диуретики

Широкое использование диуретических препаратов для антигипертензивной терапии обусловлено тем, что лечение ими экономически выгодно и не вызывает чрезмерного снижения АД, в связи с чем нет необходимости в частом врачебном контроле; кроме того, препараты не вызывают феномен отдачи. Диуретики являются препаратами выбора при лечении АГ у лиц пожилого возраста, в том числе с сердечной недостаточностью.

Классификация диуретиков

1. Действующие на толстую восходящую часть петли Генле (петлевые диуретики):

Фуросемид (Лазикс).

Буметанид (Буфенокс).

Пиретанид (Ареликс).

Этакриновая кислота (Урегит).

Торасемид (Диувер).

2. Действующие на начальную часть дистального канальца:

2.1. Тиазидные диуретики (производные бензотиадиазина):

Дихлотиазид (Гипотиазид).

Метолазон (Зароксолин).

Циклометиазид (Циклопентиазид).

Политиазид (Ренезе).

2.2. Нетиазидные (тиазидоподобные) диуретики:

Клопамид (Бринальдикс).

Хлорталидон (Оксодолин).

Индапамид (Арифон).

Ксипамид (Аквафор).

3. Действующие на конечную часть дистального канальца и собирательные трубочки (калийсберегающие диуретики):

3.1. Конкурентные антагонисты альдостерона:

Спиронолактон (Верошпирон).

Эплеренон (Инспра).

Окончание таблицы 2.8

Примечание: * - для форм пролонгированного действия.

3.2. Блокаторы натриевых каналов:

Триамтерен (Дайтек).

Амилорид (Модамид).

4. Действующие на проксимальный каналец (ингибиторы карбоангидразы):

Ацетазоламид (Диакарб).

5. Комбинированные препараты:

Триампур (триамтерен + дихлотиазид).

Модуретик (амилорид + дихлотиазид).

Фурезис (фуросемид + триамтерен).

Спиро-Д (фуросемид + спиронолактон).

Чаще всего для лечения АГ используются тиазидные и тиазидоподобные диуретики. В механизме их гипотензивного действия условно можно выделить два компонента. Первый связан собственно с диуретическим действием и реализуется на клеточном уровне за счет подавления электронейтрального транспорта Na + и Cl - через люминальную мембрану дистальных извитых канальцев, что приводит к увеличению выведения натрия и, следовательно, воды. Это сопровождается снижением ОЦК и, соответственно, уменьшением возврата крови к сердцу и сердечного выброса. Данный механизм лежит в основе позитивного действия тиазидных диуретиков в первые недели лечения АГ и является дозозависимым (проявляется в диуре- тических дозах).

Второй компонент проявляется даже при назначении в недиуретических дозах и обусловлен снижением ОПСС за счет:

Усиления выведения Na+ и воды из сосудистой стенки, приводящего к уменьшению ее толщины и реакции на прессорные воздействия;

Уменьшения чувствительности адренорецепторов к катехоламинам;

Стимуляции синтеза вазодилатирующих простагландинов;

Нарушения обмена Ca 2+ и Na + в гладкомышечных клетках сосудов.

Сравнительные исследования показали, что нет существенной разницы в антигипертензивной активности низких (менее 25 мг гид- рохлортиазида в день или эквивалентные дозы других препаратов) и высоких доз (более 25 мг) тиазидных диуретиков. В то же время низкие дозы диуретиков гораздо лучше переносятся пациентами и не сопровождаются существенными электролитными и метаболическими нарушениями.

В отличие от β-адреноблокаторов, диуретики одинаково эффективно предотвращают сердечно-сосудистые осложнения у больных с АГ как среднего, так пожилого и старческого возраста и способны улучшать отдаленный прогноз у этих пациентов с артериальной гипертензией. Диуретики более эффективны, чем β-адреноблокаторы, в профилактике развития ИБС и летальных исходов, что делает их одними из препаратов первого ряда при начальной терапии АГ.

Показания к применению диуретиков при артериальной гипертензии

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики (низкие дозы):

Изолированная систолическая АГ у пожилых.

Сердечная недостаточность.

АГ у лиц негроидной расы. Антагонисты альдостерона:

Сердечная недостаточность.

Перенесенный инфаркт миокарда. Петлевые диуретики:

Сердечная недостаточность.

Конечные стадии болезней почек.

Абсолютные противопоказания к применению диуретиков при АГ

Подагра (тиазидные диуретики).

Почечная недостаточность (антагонисты альдостерона).

Гиперкалиемия (антагонисты альдостерона).

Относительные противопоказания к применению диуретиков при АГ

Беременность.

Метаболический синдром (высокие дозы и сочетание с β-адреноблокаторами).

Побочные эффекты тиазидных диуретиков

1. Почечные (гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гиперкальциемия, метаболический алкалоз).

2. Внепочечные (гипергликемия, связанная с торможением секреции инсулина β-клетками островков Лангерганса; гиперурикемия с возникновением подагрического синдрома; повышение уровня хо- лестерина и триглицеридов в крови; вторичный гиперальдостеронизм при длительном применении).

В отличие от тиазидных диуретиков, натрийуретический эффект петлевых диуретиков выражен в большей степени, однако антигипертензивное действие проявляется слабее.

Примечание: * - возможно длительное лечение недиуретическими дозами тиазидов в составе комбинированной гипотензивной терапии.

Механизм действия петлевых диуретиков связан с блокадой в толстом отделе восходящего колена петли нефрона (петли Генле) котранспорта Na + , K + и двух ионов С1 - . Результатом является увеличение диуреза, снижение ОЦК, возврата крови к сердцу и сердечного выброса. Кроме того, за счет увеличения синтеза вазоди- латирующих простагландинов в сосудистой стенке расширяются артериолы и вены, что приводит на системном уровне к уменьшению ОПСС, снижению пост- и преднагрузки, сердечного выброса, а в почках - к увеличению почечного кровотока и, следовательно, фильтрации и натрийуреза.

Побочные эффекты петлевых диуретиков близки к таковым тиазидных диуретиков (за исключением влияния на уровень кальция (гипокальциемия). Дополнительно могут возникнуть нарушения функции ЖКТ, проявляющиеся тошнотой, снижением аппетита, болями в животе, диспепсическими явлениями.

Кроме того, при длительной терапии диуретиками их мочегонный эффект может снижаться в связи с развитием вторичного гиперальдостеронизма.

В основе механизма действия антагонистов альдостерона лежит блокада альдостероновых рецепторов с последующим нарушением реализации основных эффектов минералокортикоидов. В ядерном аппарате клеток почечного эпителия это приводит к нарушению экспрессии определенных генов, результатом которой является снижение синтеза пермеаз, и, как следствие, увеличение натрийуреза и диуреза, уменьшение секреции калия в мочу. На системном уровне это проявляется снижением активности РААС, некоторым увеличением диуреза (до 200 мл/сут) и уменьшением ОЦК. Антигипертензивное действие спиронолактона особенно выражено в условиях первичного и вторичного гиперальдостеронизма.

Наиболее часто антагонисты альдостерона используются в комбинации с тиазидными или петлевыми диуретиками (при необходимости их длительного применения) для профилактики вторичного гиперальдостеронизма и гипокалиемии. Эффект при применении препаратов развивается примерно через 3 суток, а для достижения развернутого клинического эффекта может понадобиться до 3 - 4 недель. Побочные эффектывключают гиперкалиемию,гормональные нарушения (гинекомастия, снижение либидо, импотенция у мужчин, нарушение менструального цикла, огрубление голоса у женщин).

Более селективным блокатором альдостероновых рецепторов, по сравнению со спиронолактоном, является новый препарат эплеренон (Инспра). Его высокая селективность позволяет избежать большинства побочных эффектов со стороны эндокринной системы. Собственно мочегонный эффект препарата незначителен.

Механизм действия другого калийсберегающего диуретика - триамтерена - связан с блокадой натриевых каналов люминальной мембраны эпителия собирательных трубочек. В результате снижается выход Na + из просвета канальцев в клетки. Это ведет к уменьшению поступления К + через базальную мембрану и снижению секреции его в мочу. Антигипертензивный эффект триамтерена связан со снижением объема циркулирующей крови и сердечного выброса. Побочные эффекты: кристаллурия, цилиндроурия, уролитиаз.

Агонисты α 2 -адренорецепторов

Клонидин (Клофелин).

Гуанфацин (Эстулик).

Метилдофа (Допегит).

В последние годы значительно уменьшилась частота использования для лечения АГ агонистов α 2 -адренорецепторов - клонидина и гуанфацина, механизм гипотензивного действия которых связан с активацией тормозных α 2 -адрено- и имидазолиновых I 1 -рецепторов в ЦНС. Клонидин в настоящее время не рекомендован для систематического лечения АГ и используется в основном для купирования гипертонических кризов. Побочные эффекты препарата являются следствием активации α 2 -адренорецепторов и включают в себя сухость во рту, заторможенность, депрессию, брадикардию, синдром отдачи, развитие толерантности.

Метилдофа (Допегит) в процессе метаболизма превращается в метилнорадреналин, который активирует тормозные α 2 -адреноре- цепторы сосудодвигательного центра, что приводит к снижению симпатической импульсации и АД. Кроме того, он является «ложным» медиатором, нарушающим синаптическую передачу за счет конкуренции с норадреналином в синаптической щели. Начинают лечение с 250 мг 2-3 раза в сутки, в последующем суточная доза может быть увеличена до 1 г в 2-3 приема. Метилдофа является традиционным препаратом для лечения артериальной гипертензии у беременных.

Побочные эффекты включают вялость, сонливость, ночные страхи, депрессию, развитие паркинсонизма. При длительном применении могут возникать аутоиммунные миокардиты, гемолитическая анемия, гепатиты.

Агонисты имидазолиновых рецепторов

Моксонидин (Физиотенз).

Рилменидин (Альбарел).

Новым классом антигипертензивных препаратов являются агонисты имидазолиновых рецепторов, место которых в терапии АГ в настоящее время уточняется. Механизм действия препаратов связан в первую очередь с активацией центральных имидазолиновых I 1 -рецепторов, что приводит к подавлению активности симпатической нервной системы и снижению АД. Помимо этого, они взаимодействуют с имидазолиновыми рецепторами в эпителии почечных канальцев, усиливая натрийурез. Также они могут активировать тормозные а 2 - адренорецепторы, но сродство препаратов к ним значительно меньше, чем к имидазолиновым рецепторам. По сравнению с клофелином препараты обладают меньшим количеством побочных эффектов, к ним несколько реже развивается толерантность и они практически не вызывают синдрома отдачи.

Показания к применению агонистов имидазолиновых рецепторов при АГ

Метаболический синдром

Абсолютные противопоказания к применению агонистов имидазолиновых рецепторов при АГ

АВ-блокада.

Тяжелая сердечная недостаточность.

Тяжелая депрессия.

Моксонидин назначают по 0,1 мг внутрь 1 раз в сутки. Через 5 - 7 дней доза может быть увеличена до 0,2 мг/сут однократно (под контролем АД), через 2-3 недели дозу повышают до 0,4 мг/сут однократно (или по 0,2 мг 2 раза в сутки). Максимальная суточная доза 0,6-0,8 мг.

Рилменидин назначают по 1 мг 1 раз в сутки. При недостаточном эффекте после одного месяца лечения доза может быть увеличена до 2 мг/сут в два приема.

Симпатолитики

Центральные симпатолитики (алкалоиды раувольфии) в настоящее время не рекомендованы для систематического лечения АГ, что обусловлено их низкой эффективностью и большим количеством побочных эффектов. Резерпин в синаптических окончаниях избирательно и стойко нарушает активный транспорт катехоламинов из цитозоля в гранулы, в результате чего нейромедиаторы разрушаются моноаминоксидазой. Это приводит к истощению запасов катехоламинов, нарушению синаптической передачи и снижению АД. Для резерпина характерны медленно развивающийся умеренный гипотензивный эффект и четко выраженное психоседативное действие.

Побочные эффекты: депрессия, усиление суицидального поведения, чувство страха, сонливость, кошмарные сновидения. Кроме того, за счет активации парасимпатического отдела вегетативной нервной системы возможны брадикардия, атриовентрикулярная блокада, повышение кислотообразующей функции желудка, бронхоспазм, заложенность носа.

а -адреноблокаторы

Празозин (Адверзутен).

Теразозин (Хайтрин).

Доксазозин (Тонокардин).

Для лечения АГ иногда используют α 1 -адреноблокаторы - празозин, доксазозин, теразозин. Эти препараты блокируют α 1 -адреноре- цепторы периферических сосудов, что приводит к расширению артериол, снижению ОПСС и АД. Кроме того, уменьшается постнагрузка и вторично снижается сердечный выброс.

Показания к применению а-адреноблокаторов при АГ

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы.

Нарушение толерантности к глюкозе.

Дислипидемия.

Относительные противопоказания к применению α-адреноблокаторов при АГ

Ортостатическая гипотензия.

Сердечная недостаточность.

Лечение α 1 -адреноблокаторами начинают с минимальной дозы, которую больной должен принять перед сном, предварительно от-

менив диуретические препараты (во избежание феномена «первой дозы», проявляющегося ортостатической гипотензией). Основным достоинством препаратов данной группы является их благоприятное влияние на метаболические показатели (в отличие от β-адреноблокаторов и диуретиков). Однако это нивелируется их побочными эффектами: ортостатической гипотензией, отеками несердечного генеза, тахикардией, быстро развивающейся толерантностью. Кроме того, в низких дозах, относительно хорошо переносимых пациентами, гипотензивный эффект α 1 -адреноблокаторов, как правило, недостаточен, а в высоких дозах резко увеличивается количество побочных эффектов. Рекомендуемые дозы препаратов представлены в табл. 2.10.

Таблица 2.10. Рекомендуемые дозы и отдельные фармакокинетические параметры α 1 -адреноблокаторов, используемых для лечения артериальной гипертензии

2.4. ФАРМАКОТЕРАПИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Целевые значения артериального давления

Необходимо стремиться к снижению АД до уровня < 140/90 мм рт. ст. и ниже (при хорошей переносимости) у всех больных АГ. У больных сахарным диабетом и у пациентов с высоким и очень

высоким кардиоваскулярным риском (сопутствующие болезни сердечно-сосудистой системы и почек - инсульт, инфаркт миокарда, почечная дисфункция, протеинурия) целевой уровень АД должен быть <130/80 мм рт. ст. К сожалению, достичь этого уровня АД непросто, даже при комбинированной антигипертензивной терапии, особенно у пожилых пациентов, у больных сахарным диабетом и в целом у пациентов с сопутствующими повреждениями сердечнососудистой системы. Таким образом, для скорейшего и простейшего достижения целевого АД следует начинать антигипертензивную терапию еще до появления значимых кардиоваскулярных повреждений.

Антигипертензивная терапия

Ранее широко применяли поэтапную схему лечения АГ, предполагающую инициальное назначение одного антигипертензивного препарата в малых или в средних дозах с последующими наращиванием дозы и (или) комбинацией с другим(и) препаратами при недостаточной эффективности на предыдущем этапе лечения. В настоящее время постулирована необходимость инициальной комбинированной терапии у значительного числа больных АГ.

Выбор антигипертензивного препарата

Основные преимущества антигипертензивного лечения обусловлены снижением АД как таковым. В соответствии с Европейскими рекомендациями по АГ (2007), представители пяти основных классов антигипертензивных средств (тиазидные диуретики, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы АПФ, антагонисты ангиотензиновых рецепторов и β-адреноблокаторы) подходят как для начального, так и для поддерживающего антигипертензивного лечения в монотерапии или в комбинации друг с другом. При этом β-адреноблокаторы, особенно в сочетании с тиазидными диуретиками, не следует использовать у больных с метаболическим синдромом или с высоким риском развития сахарного диабета. Поскольку многим пациентам необходимо назначение комбинации антигипертензивных препаратов, слишком большое внимание к выбору первого препарата зачастую не оправдано. Тем не менее существует много патологических состояний, при которых доказаны приоритеты одних лекарственных средств перед другими.

Препараты выбора при назначении антигипертензивного лечения в зависимости от сопутствующих заболеваний или состояний (Рекомендации ЕОАГ-ЕОК, 2007)

Примечание: иАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента; БКК - блокаторы кальциевых каналов; БАР - блокаторы рецепторов ангиотензина II; БАБ - β -адреноблокаторы; АА - антагонисты альдостерона.

* - недигидропиридиновые БКК.

В конечном счете выбор специфического препарата или комбинации препаратов зависит от следующих факторов:

Предшествующего опыта применения препарата (класса препаратов) у конкретного пациента;

Преимущественной эффективности и безопасности препарата при данном профиле кардиоваскулярного риска;

Наличия и характера сопутствующей (некардиальной) патологии, которая может ограничить применение отдельных классов антигипертензивных средств (табл. 2.11);

Возможности взаимодействия с другими антигипертензивными препаратами и с препаратами, назначенными по поводу дру- гих состояний;

Возраста и расы пациента;

Особенностей гемодинамики;

Стоимости лечения.

Таблица 2.11. Основные противопоказания к назначению антигипертензивных средств в зависимости от сопутствующих заболеваний и состояний

Примечание: ПЭКС - имплантированный электрокардиостимулятор; ААБ - α-адреноблокаторы; БКК дгп - дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов; БКК н/дгп - недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов; АИР - агонисты имидазолиновых рецепторов.

Критерии выбора монотерапии или комбинации антигипертензивных средств

Клинический опыт свидетельствует о том, что монотерапия АГ позволяет достигнуть целевого уровня АД лишь у незначительной части пациентов, в то время как подавляющему числу больных требуется комбинация двух или более антигипертензивных препаратов.

Лечение АГ можно начать с монотерапии или с комбинации двух антигипертензивных препаратов в малых дозах. В дальнейшем при необходимости можно увеличивать дозы или количество применяемых лекарственных средств.

С монотерапии целесообразно начинать лечение больных АГ I степени с низким или средним кардиоваскулярным риском (схема 2.3). Исходно назначают один препарат в низкой дозе; если он недостаточно эффективен - дозу увеличивают до полной; если неэффективен или плохо переносится - назначают препарат другого класса в низкой, а затем в полной дозе. Критерий «положительного ответа» на лечение: снижение АД ≥20 мм рт. ст. для систолического и ≥10 мм рт. ст. для диастолического АД. Такая тактика называется последовательной монотерапией. Ее недостатки заключаются в том, что целевых значений АД на фоне монотерапии удается достигнуть только у 20-30% больных, а частая смена препаратов и доз увеличивает трудоемкость лечения, снижает степень доверия к врачу и приверженность пациентов к лечению, а также неоправданно затягивает время, необходимое для нормализации АД. При неэффективности монотерапии переходят к комбинированному лечению.

Комбинация антигипертензивных средств исходно требуется больным с АГ II-III степени или с высоким и очень высоким кар- диоваскулярным риском (см. схему 2.3). Лечение может быть начато с «низкодозовой» комбинации, которая вызывает меньше побочных эффектов и осложнений, чем полнодозовая монотерапия. При частичной эффективности низкодозовой комбинации доза одного или обоих компонентов может быть увеличена, либо назначен третий препарат в низкой дозе. Для достижения целевого АД некоторым больным может потребоваться назначение трех и более препаратов в полной дозе. Чаще всего в комбинированной терапии нуждаются пациенты с сахарным диабетом, патологией почек и тяжелыми сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Недостатками тактики начальной (инициальной) комбинированной антигипертензивной терапии следует считать: риск необосно- ванного назначения «лишнего» препарата, затруднения при опре-

Схема 2.3. Тактика лечения артериальной гипертензии: выбор между монотерапией и комбинированной терапией (Рекомендации ЕОАГ-ЕОК, 2007)

делении препарата, являющегося виновником аллергии или плохой переносимости лечения. Преимущества комбинированного лечения:

Более быстрое, чем при эффективной монотерапии, достижение целевого АД;

Большая эффективность контроля АГ в целом;

Лучшая переносимость при менее выраженных побочных эффектах;

Сокращение времени и количества попыток, требующихся для подбора эффективной терапии, что способствует повышению уверенности врача и доверия к нему пациента;

Возможность назначения фиксированных комбинаций препаратов в одной таблетке, упрощающая лечение и повышающая приверженность пациентов к терапии.

Между тем не все антигипертензивные средства можно эффективно и безопасно комбинировать. Рациональная комбинация препара- тов должна обладать следующими свойствами:

Суммация или потенцирование гипотензивных эффектов составляющих комбинацию препаратов;

Компенсация контррегуляторных механизмов, запускающихся при применении каждого из составляющих комбинацию препаратов;

Отсутствие побочных эффектов, обусловленных взаимодействием комбинируемых препаратов;

Способность эффективно предотвращать субклинические поражения органов-мишеней и снижать риск сердечно-сосудистых осложнений по данным контролируемых исследований.

Эффективность различных комбинаций из большинства классов антигипертензивных средств представлена в табл. 2.12.

Таблица 2.12. Различные комбинации антигипертензивных препаратов (Чазова И. Е., Ратова Л. Г., 2006, с изменениями)

Европейскими экспертами в 2007 г. для лечения АГ рекомендованы только шесть рациональных комбинаций из пяти основных классов антигипертензивных препаратов:

1) тиазидный диуретик + ингибитор АПФ (ТД + иАПФ);

2) тиазидный диуретик + блокатор рецепторов ангиотензина II (ТД +

БАР);

3) блокатор кальциевых каналов + ингибитор АПФ (БКК + иАПФ);

4) блокатор кальциевых каналов + блокатор рецепторов ангиотензина II (БКК + БАР);

5) блокатор кальциевых каналов + тиазидный диуретик (БКК + ТД);

6) β-адреноблокатор + блокатор кальциевых каналов (дигидропи-

ридин) (БАБ + БКК).

Также признана целесообразной комбинация тиазидных диуретиков и калийсберегающих средств (триамтерен, амилорид, спиронолактон), изучается рациональность комбинации иАПФ и БАР, блокаторов ренина и тиазидных диуретиков. Безусловно эффективная комбинация тиазидных диуретиков с β-адреноблокаторами, рекомендованная и успешно использовавшаяся ранее, в настоящее время признана нежелательной из-за усиления негативных метаболических эффектов. Ее не следует применять у пациентов с риском сахарного диабета и метаболическим синдромом.

Наиболее эффективные комбинации препаратов

1. В настоящее время комбинация иАПФ и диуретика - одна из самых широко назначаемых. Ее применение позволяет достичь целевого уровня АД более чем у 80% больных. В этом случае:

Происходит потенцирование гипотензивных эффектов препаратов;

ИАПФ снижают активность РААС, повышающуюся при длительном назначении диуретиков;

Диуретик повышает эффективность иАПФ у больных с нормо- и гипорениновой формами АГ;

ИАПФ препятствуют развитию гипокалиемии на фоне диуретиков;

ИАПФ не влияют на липидный обмен и снижают гиперурикемию и гипергликемию, возникающую на фоне приема диуретиков.

Данная комбинация рекомендуется в первую очередь пациентам с сердечной недостаточностью, гипертрофией левого желудочка, диабетической нефропатией. Она также эффективна у больных с тяжелой АГ, у пожилых пациентов при неэффективности монотерапии

иАПФ.

2. По антигипертензивным эффектам к иАПФ близки БАР, поэтому их комбинация с мочегонными средствами обладает практически теми же преимуществами, что и комбинация иАПФ с диуретиками.

Совместное применение БАР и диуретика приводит к заметному снижению АД у пациентов, как с высокой, так и с низкой активностью ренина.

3. Комбинация иАПФ + БКК (а также БАР + БКК) эффективна как при высоко-, так и при низкоренинной формах АГ. Применение этих препаратов позволяет:

Потенцировать гипотензивный эффект;

Усилить натрийуретический эффект;

Повысить эффективность иАПФ у больных с нормо- и гипорениновой формами АГ;

Увеличить эффективность дигидропиридиновых БКК за счет подавления иАПФ активности САС;

Снизить выраженность отеков голеней на фоне приема БКК (наиболее характерно для дигидропиридиновых БКК);

Уменьшить сухой кашель на фоне приема иАПФ;

Достичь органопротективного действия (в том числе нефропротективного за счет расширения в почках афферентных артериол под влиянием иАПФ и афферентных и эфферентных артериол под воздействием недигидропиридиновых БКК);

Исключить возможность негативного влияния на липидный, углеводный и пуриновый обмен.

4. Комбинация β-адреноблокаторов и БКК (производных дигидропиридина) позволяет:

Достичь аддитивности в гипотензивном эффекте;

Уменьшить в помощью β-блокаторов активацию САС, развивающуюся на начальном этапе применения дигидропиридиновых

БКК;

Уменьшить выраженность отеков голеней на фоне приема

БКК.

Комбинация показана больным АГ с ИБС, а также пациентам с тяжелой формой АГ, рефрактерной к монотерапии.

5. Комбинация БКК и диуретиков не выглядит очевидной, так как допускает усиление неблагоприятных ортостатических реакций и компенсаторное повышение активности ренин-ангиотензиновой системы. В то же время:

Заметно потенцируется антигипертензивное действие обоих препаратов;

Повышается эффективность лечения изолированной систолической АГ у пожилых пациентов;

Усиливается выраженность органопротективных эффектов.

6. По-прежнему весьма часто используют сочетание β-адреноблокаторов и диуретиков. В этом случае:

Потенцируются гипотензивные эффекты препаратов;

- β-адреноблокаторы препятствуют развитию гипокалиемии на фоне диуретиков;

- β-адреноблокаторы предупреждают активацию САС и РААС на фоне назначения мочегонных средств.

Данная комбинация не только высокоэффективна, но и низкозатратна. В то же время при одновременном назначении β-адреноблокаторов и диуретиков потенцируется их негативное влияние на углеводный и липидный обмен, снижается потенция. Эту комбинацию не применяют у больных с метаболическим синдромом и высоким риском диабета, а для уменьшения неблагоприятного влияния на обмен липидов и глюкозы используют небольшие дозы мочегонных препаратов (эквивалентные не более 6,25-12,5 мг гидрохлоротиазида).

7. При совместном применении β-адреноблокатора с α 1 -адреноблокатором происходит:

Потенцирование гипотензивного эффекта;

Уменьшение β-блокаторами активации САС, развивающейся на начальном этапе применения α 1 -адреноблокаторов;

Снижение а 1 -адреноблокаторами вазоспазма, вызываемого неселективными β-адреноблокаторами;

Редукция а 1 -адреноблокаторами неблагоприятного влияния β-адреноблокаторов на липидный и углеводный обмен.

Между тем долгосрочные эффекты такой комбинации антигипертензивных средств изучены мало.

8. Современные препараты центрального действия (агонисты имидазолиновых рецепторов) хорошо комбинируются со всеми другими классами гипотензивных средств. Однако при их сочетании с β-адре- ноблокаторами необходимо соблюдать осторожность в связи с риском развития брадикардии. Влияние этой комбинации на долгосрочный прогноз не исследовано.

Существуют как низкодозовые, так и полнодозовые комбинированные препараты с фиксированным составом основных гипотензивных средств (табл. 2.13). К преимуществам фиксированных рациональных комбинаций относятся:

Простота назначения и процесса титрования дозы, повышающая приверженность пациентов к лечению;

Взаимное повышение антигипертензивного эффекта препаратов, входящих в комбинированную лекарственную форму;

Увеличение числа пациентов со стабильным снижением АД за счет разнонаправленности антигипертензивного эффекта входящих в нее компонентов;

Уменьшение частоты возникновения побочных эффектов как за счет меньших доз комбинируемых антигипертензивных средств, так и за счет взаимной нейтрализации этих эффектов;

Уменьшение стоимости лечения;

Исключение возможности использования нерациональных комбинаций;

Наиболее эффективная органопротекция и уменьшение риска и числа сердечно-сосудистых осложнений.

У фиксированных комбинаций есть два основных недостатка:

Фиксированность доз ограничивает возможность варьировать дозами препаратов. Однако это преодолевается за счет выпуска комбинаций, содержащих разные дозы одинаковых компонентов;

Определенные трудности в идентификации и соотнесении нежелательных явлений с влиянием того или иного компонента препарата.

Менее эффективные комбинации препаратов

В настоящее время убедительных данных, свидетельствующих в пользу применения комбинаций β-адреноблокатор + иАПФ и β- адреноблокатор + БАР, не существует. Считается, что оба препарата действуют однонаправленно - снижают активность РААС, следовательно, потенцирования антигипертензивного действия при их совместном назначении не происходит. Тем не менее есть некоторые особенности действия препаратов, которые могут обусловить синергизм их антигипертензивного эффекта. Так, предполагается, что гиперренинемия, возникающая вследствие ингибирования АПФ, может быть значительно снижена с помощью β-адреноблокаторов, которые подавляют секрецию ренина юкстагломерулярным аппаратом почек. В свою очередь, вазоконстрикция, возникающая при назначении БАБ, может быть заметно уменьшена при применении иАПФ, обладающих вазодилатирующими свойствами. Иногда такая комбинация может быть рекомендована в том случае, когда при низкой активности РААС сохраняется выраженная тахикардия. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью необходимость применения иАПФ в сочетании с β-адреноблокатором не вызывает сомнения, но у больных с АГ эта комбинация не может считаться оптимальной.

Таблица 2.13. Состав некоторых комбинированных гипотензивных препаратов

Продолжение таблицы 2.13

Окончание табл. 2.13

Окончание таблицы 2.13

Примечание: * - в виде сукцината.

Комбинация иАПФ и БАР используется в клинической практике крайне редко, так как считается, что оба препарата действуют на разные уровни одной системы - РААС - и потенцирования антигипер- тензивного действия при их совместном назначении не происходит, так как БАР вызывают полное снижение активности РААС. При этом иАПФ подавляют вызываемое БАР реактивное повышение синтеза АТ-II, а значит ослабляют косвенную стимуляцию ангиотензиновых рецепторов II типа, которая считается одним из важных механизмов антигипертензивного действия БАР Однако именно данная комбинация может оказаться полезной и даже незаменимой при лечении высокорениновых форм АГ и для обеспечения нефропротекции у больных с артериальной гипертензией.

Нерациональные комбинации препаратов

К нерациональным комбинациям относятся такие сочетания лекарственных препаратов, при применении которых либо не происходит потенцирования антигипертензивного действия, либо усиливаются побочные эффекты. К ним относятся комбинации: β-блокатор + БКК фенилалкиламинового ряда, β-адреноблокатор + препарат центрального действия, БКК дигидропиридинового ряда + α 1 -адреноблокатор.

Для обеспечения максимальной эффективности лечения АГ врачу следует соблюдать несколько правил:

Целесообразно назначение фиксированной комбинации препаратов (в одной таблетке), что упрощает режим приема и улучша- ет комплайенс пациентов;

Необходимо отдавать предпочтение препаратам пролонгированного действия для обеспечения 24-часового эффекта при однократном приеме. Это позволяет добиться устойчивого гипотензивного эффекта и перманентной защиты органов-мишеней, кроме того - повысить приверженность больного к лечению;

Эффективность круглосуточного контроля АД можно оценить, измеряя АД перед приемом очередной дозы препарата или при амбулаторном мониторировании;

Следует уделять повышенное внимание побочным эффектам препаратов, поскольку они являются наиболее важной причиной отказа от лечения (отсутствие приверженности к лечению);

При неосложненной АГ и у пожилых больных объем терапии наращивается постепенно, до достижения целевого АД;

При высоком кардиоваскулярном риске целевое АД должно

быть достигнуто как можно скорее, методом комбинированной терапии с относительно быстрым увеличением дозы наряду с собственно антигипертензивным лечением корригируют устранимые факторы риска (гипергликемия, гиперхолестеринемия и пр.) по общепринятым стандартам; - забота о поддержании высокой приверженности больного к лечению - принципиально важный компонент терапии АГ, она включает: планирование регулярных визитов пациента, медицинское просвещение больного (в том числе школы АГ); разъяснение сути действия препаратов и обсуждение возможных побочных действий; регулярное поощрение по отношению к достигнутым больным изменениям образа жизни; поощрение самоконтроля АД; вовлечение родственников в процесс выполнения медицинских рекомендаций, простой и понятный режим приема препаратов, привязанный к ежедневному распорядку.

Критерии эффективности гипотензивной проводимой терапии

Результаты проводимой терапии можно разделить на краткосрочные (ближайшие), среднесрочные (промежуточные) и долгосрочные (отдаленные). Ближайшие результаты определяются через несколько недель или месяцев лечения и включают снижение АД до приемлемого уровня, отсутствие побочных эффектов, улучшение лабораторных показателей, адекватное выполнение больным назначений врача, благоприятное влияние на качество жизни. Промежуточные результаты, которые иногда называют суррогатными конечными точками лечения, являются показателем эффективности проводимой гипотензивной и органопротективной терапии. Они включают в себя влияние на состояние функции сердца и почек, гипертрофию левого желудочка, прогрессирование атеросклероза, стенокардии, влияние на состояние углеводного и липидного обмена. Отдаленные результаты представляют собой конечные точки лечения и включают в себя такие показатели, как кардиальные, цереброваскулярные и почечные осложнения, поражения аорты и периферических артерий и смертность (от кардиальных и некардиальных причин).

Краткосрочные критерии эффективности антигипертензивной терапии (1-6 месяцев от начала лечения)

Снижение АДс и/или АДд на 10% и более или достижение целевого уровня АД.

Отсутствие гипертонических кризов.

Сохранение или улучшение качества жизни.

Влияние на модифицируемые факторы риска.

Среднесрочные критерии эффективности антигипертензивной терапии (более 6 месяцев от начала лечения)

Достижение целевых значений АД.

Отсутствие поражения органов-мишеней или обратимая динамика имевшихся осложнений.

Устранение модифицируемых факторов риска.

Долгосрочные критерии эффективности антигипертензивной терапии

Стабильное поддержание АД на целевом уровне.

Отсутствие прогрессирования поражения органов-мишеней.

Компенсация имеющихся сердечно-сосудистых осложнений.

2.5. ЛЕЧЕНИЕ ГИПЕРТОНИЧЕСКИХ КРИЗОВ

Под гипертоническими кризами (ГКр) обычно понимают состояния с внезапным повышением АД, которые неоднородны по кли- ническим проявлениям и прогнозу и могут представлять угрозу для жизни или здоровья. ГКр могут осложнять все стадии гипертонической болезни, но чаще всего они возникают при II-III ст. Внезапное повышение АД может провоцироваться нервно-психической травмой, употреблением алкоголя, резкими колебаниями атмосферного давления, отменой гипотензивной терапии и др. В патогенезе ГКр выделяют:

Сосудистый механизм - повышение общего периферического сопротивления в результате увеличения вазомоторного (ней- рогуморальные влияния) и базального (при задержке натрия) тонуса артериол;

Кардиальный механизм - увеличение сердечного выброса, сократимости миокарда и фракции изгнания в ответ на повышение ЧСС, объема циркулирующей крови.

М. С. Кушаковский (2004) выделяет три типа гипертонических кризов.

Нейровегетативный. Данный тип гипертонического криза встречается чаще всего. АД повышается ночью или во время пробуждения, сопровождается возбуждением, сильными головными болями, тахикардией. АД быстро повышается: систолическое до 230-250 мм рт. ст., диастолическое до 120-125 мм рт. ст.

При отечной форме больной заторможен, тучен, вял, лицо одутловато, диурез резко снижен.

Судорожная форма встречается редко, наблюдается при самом тяжелом течении АГ и проявляется потерей сознания, тоническими и клоническими судорогами.

Среди гипертонических кризов выделяют экстренные и неотложные состояния. Под экстренными гипертоническими кризами (ГКр I типа) понимают гипертонические состояния, характеризующиеся выраженным повышением АД (>180/120 мм рт. ст.), осложненные признаками наступающей или прогрессирующей дисфункции органов-мишеней (нестабильная стенокардия, острая левожелудочковая недостаточность, расслоение аневризмы аорты, эклампсия, инсульт, отек соска зрительного нерва и др.). Однако даже в том случае, если повышение АД не превышает 180/120 мм рт. ст., но приводит к появлению или усугублению симптомов поражения органов-мишеней, такое состояние должно рассматриваться как ГКр I типа.

Для предупреждения или ограничения поражения органов-мишеней в этом случае требуется немедленное снижение АД в течение первых минут и часов (не обязательно до нормы) с помощью парентеральных препаратов.

Экстренные состояния при гипертонических кризах

Гипертензивная энцефалопатия.

АГ с признаками левожелудочковой недостаточности.

АГ при инфаркте миокарда.

АГ при нестабильной стенокардии.

АГ при расслоении аорты.

Тяжелая АГ, ассоциированная с субарахноидальным кровоизлиянием или цереброваскулярной катастрофой.

Криз при феохромоцитоме.

АГ при отравлении амфетаминами, ЛСД, кокаином или «экстази».

АГ во время операции.

Тяжелая преэклампсия или эклампсия.

Начальная цель лечения экстренных гипертонических состояний - снижение среднего АД не более чем на 25% в интервале от нескольких минут до одного часа с помощью парентерально вводимых гипотензивных препаратов. Впоследствии, если АД стабильно, его

снижают в течение следующих 2-6 часов до 160 мм рт ст. (систоличес- кое) и 100-110 мм рт. ст. (диастолическое) (возможен переход на пероральные лекарственные формы). При этом следует избегать чрезмерного снижения АД, которое может вызвать почечную, церебральную или коронарную ишемию. Если этот уровень АД хорошо переносится и состояние пациента клинически стабильно, то в течение следующих 24-48 ч можно осуществить дальнейшее постепенное снижение АД до нормального уровня.

Пациенты с ишемическим инсультом, для которых клинические исследования не показали пользы срочного антигипертен- зивного лечения;

Пациенты с расслоением аорты, у которых систолическое АД следует снижать до уровня < 100 мм рт. ст., если они это переносят.

Под неотложными гипертоническими состояниями (ГК II типа) понимают ситуации, связанные с резким повышением АД без про- грессирующей дисфункции органов-мишеней. Сюда же относят случаи бессимптомного повышения АДс ≥220 мм рт. ст. и/или АДд ≥120 мм рт. ст.

В этих ситуациях необходимо постепенное снижение АД на 15- 25% от исходного или ≤160/110 мм рт. ст. в течение 12-24 ч (с помощью применения пероральных гипотензивных лекарственных средств). Оценка эффективности и коррекция неотложной терапии проводится по истечении времени, необходимого для начала наступления гипотензивного эффекта препарата (15-30 мин).

Для купирования судорожной формы гипертонического криза дополнительно назначают диазепам (Седуксен, Релиум, Сибазон) в дозе 10-20 мг (2-4 мл 0,5% раствора). Препарат вводят внутривенно медленно до устранения судорог. Также можно назначить сульфат магния 2,5 г внутривенно струйно медленно (10 мл 25% раствора в 10 мл 0,9% раствора натрия хлорида). В этом случае основную опасность представляет остановка дыхания. Менее опасно внутривенное капельное введение магния сульфата (10 мл 25% раствора в 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида). При угнетении дыхания необходимо внутривенное введение кальция хлорида.

Для лечения гипертонических кризов врач должен располагать сравнительно небольшим, но полноценным, а главное, хорошо ему известным набором гипотензивных средств (табл. 2.14).

Таблица 2.14. Основные препараты, используемые для купирования гипертонического криза

Продолжение табл. 2.14

Продолжение таблицы 2.14

Продолжение табл. 2.14

Продолжение таблицы 2.14

Окончание табл. 2.14

Окончание таблицы 2.14

Примечание: * - при внутривенном введении клонидина возможно кратковременное повышение АД за счет активации периферических α 1 - и α 2 -адренорецепторов сосудов; ** - введение через специальную систему; *** - можно повторить болюсное введение через 5 мин или увеличить инфузию до 300 мкг/мин.

Требования, предъявляемые к парентеральному препарату для лечения гипертонических кризов

Короткое время наступления гипотензивного эффекта и его сохранение 3-4 часа после прекращения введения.

Дозозависимый предсказуемый эффект.

Минимальное влияние на мозговой и почечный кровоток, сократимость миокарда.

Эффективность у большинства больных.

Отсутствие противопоказаний к применению у большинства пациентов.

Минимальный спектр побочных эффектов.

Требования, предъявляемые к пероральному препарату для лечения гипертонических кризов

Быстрое (20-30 мин) начало гипотензивного действия при пероральном приеме, продолжающееся 4-6 ч.

Дозозависимый предсказуемый гипотензивный эффект.

Возможность применения у большинства пациентов (отсутствие побочных эффектов).

Доступность.

После начала гипотензивной терапии желательно врачебное наблюдение в течение не менее 6 ч для своевременного выявления возможных осложнений ГКр (в первую очередь нарушения мозгового кровообращения и инфарктамиокарда) и побочныхэффектов лекарственной терапии (например, ортостатической гипотензии). При развитии ортостатической гипотензии рекомендуют постельный режим с мониторированием АД. При избыточном снижении АД возможно внутривенное капельное введение жидкостей (например, изотонического раствора натрия хлорида), при упорном сохранении гипотензии возможно добавление к терапии вазопрессоров (например, дофамина).

ЛИТЕРАТУРА

Алмазов В. А. Гипертоническая болезнь / В. А. Алмазов, Е. В. Шляхто. - М., 2000. - 118 с.

Белоусов Ю. Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия. - 2-е изд., стереотипное / Ю. Б. Белоусов, В. С. Моисеев, В. К. Лепахин. - М.: Универсум паблишинг, 2000. - 539 с.

Бондаренко Б. Б. Телмисартан - новый блокатор рецепторов ангиотензина II / Б. Б. Бондаренко, Ю. Б. Зима // Артериальная гипертензия. - 2002. - Т 8, ? 3. - С. 82-84.

Верткин А. Л. Гипертонический криз: от традиционных представлений до современных клинических рекомендаций / А. Л. Верткин, М. И. Лукашов, О. Б. Полосьянц, Н. И. Пеньтковский // Лечащий врач. - 2007. - ? 6. - http:// old.osp.ru/doctore/2007/06/062.htm.

Гиляревский С. Р. Блокаторы а 1 -адренорецепторов после ALLHAT доказательства и сомнения / С. Р. Гиляревский // Сердце: журнал для практикующих

врачей. - 2003. - Т. 2, ? 4. - С. 202-206.

Кобалава Ж. Д. Гипертонические кризы: существуют ли реальные противо- речия в классификации и лечении? / Ж. Д. Кобалава, К. М. Гудков // Сердце: журнал для практикующих врачей. - 2003. - Т 2, ? 3. - С. 116-127.

Кобалава Ж. Д. Основные принципы лечения артериальной гипертонии: пе- ресмотренное и новое / Ж. Д. Кобалава, Ю. В. Котовская // Сердце: журнал для практикующих врачей. - 2004. - Т. 3, ? 2. - С. 75-79.

Конради А. О. Применение препаратов центрального действия в лечении артериальной гипертензии: достижения и перспективы / А. О. Конради // Артери- альная гипертензия. - 2002. - Экстра-выпуск. - С. 7-9.

Маколкин В. И. Антагонисты кальция в лечении артериальной гипертензии /

B. И. Маколкин // Русский медицинский журнал. - 2003. - Т. 11, ? 9. -

C. 511-513.

Метелица В. И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосу- дистых лекарственных средств. - 3-е изд., перераб. и доп. / В. И. Метелица. - М.: МИА, 2005. - 1528 с.

Моисеев С. В. Антагонисты кальция при артериальной гипертонии: прак- тические аспекты / С. В. Моисеев // Клиническая фармакология и терапия. - 2006. - Т 15, ? 3. - С. 32-36.

Преображенский Д. В. Ингибиторы АПФ и АТ1-блокаторы в клинической практике / Д. В. Преображенский, Б. А. Сидоренко, Т. А. Батыралиев. - М.:

Альянс-ПРЕСИД, 2002. - 224 с.

Преображенский Д. В. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. - Ч. 1. Вып. А / Д. В. Преображенский, Б. А. Сидоренко. - М.: Альянс-ПРЕСИД,

2002. - 99 с.

Преображенский Д. В. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. - Ч. 1. Вып. Б / Д. В. Преображенский, Б. А. Сидоренко. - М.: Альянс-ПРЕСИД,

2002. - 254 с.

Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (второй пересмотр). - М., 2004. - 20 с.

Сидоренко Б. А. Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов / Б. А. Сидо- ренко, Д. В. Преображенский. - М.: Информатик, 2001. - 200 с.

Терапевтический справочник Вашингтонского университета / под ред. М. Вудли, А. Уэлан. - М.: Практика, 1995. - 831 с.

Фофанова Т. В. Ингибиторы АПФ + низкие дозы тиазидных диуретиков: идеальная комбинация для лечения артериальной гипертонии / Т. В. Фофанова, Ф. Т. Агеев // Сердце: журнал для практикующих врачей. - 2004. - Т. 3, ? 2. -

С. 99-103.

Чазова И. Е. Алгоритм диагностики и лечения артериальной гипертензии / И. Е. Чазова // Consilium-Medicum. - 2003. - Т. 4, ? 3. - С. 130-133.

Чазова И. Е. Комбинированная терапия артериальной гипертонии: прос- то о сложном / И. Е. Чазова, Л. Г. Ратова // Consilium-Medicum. - 2006. - Т. 8, ? 5. - http://www.polyclinic.spb.ru/articles. php?subaction = showfull&id = 118672 9987&archive = &start_from = &ucat = 10&action = 10.

2003 European Society of Hypertension - European Society of Cardiology Guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertens. - 2003. - Vol. 21. - P. 1011-1053.

Atlas S. A. The renin-angiotensin aldosterone system: pathophysiological role and pharmacologic inhibition / S. A. Atlas // О Manag. Care Pharm. - 2007. - Vol. 13, ? 8, Suppl. B. - P. 9-20.

Aulakh G. K.. Аn update on non-peptide angiotensin receptor antagonists and related RAAS modulators / Aulakh G. K., Sodhi R. K., Singh M. // Life Sci. - 2007. - Vol. 81, ? 8. - P. 615-639.

Bisognano J. D. Calcium channel blockers, angiotensin receptor blockers, and angiotensin-converting enzyme inhibitors: effectiveness in combination with diuretics or beta-blockers for treating hypertension / J. D. Bisognano, T McLaughlin, C. S. Roberts, S. S. Tang // Vasc. Health Risk Manag. - 2007. - Vol. 3, ? 5. - P. 579-585.

Cardiovascular Drugs // Drugs of the Future. - 2002. - Vol. 27, ? 1. - P. 61-103.

Cayley W. E. Jr. Are beta blockers effective first-line treatments for hypertension? / W. E. Jr. Cayley // Am. Fam. Physician. - 2007. - Vol. 76, ? 9. - P. 1306-1308.

Chalmers J. WHO-ISH Hypertension guidelines Committee. 1999 World Heath Organization - International Society of Hypertension guidelines for the Management of Hypertension / J. Chalmers // J. Hypertens. - 1999. - Vol. 17. - P. 151-185.

Chobanian A. V. Седьмой отчет Совместной национальной комиссии по пре- дупреждению, выявлению, оценке и лечению высокого артериального давления / A. V. Chobanian, G. L. Barkis, H. R. Black et al. // Сердце: журнал для практикую- щих врачей. - 2004. - Т. 3, ? 5. - С. 224-261.

Goodman & GilmanS. The pharmacological basis of therapeutics / Ed. J. G. Hardman Ninth edition. New York et al.: McGraw-Hill, 1998. - 1905p.

Gradman A. H., Kad R. Renin inhibition in hypertension // J Am Coll Cardiol. - 2008. - Vol. 51, ? 5. - P. 519-528.

Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension - European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertension. - 2003. - Vol. 21. - P. 1011-1053.

Hansson L., Zanchetti Α., Carruthers S.G, et al. Westerink, for the HOT Study Group. Effects og intensive blood pressure lowering and low-bose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial / I. Hanson, A. Zanchetti, S. Carruthers et al. // Lancet. - 1998. - Vol. 351. - P

1755-1762.

Heart outcomes evaluations (HOPE) study investigators. Effects angiotensin-convertingenzyme in hibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients //

N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 342. - P. 145-153.

Katzung B. G. Basic & clinical pharmacology. - Eighth edition / B. G. Katzung. - New York et al.: McGraw-Hill, 2001. - 1217 p.

Mancia G. Guidelines for the management of arterial hypertension: the task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) / G. Mancia, G. De Backer,

A. Dominiczak et al. // J. Hypertens. - 2007. - Vol. 25, ? 6. - P. 1105-1187.

Matchar D. B. Systematic review: comparative effectiveness of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers for treating essential hypertension / D. B. Matchar, D. C. McCrory, L. A. Orlando et al. // Ann Intern Med. - 2008. - Vol. 148, ? 1. - P. 16-29.

Meier P. The future of angiotensin II inhibition in cardiovascular medicine / Р. Meier, М. Maillard, М. Burnier // Curr Drug Targets Cardiovasc Haematol Disord. - 2005. - Vol. 5, ? 1. - P. 15-30.

Mustone A. L. Desirable therapeutic characteristics of an optimal antihypertensive agent / A. L. Mustone // Drugs. - 2006. - Vol. 66, ? 9. - P. 1239-1252.

Nesbitt S. D. Antihypertensive combination therapy: optimizing blood pressure control and cardiovascular risk reduction / S. D. Nesbitt // J. Clin. Hypertens. - 2007. - Vol. 9, ? 11, Suppl. 4. - P. 26-32.

Nussberger J. Tolerability, pharmacokinetics and phatmacodynamic effects of the renin inhibitor SPP 100 after repeated oral administration in healthy volunteers / J. Nussberger, H. Brunner, C. Jensen, J. Mann // Eur. Heart J. - 2001. - Vol. 22. -

Abst. P2294.

Oh B.-H. Aliskiren, an oral renin inhibitor, provides dose-dependent efficacy and sustained 24-hour blood ressure control in patients with hypertension / B.-H. Oh,

J. Mitchell, J. R. Herron et al. // J. Am. Coll Cardiol. - 2007. - Vol. 49, ? 11. - P. 1157-1163.

Remme W. J. Beta blockers or angiotensin-converting-enzyme inhibitor/angioten- sin receptor blocker: what should be first? / W. J. Remme // Cardiol Clin. - 2007. -

Vol. 25, ? 4. - P. 581-594.

Richard S. Vascular effects of calcium channel antagonists: new evidence / S. Richard // Drugs. - 2005. - Vol. 65, Suppl. 2. - P. 1-10.

Schmieder R. E. Reduced incidence of new-onset atrial fibrillation with angiotensin II receptor blockade: the VALUE trial / R. E. Schmieder, S. E. Kjeldsen, S. Julius

et al. // J. Hypertens. - 2008. - Vol. 26, ? 3. - P. 403-411.

The Sixth report of the Joint National Committee on detection, evaluation, and treatment of high blood pressure (JNC VII) // Arch Intern Med. - 1997. - Vol. 157. -

P. 2413-2446.

Triggle D. J. Calcium channel antagonists: clinical uses-past, present and future / D. J. Triggle // Biochem Pharmacol. - 2007. - Vol. 74, ? 1. - P. 1-9.

История изучения ренин-ангиотензинальдостероновой системы (РААС), оказавшаяся наиболее успешной с точки зрения разработки подходов к фармакологической модуляции ее активности, позволяющих продлить жизнь пациентов с сердечно-сосудистыми и почечными заболеваниями, началась 110 лет назад. Когда был идентифицирован ренин – первый компонент. В дальнейшем в экспериментальных и клинических исследованиях удалось уточнить физиологическую роль ренина и его значение в регуляции активности РААС при разных патологических состояниях, ставшие основой для разработки высокоэффективной терапевтической стратегии – прямых ингибиторов ренина.

В настоящее время первый прямой ингибитор ренина Расилез (алискирен) назначение обосновано даже в тех ситуациях, когда другие блокаторы РААС – иАПФ и БРА не показаны или применение их затруднено в связи с развитием нежелательных явлений.

Еще одним обстоятельством, позволяющим рассчитывать на дополнительные по сравнению с другими блокаторами РААС возможности прямых ингибиторов ренина в защите органов-мишеней АГ, является то, что при применении препаратов, блокирующих РААС на других уровнях, по закону отрицательной обратной связи происходит как увеличение концентрации проренина, так и увеличение плазменной активности ренина. Именно этим обстоятельством отменяется нередко отмечаемое снижение эффективности иАПФ, в том числе и с точки зрения их возможностей в снижении повышенной АД. Еще в начале 1990-х годов, когда многие органопротективные эффекты иАПФ не были установлены так достоверно, как сегодня, было показано, что по мере увеличения их дозы достоверно нарастают плазменная активность ренина и плазменная концентрация ангиотензина. Наряду с иаПФ и БРА, провоцировать подъем плазменной активности ренина могут также тиазидовые и петлевые диуретики.

Первым прямым ингибитором ренина, эффективность которого была подтверждена в контролируемых клинических исследованиях III фазы, обладающим достаточной продолжительностью действия и снижающим повышенное АД даже в режиме монотерапии, стал алискирен, и его назначение сегодня можно рассматривать как инновационный подход к лечению АГ. Были проведены сопоставления его влияния на плазменную концентрацию и активность отдельных составляющих РААС с иАПФ и БРА. Оказалось, что алискирен и эналаприл почти в равной степени уменьшают плазменную концентрацию ангиотензина II, но в отличие от алискирена прием эналаприла приводил к более чем 15-кратному росту активности ренина в плазме крови. Способность алискирена предупреждать негативные изменения в балансе активности компонентов РААС была также продемонстрирована при его сопоставлении с БРА.

Объединенный анализ клинических исследования, суммарно включавших 8481 больного, получавших монотерапию алискиреном или плацебо, показал, что однократный прием алискирена в дозе 150 мг/сут. или 300 мг/сут. обуславливал снижение САД на 12,5 и 15,2 мм рт.ст. соответственно в сравнении со снижением на 5,9 мм рт.ст., плацебо (Р<0,0001). Диастолическое АД снижалось на 10,1 и 11,8 мм рт.ст. соответственно (в группе, принимавшей плацебо – на 6,2 мм рт.ст.; Р < 0,0001). Различий в антигипертензивном эффекте алискирена у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено.

В 2009 году опубликованы результаты многоцентрового контролируемого клинического исследования, в котором у 1124 больных АГ сравнивали эффективность алискирена и гидрохлортиазида. При необходимости к этим препаратам присоединяли амлодипин. Уже к завершению периода монотерапии стало ясным, что алискирен приводит к более выраженному снижению АД, чем гидрохлортиазиду (-17,4/-12,2 мм рт.ст. против -14,7/-10,3 мм рт.ст.; Р < 0,001)

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) играет очень важную роль в развитии артериальной гипертензии (АГ), а также другой патологии сердечно-сосудистой системы. Этот механизм главенствует над другими механизмами.

Главным фактором повреждения сердечно-сосудистой системы является ангиотензин II (АТII), который представляет первое звено РААС. Его свойствами являются вазоконстрикция, активация симпатической нервной системы, задержка натрия, активация воспалительных процессов стенки сосудов, развитие оксидатного стресса.

На данный момент широко используются медицинские лекарственные препараты двух классов, которые ингибируют РААС. Это собственно ингибиторы ангиотензинпревращающего фактора, а также блокаторы рецепторов к АТII.

Отличия этих двух классов значительны и очевидны. Ингибиторы АПФ предотвращают превращение АТII. Это способствует расширению сосудов, удалению избытка натрия из организма, устранению воспалительного процесса. Также данная группа препаратов предотвращает деградацию брадикинина, который является серьёзным вазодилятатором. Однако избыток брадикинина представляет не меньшую опасность, так как вызывает развитие ангионевротического отёка. Этот факт стоит в первых рядах основных недостатков ингибиторов АПФ. При этом данные препараты не всегда способны блокировать образование АТII до конца. В этом проявляется их недостаточная эффективность во многих случаях терапии.

Проблему пытались всё же решить, и такое рвение привело к открытию АТ1-рецепторов, через которые происходит реализация отрицательных эффектов АТII: выработка альдостерона, вазоконстрикция, задержка жидкости, секреция вазопрессина и норадреналина и т.д.

АТ2-рецепторы предназначены для выполнения полезных функций: расширение сосудов, репаративные процессы и регенерация, развитие и дифференцировка тканей эмбрионального типа, антипролиферативное действие. Блокаторы АТII-рецепторов специфически действуют на РААС и не вмешиваются в работу кининовой системы. Это свойство снижает вероятность и выраженность побочных эффектов, что хорошо, но в то же время нет антиишемического эффекта и вазопротективного действия. Именно такими моментами данные препараты отличаются от ингибиторов АПФ.

Кроме АПФ относятся к вазопептидазам ещё и неприлизин и эндотелинпревращающий фермент. Эти химические соединения, биологически активные также могут быть мишенями для воздействия на них фармакологическими препаратами.

Несколько слов об ингибиторах вазопептидаз

Неприлизин представляет собой фермент, который вырабатывается сосудистым эндотелием. Он участвует в деградации натрийуретического пептида (НУП) и брадикинина. НУП снижает артериальное давление путём снижения тонуса сосудов и воздействия на водноэлектролитный баланс. Кроме того из его эффектов можно выделить антипролиферативный и антифибротический.

Если ингибировать действие неприлизина, происходит снижение артериального давления. Название лекарственных препаратов , тормозящих активность данных ферментов, звучит как ингибиторы вазопептидаз.

Одним из наиболее изученных препаратов этой группы является омапатрилат. Его гипотензивная активность оказалась намного выше, чем у препаратов иных групп. Однако частота развития ангионевротического отёка оказалась всё же выше. При лечении пациентов омапатрилатом частота отёка была 2,2% по отношению к 0,68% в группе, которая лечилась обычным эналаприлом.

Илепатрил

Также эффективным препаратом является илепатрил, который относится к двойным ингибиторам вазопептидаз. По результатам исследований было доказано, что илепатрил достоверно дозозависимо и значимо снижает активность АПФ в крови на срок до 2 суток. Подавление РААС было более значимым по отношению к ингибитору АПФ рамиприлу. Это объяснялось лучшим воздействием илепатрила на АПФ.

Фармакокинетически илепатрил это пролекарство имеющее способность образовывать активный метаболит в короткие сроки (1-1,5 часа). Элиминация его из организма проходит довольно медленно.

Ингибиторы эндотелиновой системы

Данная система имеет большое значение в регулировании тонуса сосудов, а также локального и регионального кровотока. Известно три формы эндотелина, из которых самой активной считается эндотелин-1. Этот фермент способен не только суживать сосуды, но и оказывать стимулирующее влияние на синтез и пролиферацию межклеточного вещества, участвует в поддержании водно-электролитного равновесия. Эндотелин может создавать свои эффекты только через специальные рецепторы А- и В-типа. Тип А приводит к вазоконстрикции, а стимуляция рецепторов типа В к вазодилятации.

Доказано, что эндотелин является одним из патогенетических факторов развития артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, хронической патологии почек, легочной гипертензии.

Первым ингибитором эндотелина был безонтан, который проявил себя как гипотензивное средство подобное ингибитору АПФ эналаприлу. Безонтан стали применять при резистентной артериальной гипертензии и высоком риске развития сердечных осложнений.

Прямые блокаторы ренина

Представители группы лекарственных препаратов , ингибирующих АПФ, и блокаторов рецепторов АТII повышают активность ренина по механизму обратной связи. Этот факт приводит к снижению эффективности блокаторов РААС.

Ренин это первая ступень каскада РААС. Он продуцируется клетками почек юкстагломерулярного типа. При помощи ангиотензиногена ренин приводит к образования АТII. Именно поэтому, если снизить синтез ренина и устранить его активность можно более эффективно остановить все процессы протекающие в рамках РААС. Ингибиторы ренина находятся в разработке с 70-х годов прошлого столетия. При этом пероральные формы таких препаратов обладают слишком малой биодоступностью, чтобы быть эффективными. Биодоступность составляет всего 2%.

Первый прямой ингибитор ренина это алискирен. Регистрация его произошла только в 2007 году. Этот препарат также имеет низкую биодоступность, выводится медленно, но уменьшает уровень АТII на 80%. Суточные дозы алискирена от 150 до 300 мг/сут. Согласно исследованиям снижают уровень систолического артериального давления на 10-15 единиц. Гипотензивный эффект алискирена оказался схож с таковым у ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов АТII. Алискирен к тому же оказывает нефропротективное действие.

Содержание

Повышенное артериальное давление может привести к еще более опасным последствиям – развитию инфаркта миокарда или ишемической болезни. Те, кто страдают от гипертонии (гипертоники), должны постоянно наблюдаться у врача и проходить профилактическое лечение. Для стабилизации давления используются антигипертензивные средства. Их подбирают с учетом тяжести заболевания и наличия сопутствующих проблем со здоровьем.

Что такое гипертония

Артериальная гипертензия (АГ, гипертоническая болезнь) – одна из самых распространенных патологий сердечно-сосудистой системы, характеризующаяся стабильным увеличением артериального давления до 140/90 мм ртутного столбика или выше. Основными симптомами заболевания являются:

• , которая не имеет четкой взаимосвязи со временем суток. Пациенты описывают ее как тяжесть в затылочной части, ощущение распирания черепной коробки.
• Сердечные боли , которые в равной степени возникают при покое и в состоянии стресса.
• Нарушение периферического зрения . Характеризуется появлением пелены, глазной затуманенностью, «мушками» перед глазами.
• , отечность век или лица – дополнительные симптомы гипертензии.

Повышение уровня артериального давления развивается под воздействием факторов внешней или внутренней среды, которые провоцируют нарушение работы вазомоторной, сердечно-сосудистой систем и гормональных механизмов, отвечающих за контроль АД. К первичным факторам врачи относят наследственную предрасположенность: если в роду кто-либо страдал от гипертонии, риск ее развития у родственников значительно возрастает.

Еще одной причиной развития болезни становятся частые стрессы, нервная работа, малоподвижный образ жизни. Из множества провоцирующих факторов эксперты ВОЗ выделили те, которые чаще способствуют развитию гипертонии:

• нарушение обмена веществ в организме и, как результат, – появление избыточной масса тела;
• затяжная депрессия, стрессы, нервные перенапряжения, пережитые трагедии;
• черепно-мозговые травмы – ссадины, ушибы, аварии, переохлаждения;
• хронические болезни в стадии обострения – атеросклероз, сахарный диабет, ревматоидный артрит, подагра;
• последствия вирусных и инфекционных заболеваний – менингит, гайморит, фарингит;
• возрастные изменения в строении сосудов;
• образование холестериновых бляшек на стенках сосудов;
• климактерическое состояние у женщин после 40 лет;
• вредные привычки – курение, употребление алкоголя, неправильное питание.

Лечение

Для успешной терапии важно вовремя диагностировать заболевание и выявить причину его возникновения. При правильно организованной схеме лечения можно избежать опасных осложнений – тромбоза, аневризмы, ухудшения или потери зрения, инфаркта миокарда, инсульта, развития сердечной или почечной недостаточности. При выявлении незначительного повышения АД врач порекомендует наладить правильное питание, больше заниматься спортом, отказаться от вредных привычек. Артериальную гипертензию второй и третьей степени лечат с присоединением медикаментозной терапии.

Выбор лекарственного средства проводят в соответствии с анамнезом пациента. Если у него имеется воспаление предстательной железы, предпочтение отдают альфа-блокаторам. Людям с сердечной недостаточностью или нарушениями функций левого желудочка, часто прописывают ингибиторы АПФ (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента) и диуретики. При наличии болевых ощущений в области сердца могут назначаться Нитроглицерин или Папазол. Выбором лекарства ­занимается только лечащий врач.

Препараты при повышенном давлении

За повышение артериального давления отвечают сразу несколько механизмов, поэтому некоторым пациентам для достижения стабильного контроля над АД требуются одновременно два или более медикаментов. Чтобы уменьшить число принимаемых таблеток и снизить риск развития побочных эффектов, были созданы лекарства от гипертонии последнего поколения. Существует всего пять групп гипотензивных средств. Классификация проводится по составу и принципу действия таблеток на организм:

• антагонисты рецепторов ангиотензина 2;
• (мочегонные) лекарственные средства;
• антагонисты кальция;
• бета – адреноблокаторы;
• ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента.

Бета-блокаторы

Это популярная группа лекарств от гипертонии нового поколения, обладающих высокой эффективностью и универсальностью. Гипертензия может возникать от воздействия катехоламинов (норадреналина и адреналина) на особые рецепторы, расположенные в сердце – бета-адренорецепторы. Такое влияние заставляет сердечную мышцу сокращаться быстрее, а сердце биться чаще, увеличивая АД. Бета-блокаторы останавливают данный механизм, обеспечивая стойкий гипертензивный эффект.

Первый бета-блокатор был представлен миру в 1964 году, и многие врачи назвали разработку одним из важных событий в медицине. Со временем стали выпускаться и другие средства со схожим принципом действия. Одни из них влияют на работу всех типов бета-адренорецепторов, другие – на один из них. В зависимости от этого бета-блокаторы принято подразделять на три группы:

• Первого поколения или неселективные медикаменты – блокируют рецепторы бета-1 и бета-2. К ним относятся: , Соталол, Тимолол, .

• Второго поколения или селективные средства – блокируют работу только бета-1 рецептора. Эту группу представляют: Окспренолол, Метопролол, Эсмолол, Атенолол, Бетаксолол, Доксазозин, Кандесартан, .

• Медикаменты третьего поколения с нейрогенным эффектом – влияют на регуляцию сосудистого тонуса. К их числу относятся: Клонидин, Карведилол, Лабеталол, Небиволол,

Диуретики

Мочегонные лекарственные средства – одна из самых старых групп антигипертензивных препаратов. Впервые ее начали использовать в начале 50-х годов прошлого столетия, но диуретики не утратили популярность и в наши дни. Сегодня мочегонные медикаменты для понижения артериального давления назначают в комбинации с другими средствами (ингибиторами АПФ или сартанами).

Диуретики помогают снизить уровень АД ­за счет увеличения выведения почками соли и жидкостей. Такой эффект воздействия на организм приводит к уменьшению нагрузки на сосуды, способствует их расслаблению. Современные диуретики применяются в очень низких дозировках, что не вызывает значительного мочегонного эффекта, вымывания большого количества полезных веществ из организма. Гипотензивное действие наступает через 4-6 недель после начала лечения.

В фармакологии насчитывается до четырех видов диуретических лекарственных средств, но для лечения гипертонии используются только три из них:

• Тиазидные и тиазидоподобные – относятся к средствам пролонгированного действия. Они обладают мягким действием, почти не имеют противопоказаний. Минус тиазидов в том, что они могут снижать уровень калия в крови, из-за чего необходимо проводить оценку состояния пациента каждый месяц после начала приема таблеток. Тиазидные диуретики: Гипотиазид, Апо-Гидро, Дихлотиазид, Арифон, Индапамид,

• Петлевые – назначаются только при диагностировании высокорезистентной гипертонии. Они быстро понижают АД, но вместе с этим способствуют потере значительного количества ионов магния и натрия, увеличивают концентрацию мочевой кислоты в крови. Петлевые мочегонные – Диувер, Торасемид, Фуросемид.

• Калийсберегающие – используются очень редко, потому как увеличивают риск развития гиперкалиемии. К ним относятся: Верошпирон, Спиронолактон, Альдактон.

Сартаны

Блокаторы рецепторов ангиотензина 2 – одна из самых новых групп гипотензивных медикаментов. По механизму воздействия они похожи на ингибиторы АПФ. Активные компоненты сартанов блокируют последний уровень ренин-ангиотензиновой системы, препятствуя взаимодействию ее рецепторов с клетками человеческого организма. В результате такой работы ангиотензин не сужает сосуды, при этом сокращается секреция вазопрессина и альдостерона (гормонов, способствующих скоплению жидкости в тканях).

Все сартаны действуют длительно, гипотензивный эффект продолжается на протяжении 24 часов. При регулярном приеме блокаторов ангиотензина 2 уровень артериального давления не снижается ниже допустимых значений. Стоит знать, что это не таблетки от высокого давления быстрого действия. Устойчивое снижение АД начинает проявляться через 2-4 недели после начала лечения и усиливается к 8 неделе терапии. Перечень сартанов:

• (Диметикон);
• Олмесартан;
• Фимасартан;
• Валсартан;
• Альдостерон;
• Кардосал.

Ингибиторы АПФ

Это фармацевтические препараты, которые назначаются при повышенном артериальном давлении на фоне сердечной недостаточности, сахарного диабета, заболеваниях почек. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) изменяют баланс биологически активных компонентов крови в пользу сосудорасширяющих веществ, благодаря чему давление снижается.

Гипотензивное действие ингибиторов АПФ может уменьшаться при одновременном употреблении нестероидных противовоспалительных средств. По химическому строению ингибиторы АПФ делятся на три группы:

• Сульфгидрильные – действуют небольшой промежуток времени. Это АПФ: Зофеноприл, Каптоприл, Лотензин, Капотен.

• Карбоксильные – отличаются средней продолжительностью действия. К этой группе относятся: , Эналаприл, Хортил, Квинаприл, Периндоприл.

• Фосфинильные – обладают пролонгированным эффектом. Эта группа включает: Фозиноприл, Рамиприл, Периндоприл.

Ингибиторы кальция

Другое название этих препаратов – блокаторы кальциевых каналов. Данная группа используется преимущественно в комплексном лечении гипертонии. Они подходят для тех пациентов, у которых есть много противопоказаний к использованию других средств от гипертонии нового поколения. Ингибиторы кальция могут назначаться беременным женщинам, пожилым людям, пациентам с сердечной недостаточностью.

Основной принцип действия блокаторов кальциевых каналов – расширение сосудов за счет создания препятствий для проникновения ионов кальция внутрь мышечных клеток. Ингибиторы условно разделены на три группы: нифедипина (дигидропиридины), дилтиазема (бензотиазепины), верапамила (фенилалкиламины). Для снижения АД чаще назначают нифедипиновую группу. Медикаменты, входящие в нее, разделены на подвиды:

• Первого поколения – Кальцигард ретард, Кордафлекс ретард, Нифекард, Нифедипин.

• Средства второго поколения – , Никардипин, Плендил.

• Медикаменты третьего класса – , Амловас, Калчек, Норваск.

• Четвертого поколения – Цилнидипин, Дуокард (при гипертонии назначаются очень редко).

Лекарства от давления последнего поколения

Большинство представителей вышеперечисленного списка выпускается в виде таблеток для перорального использования. Исключение составляет только один бета-блокатор – Лабеталол, который поступает на прилавки в виде порошка или раствора для внутривенного введения. Есть и другие медикаменты, производимые в виде инъекций (например, Нитропруссид натрия, нитраты), но они не относятся к категории современных лекарственных средств­и используются исключительно для устранения гипертонического криза.

Современные препараты от давления в таблетках помогут избавиться не только от перепадов АД, но и улучшат работу сердечно-сосудистой системы, центральной нервной системы и почек. Другие преимущества, которыми обладают новые медикаменты:

• В отличие от средств системного действия, современные таблетки от гипертензии способны снизить гипертрофию левого желудочка.
• Оказывают избирательное воздействие на организм, за счет чего их хорошо переносят люди преклонного возраста.
• Не снижают работоспособность и сексуальную активность пациентов.
• Щадяще относятся к нервной системе. Многие средства содержат бензодиазепин, который помогает бороться с депрессивными состояниями, стрессами, нервными расстройствами.

Блокаторы кальциевых каналов

Кальцигард ретард – новое лекарство от гипертонии с замедленным высвобождением действующего вещества. Препарат обладает высокой липофильностью, благодаря чему оказывает длительное воздействие. Активным компонентом таблеток является нифедипин. Вспомогательные компоненты – крахмал, стеарат магния, натрия лаурилсульфат, полиэтиленгликоль, стеариновая кислота.

Кальцигард ретард действует очень мягко, благодаря чему может использоваться для постоянного лечения гипертонии, при стабильной стенокардии, болезни Рейно. Фармакологические свойства таблеток заключаются в медленном расширении сосудов, за счет чего Кальцигард имеет меньше побочных эффектов, чем чистый Нифедипин. Среди негативных реакций возможно появление:

• тахикардии;
• периферических отеков;
• головной боли;
• головокружения;
• сонливости;
• тошноты;
• запора;
• аллергической реакции;
• миалгии;
• гипергликемии.

Кальцигард ретард принимают внутрь во время или после приема пищи, средняя доза составляет 1 таблетка 2 раза в сутки. С осторожностью это лекарство назначают при беременности. Категорически запрещено лечение таблетками при:

• повышенной чувствительности к нифедипину;
• артериальной гипотензии;
• коллапсе;
• нестабильной стенокардии;
• выраженной сердечной недостаточности;
• острой стадии инфаркта миокарда;
• выраженном аортальном стенозе.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

Яркий представитель этой группы – препарат Диротон. Лекарство от гипертонии нового поколения подходит даже для лечения пациентов, у которых высокое АД сочетается с заболеваниями печени, у средства минимум противопоказаний и побочных эффектов. Действующее вещество Диротона – лизиноприл. Вспомогательные компоненты – стеарат магния, тальк, кукурузный крахмал, гидрофосфат дигидрат кальция, маннит.

Средство обладает пролонгированным действием, поэтому принимать его необходимо раз в сутки в утренние часы до или после еды. Основными показаниями для использования служат:

• артериальная гипертензия (для монотерапии или комбинированного лечения);
• хроническая сердечная недостаточность;
• острый инфаркт миокарда;
• нефропатия на фоне диабета.

С осторожностью Диротон комбинируют с калийсодержащими диуретиками и заменителями соли. Категорические противопоказания: ангионевротический отек в анамнезе, возраст до 18 лет, гиперчувствительность к компонентам таблеток, наследственный отек Квинке. Из побочных эффектов могут возникнуть:

• головокружение;
• головная боль;
• слабость;
• диарея;
• тошнота со рвотой;
• гипотензия;
• боль в груди;
• кожная сыпь.

Бета-блокаторы

Один из представителей этой группы – современное лекарство от давления нового поколения Лабеталол. Медикамент относится к гибридным блокаторам, одновременно воздействует на бета- и альфа-рецепторы. Применяют Лабеталол для постоянного лечения гипертонии, феохромоцитом, преэклампсии и для купирования гипертонического криза. В отличие от селективных препаратов нового поколения он дает мгновенный антигипертензивный эффект. Способ дозирования и длительность лечения подбирается индивидуально. Средняя дозировка составляет 100 мг 2-3 раза в день во время еды.

Из лекарств от гипертонии нового поколения селективного действия отдельно можно выделить Небиволол. Выпускается в виде таблеток, покрытых растворимой оболочкой. Помимо антигипертензивного эффекта медикамент­обладает сосудорасширяющими свойствами за счет усиления выработки оксида азота в стенках сосудов. Небиволол принимают перорально по 5 мг один раз в сутки независимо от приема пищи. Препарат не повышает уровень глюкозы и липидов, практически не влияет на частоту сердечных сокращений.

Все бета-блокаторы с осторожностью назначаются пациентам с сахарным диабетом, миастенией, брадикардией, при пониженном артериальном давлении. Категорические противопоказания – бронхиальная астма, обструктивные болезни легких, тяжелые облитерирующие болезни кровеносных артерий, нестабильная сердечная недостаточность, атриовентрикулярная блокада 2 и 3 степени. Из побочных эффектов могут наблюдаться:

• головная боль;
• бессонница (как следствие недостаточной выработки мелатонина);
• эректильная дисфункция;
• бронхоспазм;
• диспепсические явления;
• повышенная утомляемость;
• отеки.

Блокаторы рецепторов ангиотензина 2

– характерный представитель группы сартанов. Выпускается препарат в виде круглых таблеток белого или почти белого цвета. Активным компонентом выступает азилсартана медоксомил калия. Как вспомогательные компоненты в составе лекарства присутствуют: маннитол, гидроксид натрия, гипролоза, микрокристаллическая целлюлоза, фумаровая кислота, стеарат магния.

Антигипертензивный эффект азилсартана развивается на протяжении первых дней, достигая высшей степени терапевтического действия через 30 дней после начала лечения. Снижение уровня артериального давления происходит через несколько часов после приема внутрь однократной дозировки и сохраняется на протяжении суток. Таблетки можно принимать в любое время суток, даже натощак. Рекомендуемая начальная дозировка – 40 мг.

С осторожностью препарат назначается при аритмии, тяжелой хронической сердечной, печеночной или почечной недостаточности, при двухстороннем стенозе почечных артерий, пациентам старше 75 лет. К абсолютным противопоказаниям относятся:

• беременность;
• индивидуальная непереносимость компонентов;
• возраст до 18 лет;
• сахарный диабет;
• тяжелые нарушения функций печени.

Эдарби назначается для лечения эссенциальной гипертензии. Препарат хорошо переносится пациентами, но в редких случаях могут возникнуть побочные эффекты:

• учащенное сердцебиение;
• головокружение;
• диарея;
• сыпь;
• повышенная утомляемость;
• отечность мягких тканей;
• выраженное снижение АД;
• повышение активности креатинкиназы;
• ангионевротический отек.

Прямые ингибиторы ренина

Алискирен – малоизвестное лекарство от гипертонии нового поколения. Препарат относится к селективным ингибиторам ренина, обладающим выраженной активностью. Алискирен подавляет взаимодействие ренина с ангиотензиногеном первой и второй группы, благодаря чему наблюдается снижение артериального давления. Препарат никогда не используется для монотерапии, а только как поддерживающее средство при лечении выраженной гипертензии.

Алискирен назначается с осторожностью при стенозе почечных артерий, сахарном диабете, после трансплантации почки. Категорически запрещено использовать данное лекарство нового поколения людям с гиперчувствительностью к составу, с тяжелой печеночной недостаточностью, при нефротическом синдроме, беременности или лактации, детям до 18 лет. К списку побочных эффектов относятся:

• сухой кашель;
• кожная сыпь;
• диарея;
• повышение уровня калия;
• головная боль.

Цена

Все препараты можно купить в аптеке, интернет-магазине или заказать через каталог у официального производителя. Стоимость сердечных препаратов от давления будет зависеть от вашего региона проживания, страны- производителя препарата, ценообразования в аптеке. Примерные цены на антигипертензивные препараты в Москве:

Название лекарства нового поколения	Примерная стоимость, рубли
Ингибиторы АПФ:
Парнавел
Моноприл
Рениприл
Амприлан
Зокардис
Блокаторы кальциевых каналов:
Кордафен
Блокаторы рецепторов ангиотензина 2:
Вальсакор
Апровель

Как выбрать лекарства от гипертонии нового поколения

Активное участие пациента в процессе лечения значительно повышает шансы на выздоровление, особенно если человек понимает: какие препараты ему прописаны, как они действуют, почему необходимо пить таблетки. Грамотное лечение обязательно должно проходить под контролем врача, он же и должен заниматься подбором лучшего лекарства от давления нового поколения. Не стоит слушать, что говорят соседи или полностью полагаться на отзывы пользователей в мировой сети. Самолечение может не только усугубить ситуацию, но и привести к развитию тяжелых осложнений.

Без побочных эффектов

Лекарств от гипертензии нового поколения, у которых в инструкции по применению полностью отсутствует список побочных эффектов, не существует. При этом стоит понимать, что далеко не у всех пациентов могут возникать какие-либо негативные реакции даже после приема сильнодействующих препаратов. Если вы все же решили максимально оградить организм от появления побочных эффектов, стоит обратить внимание на лекарства на растительной основе, но ждать от них мгновенного результата не приходится.

В медицинской практике гомеопатические лекарства назначаются только при комплексном лечении как биологически активные добавки к пище. Некоторые из них, помимо способности понижать АД, обладают рядом других полезных свойств: стимулируют иммунитет, очищают организм от шлаков и токсинов, способны разжижать сгустки крови. К популярным гомеопатическим средствам относятся:

• Гиперстабил;
• Голубитокс;
• Кардимап;
• Нормолайф (Нормалиф).

Таблетки быстрого действия

При резких скачках АД в несколько раз увеличивается нагрузка на сердце и сосуды, наблюдается недостаточный приток кислорода и крови к тканям внутренних органов, из-за чего ухудшается состояние пациента. Помогут успокоиться простые лекарства – настойка Валерьяны, Пустырник. Для нормализации давления используют следующие быстродействующие лекарства нового поколения:

• Каптропил;

Слабые таблетки

К этой группе препаратов можно отнести лекарства, которые обладают способностью постепенно накапливаться в организме и начинать активно действовать спустя некоторое время после начала лечения. Из диуретиков слабого действия выделяют Верошпирон. Он помогает снизить АД, но при этом не выводит калий из организма. Слабыми гипотензивными свойствами обладают:

• Лацидипин;
• Лерканидипин;

Сильные таблетки

Самый сильнодействующий препарат при гипертонии – Клофелин, но отпускается он только по рецепту врача. Простые, но эффективные препараты должны не только нормализовать давление, но предупреждать появление новых скачков АД и не допускать развития осложнений. Есть несколько таких препаратов, которые хорошо зарекомендовали себя, если верить отзывам пациентов:

• Нолипрел;
• Метилдофа;

aetiology of hypothyroidism in the young // Arch. Dis. Child. -2000. - Vol. 83. - P. 207-210.

41. Kadenbach B., Muller-Hocker J. Mutations of mitochondrial DNA and human death // Naturwissenschaften. - 1990. -No. 5. - S. 221-225 .

42. Murray C.J.L., Lopez A.D. Alternative projections of mortality and disability by cause 1990-2002: Global Burden of Disease Study // Lancet. - 1997. - Vol. 349. - P. 1498-1504.

43. Neill J.D., Bonos D.J. Relationship of molecular biology to integrative physiology // News in Physiol. Sci. - 2003. - Vol. 8. - P. 233-235.

44. Reaven G.M. Role of resistance in human disease // Diabetes. -1988. - Vol. 37. - P. 1595-1607.

45. Resnick H.E., Jones K., Ruotolo G. et al. Insulin resistance, the metabolic syndrome, and risk of incident cardiovascular disease in nondiabetic American Indians // The Strong Heart Study. Diabetes Care. - 2003. - Vol. 26. - P. 861-867.

46. Sauvaget C., Jagger C., Arthur A.J. Active and cognitive impairment-free life expectancies: results from the Melton Mowbray 75-health cheeks // Age Ageing. - 2001, Nov. -Vol. 30(6). - P. 509-515.

47. Tutar E., Kapadia S., Ziada K. M. et al. Heart disease begins at a young age // Am. Heart Assoc. meeting. - 1999, Nov. 9. - Abstr. # 2760. - P. 1234-1241.

48. Variation and trends in incidence of childhood diabetes in Europe. EURODIAB ACE Study Group // Lancet. - 2000. -Vol. 355(9207). - P. 873-876.

49. Wallace T.M., Levy J.C., Matthews D.R. Use and abuse of HOME Modeling // Diabetes Care. - 2004. - Vol. 27. - No. 6. - Р. 14871495.

Поступила 10.03.2014

Васильев Александр Петрович, докт. мед. наук, главный научный сотрудник отделения артериальной гипертонии и коронарной недостаточности научного отдела клинической кардиологии Филиала ФГБУ "НИИ кардиологии" СО РАМН "Тюменский кардиологический центр".

Адрес: 625026, г. Тюмень, ул. Мельникайте, 111. E-mail: [email protected] Стрельцова Нина Николаевна, научный сотрудник отделения артериальной гипертонии и коронарной недостаточности научного отдела клинической кардиологии Филиала ФГБУ "НИИ кардиологии" СО РАМН "Тюменский кардиологический центр". Адрес: 625026, г. Тюмень, ул. Мельникайте, 111. E-mail: [email protected]

УДК 616-08-035+616-08-031.81

О ВОЗМОЖНОСТЯХ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЯМОГО ИНГИБИТОРА РЕНИНА АЛИСКИРЕНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СОЦИАЛЬНО ЗНАЧИМЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

А.Ф. Колпакова

ФГБУ "Конструкторско-технологический институт вычислительной техники" СО РАН, Новосибирск

E-mail: [email protected]

PROSPECTS FOR THE USE OF DIRECT RENIN INHIBITOR ALISKIREN FOR THE TREATMENT OF SOCIALLY SIGNIFICANT DISEASES

Design Technological Institute of Digital Techniques SB RAS, Novosibirsk

В обзоре проанализированы результаты рандомизированных исследований эффективности и безопасности прямого ингибитора ренина алискирена при лечении больных артериальной гипертонией в сочетании с ожирением, сахарным диабетом, менопаузой и поражением почек; хронической болезнью почек, метаболическим синдромом. Установлено, что алискирен обладает не только гипотензивным, но кардио- и ренопротективным действием, что может расширить показания к его применению.

Ключевые слова: прямой ингибитор ренина, эффективность и безопасность лечения, органопротективный эффект.

This review analyzes the results of randomized studies of the efficacy and safety of direct renin inhibitor aliskiren in the treatment of patients with arterial hypertension associated with obesity, diabetes, menopause, kidney failure, chronic kidney disease, and metabolic syndrome. The authors conclude that, along with the hypotensive action, aliskiren exerts cardioprotective and renoprotective effects that can expand the indications for the use of this drug. Key words: direct renin inhibitor, efficacy and safety of treatment, organoprotective effect.

Введение

По данным Всемирной организации здравоохранения, на долю социально значимых неинфекционных заболеваний приходится 63% всех смертельных случаев или примерно 36 млн смертей ежегодно, нанося огромный ущерб социально-экономическому развитию большинства стран мира . В экономически развитых странах мира ведущее место в структуре заболеваемости и смертности населения занимают сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), в том числе артериальная гипертония (АГ). Около 40% взрослого населения РФ имеет повышенный уровень артериального давления (АД). Известно, что АГ является важнейшим фактором риска инфаркта миокарда и мозгового инсульта, главным образом, определяющих высокую смертность в нашей стране . Несмотря на прогресс эффективности лечения ССЗ, растет число лиц с неконтролируемой или резистентной АГ. Существует и проблема низкой приверженности пациентов к лечению.

Исследованиями последних десятилетий доказана роль симпатико-адреналовой и ренин-ангиотензин-аль-достероновой (РААС) систем в формировании и прогрес-сировании АГ, сердечной недостаточности, хронических заболеваний почек и системного атеросклероза . Кроме того, РААС участвует в процессах роста и развития тканей, модуляции процессов воспаления и апоп-тоза, а также в потенцировании синтеза и секреции ряда нейрогуморальных субстанций . Ключевым звеном РААС является фермент ренин, обусловливающий трансформацию ангиотензиногена в ангиотензин I (АТ1). АТ1 в дальнейшем с помощью ангиотензин-превращаю-щего фермента (АПФ) преобразуется в наиболее активный у человека ангиотензин II (АТ11). Таким образом, от активности ренина зависит тонус РААС в целом и, следовательно, выраженность связанных с ним позитивных и негативных эффектов ее компонентов на ткани-мишени (миокард, сосудистая стенка, почечная ткань), реализующихся через взаимодействие с рецепторами к АТ1 и АТ11, а также рецепторами к альдостерону. Если последующие этапы активации РААС могут осуществляться при участии разных ферментов, то образование АТ1 из ангиотен-зиногена невозможно без участия ренина . Ориентируясь на результаты клинических исследований, можно утверждать, что активность ренина плазмы представляет собой один из наиболее достоверных маркеров неблагоприятного прогноза течения ССЗ. Так, L. Sechi и соавт. (2008) при обследовании 247 больных АГ продемонстрировали, что рост плазменной активности ренина предрасполагает к активации эндотелий-зависимого и плазменного звена гемостаза и, соответственно, увеличивает вероятность тромбозов, в том числе на уровне микроциркуляции, закономерно усугубляющих выраженность поражения органов-мишеней. Обнаружена прямая корреляция между плазменной активностью ренина, сывороточной концентрацией фибриногена, плазменным уровнем D-димера и ингибитора активатора плазмино-гена типа 1, а также признаками гипертензивного поражения сердца и почек . Кроме того, существуют многие обстоятельства, при которых плазменная активность ренина может оказаться стойко повышенной у больного:

АГ, метаболический синдром, сахарный диабет типа 2, абдоминальное ожирение, хроническая болезнь почек. К росту активности ренина плазмы предрасполагают также препараты, блокирующие последующие уровни РААС, в первую очередь, ингибиторы ангитензин-превращаю-щего фермента (иАПФ), а также увеличивающие экскрецию натрия, в частности тиазидовые диуретики .

В последние годы фармакологический контроль за активностью РААС осуществлялся в направлении ограничения продукции АТ11 за счет ингибирования АПФ, блокады рецепторов АТ11 и альдостерона, а также ограничения секреции ренина, преимущественно путем использования р-адреноблокаторов . Анализ механизма действия современных антигипертензивных препаратов, рекомендуемых в качестве препаратов первого ряда, влияющих на РААС, показал, что все они, за исключением р-блокаторов, приводят к увеличению уровня ренина, проренина и АПФ. Так, применение диуретиков сопровождается повышением уровня проренина, ренина, аПф, АТ1, АТ11 в плазме и АТ11 в тканях. Применение иАПФ ассоциируется с более выраженным увеличением содержания проренина, ренина, АПФ и АТ1. Установлено, что применение блокаторов рецепторов АТ1 (БРА) сопровождается стимуляцией всех медиаторов РААС: значимое повышение проренина, ренина, аПф, АТ1, АТ11 в плазме и АТ11 в тканях .

Многочисленные исследования показали, что адекватное снижение активности РААС с помощью иАПФ, БРА или альдостерона скорее постулируется, чем реально достигается, так как развивается феномен "ускользания". Для преодоления указанного феномена используются комбинации иАПФ + БРА + р-адреноблокатор, иАПФ+ спиронолактон. Таким образом, самой привлекательной мишенью для фармакологов был и остается ренин, поскольку он является ключевым звеном РААС.

Цель исследования: проанализировать литературные данные об эффективности и безопасности монотерапии и комбинированной терапии прямым ингибитором ренина (ПИР) таких социально значимых заболеваний, как сердечно-сосудистые заболевания, хроническая болезнь почек, метаболический синдром, сахарный диабет.

Эффективность и безопасность монотерапии алискиреном

Появление ПИР можно рассматривать как способ достижения более полного контроля активности РААС и преодоления феномена "ускользания" . Прямой ингибитор ренина - алискирен (Novartis, Швейцария) действует, связываясь с активным участком молекулы ренина, предотвращает связывание ренина с ангиотензи-ногеном и тем самым блокирует образование АТ1, предшественника АТП. Алискирен прошел клинические исследования, зарегистрирован во многих странах мира, в том числе в России, рекомендован для лечения артериальной гипертонии в виде монотерапии или комбинации с другими гипотензивными средствами.

В результате анализа контролируемых клинических исследований (РКИ) доказана эффективность и безопасность алискирена в качестве антигипертензивного пре-

парата для монотерапии . Так, в 8-не-дельном плацебо контролируемом исследовании проводилась оценка эффективности и безопасности А у 672 больных АГ I-II степеней, выявлено дозозависимое снижение САД и ДАД. Антигипертензивное действие ПИР сохранялось в течение двух недель после его отмены. Алискирен хорошо переносился, частота нежелательных явлений не отличалась от плацебо . Объединенный анализ клинических исследований, включавших 8481 больного , которые получали монотерапию ПИР или плацебо, показал, что однократный прием ПИР в дозе 150 или 300 мг в сутки обусловливал снижение САД на 12,5 и 15,2 мм рт. ст. соответственно по сравнению со снижением на 5,9 мм рт. ст. у пациентов, получавших плацебо (p<0,0001). ДАД снижалось на 10,1 (на дозе 150 мг) и 11,8 мм рт. ст. (на дозе 300 мг) соответственно (в группе плацебо - на 6,2 мм рт. ст., р<0,0001). Различий в антигипер-тензивном эффекте пИр у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено.

Исследование антигипертензивного действия ПИР в сравнении с иАПФ у пациентов с мягкой и умеренной АГ установило следующее: ПИР достоверно больше снижает САД и ДАД, чем рамиприл. Через 12 недель лечения САД и ДАД возвращаются к исходному уровню быстрее после отмены рамиприла, чем после отмены алискире-на. Сравнение гипотензивной эффективности алискире-на, ирбесартана и рамиприла после пропущенной дозы показало, что в этом случае достигнутое снижение АД было достоверно больше в группе ПИР, чем в группе ра-миприла .

При сопоставлении терапевтического потенциала ПИР с таковым других антигипертензивных лекарственных средств оказалось, что ПИР в ранжированных дозах 75, 150 и 300 мг/сут так же эффективен, как гидрохлор-тиазид (ГХТ) в дозах 6,25, 12,5 и 25 мг/сут . При этом у пациентов с мягкой и умеренной АГ частота достижения целевого уровня АД при применении ПИР в дозе 75 мг/сут составляла 51,9%, а при повышении суточной дозы до 300 мг - 63,9% . По данным L.A Sica и соавт. (2006), для достижения адекватного контроля за величиной АД почти у 45% пациентов с мягкой и умеренной АГ, получавших алискирен в суточной дозе 150-300 мг, возникла необходимость в дополнительном назначении диуретика . Установлено, что выраженность антигипер-тензивного эффекта алискирена в диапазоне доз 75-300 мг/сут была эквивалентной 100 мг/сут лозартана .

По данным исследования A.H. Gradman и соавт. (2005), алискирен в дозе 150 мг/сут обладал сходной эффективностью и сопоставимой безопасностью с ирбесартаном в той же дозе. В условиях РКИ в течение 8 недель с вовлечением 1123 пациентов с мягкой и умеренной АГ было показано, что монотерапия ПИР в ранжированных дозах 75, 150 и 300 мг/сут так же эффективна, как и монотерапия валсартаном в дозах 80, 160 и 320 мг/сут . M. Weir и соавт. (2006) при проведении мета-анализа восьми РКИ, в которых приняло участие 8570 пациентов, установили, что при мягкой и умеренной АГ монотерапия алискире-ном (75-600 мг/сут) приводит к дозозависимому снижению АД независимо от возраста и гендерной принадлежности пациентов. В целом необходимо заключить, что

ПИР эффективно снижает офисное и суточное АД, так же как и эквивалентные дозы других антигипертензив-ных лекарственных средств; возможно, он несколько более эффективен по сравнению с рутинно используемыми дозами иАПФ и БРА. Последнее обстоятельство, видимо, связано с длительным временем, за которое концентрация ПИР уменьшается на 50%, благодаря чему достигается адекватный контроль за АД в ранние утренние часы. Этот факт, вероятно, может иметь серьезное клиническое значение в предотвращении негативных кардио- и цереброваскулярных событий .

Установлена высокая безопасность алискирена как у здоровых волонтеров при проведении испытаний первой фазы, так и у пациентов с АГ. Частота нежелательных реакций, повлекших за собой отказ пациентов от продолжения исследования, была сопоставима с таковой в группе плацебо. Наиболее часто среди побочных эффектов регистрировались усталость, головная боль, гипотония, головокружение и диарея . Необходимо отметить, что частота возникновения побочных эффектов зависит от дозы препарата . Важно, что ПИР не оказывает влияния на метаболизм эндогенного бра-дикинина и субстанции Р, поэтому не приводит к манифестации кашля и ангионевротического отека так часто, как иАПФ. В целом переносимость ПИР сопоставима с таковой антагонистов рецепторов ангиотензина и плацебо . Алискирен не только хорошо переносится пациентами с нарушениями функции печени, но и имеет фармакокинетический профиль, не зависящий от тяжести печеночной недостаточности . Последнее обстоятельство позволяет рассматривать ПИР как препарат выбора у пациентов с АГ с сопутствующей легкой и умеренной печеночно-клеточной недостаточностью. Более того, существуют данные о безопасности применения алискирена у пациентов с почечной недостаточностью (при скорости клубочковой фильтрации более 35 мл/мин/ 1,73 м2), сахарным диабетом, ожирением, метаболическим синдромом и сердечной недостаточностью , а также у лиц старших возрастных групп . Вместе с тем существует потенциальная опасность ухудшения почечной функции на фоне использования ПИР в монотерапии или при комбинировании его с БРА у больных с клинически значимым стенозом почечных артерий, при проведении парентеральной анестезии, а также у лиц, длительно получающих высокие дозы ингибиторов цик-лооксигеназы-2 .

Комбинированная терапия, включающая алискирен. В большинстве случаев больные АГ нуждаются в комбинированной терапии двумя или тремя гипотензивными препаратами для достижения целевого АД . Клиническими исследованиями доказано, что антигипертензив-ная эффективность ПИР увеличивается при комбинации с другими гипотензивными препаратами . Так, установлено, что комбинированное использование алискирена и валсартана оказывает синергичес-кое влияние на степень редукции АД и превосходит эффективность каждого из этих компонентов в виде монотерапии . Влияние алискирена, валсартана и комбинации этих препаратов на АД было изучено в крупном исследовании в 312 клинических центрах (США, Испа-

ния, ФРГ) с участием 1797 больных АГ. К завершению 8-й недели лечения отмечено, что под действием комбинации алискирена и валсартана АД снижается достоверно в большей степени, чем при применении только алиски-рена или валсартана . В 2009 г опубликованы результаты многоцентрового контролируемого клинического исследования, в котором у 1124 больных АГ сравнивали эффективность ПИР и ГХТ (начальная антигипертензив-ная терапия); при необходимости к этим препаратам присоединяли амлодипин . К завершению периода монотерапии (12-я неделя) стало ясно, что ПИР приводит к более выраженному снижению АД, чем ГХТ (-17,4/ -12,2 против 4,7/-10,3 мм рт. ст., р<0,001). У пациентов с мягкой и умеренной АГ с ожирением и без ПИР+ГХТ обеспечивают достоверное снижение ДАД и САД. . Доказана и эффективность комбинированной терапии, включающей алискирен у пациентов с плохо контролируемой (резистентной) АГ .

W.B. White и соавт. (2010) проанализировали безопасность и переносимость ПИР в комбинации с БРА и тиа-зидных диуретиков при лечении АГ по данным 13 РКИ, из них 9 краткосрочных (8 недель) и 4 долгосрочных (2652 недели) за период до 31 августа 2009 г. В эти исследования было включено 12942 пациента с АГ 1 и 2-й стадии. В результате краткосрочных исследований установлено, что комбинация ПИР с БРА (валсартаном или лозартаном) или тиазидным диуретиком переносится пациентами аналогично монотерапии этими препаратами. Эти данные были подтверждены и в долгосрочных исследованиях . При этом в краткосрочных исследованиях у пациентов, леченных комбинацией алискирен-+валсартан или алискирен+лозартан, нежелательные реакции были выявлены у 32,2-39,6%, а при монотерапии - у 30,0-39,6% пациентов. В долгосрочных исследованиях нежелательные реакции были отмечены у 55,5% пациентов, получавших комбинацию алискирен+лозар-тан, у 45% - алискирен+диуретик, и существенно не отличались от таковых при монотерапии лозартаном (53,%) и диуретиком (48,9%). Другими словами, безопасность и переносимость комбинированной терапии алискиреном с БРА валсартаном или лозартаном были аналогичны монотерапии указанными препаратами .

Y. Liu и соавт. (2014) в результате анализа 19 РКИ, включающих 13614 больных АГ, получавших комбинированную терапию алискирен+амлодипин и алискирен+гид-рохлоптиазид, пришли к выводу, что комбинированная терапия приводила к достоверно (p<0,00001) большему снижению АД по сравнению с монотерапией. При этом не было установлено достоверных различий между комбинированной терапией и монотерапией в отношении побочных эффектов, кроме периферических отеков и гиперкалиемии при лечении только амлодипином. Подобный гипотензивный эффект комбинированной терапии получен у больных с ожирением и без него. Кроме того, выявлено, что лечение комбинацией алискирен+ амлодипин достоверно более эффективно, чем алиски-рен+гидрохлоптиазид, число побочных эффектов и отказов от лечения, обусловленных нежелательными реакциями, существенно не различалось .

Органопротективное действие алискирена. В экспе-

риментах на животных доказана способность алискирена индуцировать вазодилатацию почечных артерий и повышать минутный диурез, приводить к реверсии альбуминурии, снижать образование супероксидных радикалов, оказывать противоспалительное и антиатероскле-ротическое действие, а также способствовать редукции гипертрофии левого желудочка. При этом рено- и кар-диопротекторные качества алискирена были сопоставимы с таковыми валсартана .

Кардиопротективное и нефропротективное действие ПИР подтверждено при лечении больных АГ и хронической болезнью почек во многих клинических исследованиях . S.C. Tang. и соавт. (2012) установили, что у больных недиабетической нефропати-ей добавление ПИР к лозартану существенно уменьшало протеинурию. Авторы связывают нефропротективное действие ПИР с выявленным ими снижением уровней циркуляции интерлейкина-6 и трансформирующего ростового фактора бета (TGF-в) .

Исследование AVOID - Aliskiren in the evaluation of proteinuria in Diabetes (часть программы ASPIRE HIGHER), в котором принимали участие и российские клинические центры, было спланировано для оценки возможностей алискирена в защите органов-мишеней в различных ситуациях, характеризующихся очень высоким риском потенциально фатальных осложнений. У 599 больных диабетической нефропатией с АГ изучали влияние комбинации максимальных доз лозартана и алискирена на мочевую экскрецию альбумина, оцениваемую по отношению альбумин/креатинин мочи. Добавление к лозар-тану (100 мг/сут) алискирена (300 мг/сут) сопровождалось достоверным уменьшением отношения альбумин/ креатинин мочи на 20%, в том числе у 24,7% больных уменьшением данного отношения на 50% и более. В то же время при комбинации лозартана с плацебо уменьшение отношения альбумин/креатинин мочи на 50% и более было достигнуто только у 12,5%. Ренопротектив-ное действие алискирена не зависело от АД . В исследовании M. Ohsawa и соавт. (2013) показано, что добавление алискирена к терапии БРА больных хроническими заболеваниями почек с АГ приводит к более достоверному снижению АД и улучшению функции сердца и почек по сравнению с добавлением беназеприла .

Согласно результатам исследования ALOFT (Aliskiren Observation of Heart Failure Treatment), добавление алис-кирена к стандартной схеме лечения хронической сердечной недостаточности (ХСН) с признаками неблагоприятного прогноза (стойкое повышение в плазме натрий-уретического пептида) и АГ позволило добиться улучшения клинического состояния, снижения соотношения величины митральной регургитации к площади митрального отверстия и трансмитрального кровотока. Благодаря алискирену снизилась концентрация маркеров дез-адаптивной нейрогуморальной активации (уровни в плазме мозгового натрийуретического пептида (МНУП) и его предшественника, концентрации альдостерона в моче, активности ренина в плазме). При этом уровень МНУП на фоне терапии с добавлением 150 мг алискирена снижался в 5 раз больше, чем при стандартной терапии .

В рандомизированом исследовании ALLAY (The

Aliskiren Left Ventricular Assessment of Hypertrophy) приняли участие 465 больных АГ, которые получали алиски-рен в дозе 300 мг, лозартан - 100 мг в сутки или их комбинацию. На фоне приема ПИР снижались активность ренина и концентрация альдостерона плазмы, но данные показатели увеличивались при лечении лозартаном. Алис-кирен также вызывал уменьшение индекса массы миокарда левого желудочка, что отражало регресс гипертрофии у больных с АГ и избыточной массой тела. Комбинация алискирена и лозартана приводила к дальнейшему снижению гипертрофии левого желудочка сердца .

Клиническими исследованиями И.М. Фуштей и соавт. (2013) показано, что антигипертензивная терапия ПИР больных гипертензивной нефропатией и метаболическим синдромом в течение 3 мес. достоверно снижала уровни холестерина, триглицеридов, показатели инсули-норезистентности и улучшала функцию почек (снижение микроальбуминурии и повышение клубочковой фильтрации) и функциональное состояние эндотелия сосудов .

Результаты завершившихся исследований программы ASPIRE HIGHER (AVOID, ALOFT, ALLAY, AGELESS) и ряда других краткосрочных РКИ показали высокую клиническую эффективность и органопротективное действие алис-кирена как в монотерапии, так и в комбинированной терапии . Однако в исследованиях ASPIRE and AVANTGARDE были получены противоречивые результаты. Исследование ASPIRE показало, что добавление алискирена к оптимальной схеме лечения пациентов с инфарктом миокарда не предотвращает развитие ремоделирования левого желудочка, но приводит к более выраженным нежелательным реакциям в виде ренальной дисфункции, гипотензии и гиперкалиемии .

Определенные надежды связывались с двойной блокадой РААС с помощью комбинации алискирена и стандартной терапии (иАПФ или БРА) у больных сахарным диабетом 2-го типа с высоким риском сердечно-сосудистых и почечных осложнений. В исследовании ALTITUDE - Aliskiren Trial I Type 2 Diabetes Using Cardio-renal Diseases Endpoints (часть программы ASPIRE HIGHER) принял участие 8561 пациент. Первичная цель данного исследования состояла в оценке эффективности добавления алис-кирена к стандартной терапии по влиянию на комбинированную конечную точку (сердечно-сосудистая смерть и осложнения: успешная реанимация, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, незапланированная госпитализация по причине ХСН; развитие терминальной хронической почечной недостаточности, удвоение сывороточного креатинина, смерть от причин, связанных с поражением почек). Это исследование было досрочно прекращено из-за отсутствия эффективности добавления алискирена к стандартной терапии и нежелательных реакций в виде нефатального инсульта, нарушения функции почек, гиперкалиемии и гипотонии. На основании полученных фактов комбинированная терапия алискиреном и иАПФ или БРА пациентам с АД и диабетом или почечной недостаточностью не рекомендована . Затем Комитет по медицинским продуктам Европейского медицинского Агентства и Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США сообщили, что гипотензивные средства,

Не противоречит результатам ALTITUDE сообщение G. Mihai и соавт. (2013), установивших в РКИ ускоренное по сравнению с плацебо прогрессирование атеросклероза аорты при приеме алискирена в дозе 300 мг в сутки в течение 36 недель при анализе результатов трехмерной магнитно-резонансной томографии у пациентов с кардиоваскулярной болезнью . В связи с этим фактом исследование было досрочно прекращено.

Еще одно разочарование принесло сообщение о результатах исследования ASTRONAUT. Предполагали, что добавление алискирена к традиционной терапии сердечной недостаточности иАПФ, антагонистами альдостеро-на и блокаторами рецепторов ангиотензина возымеет дополнительный эффект на уровень смертности и риск повторных госпитализаций. Однако полученные результаты продемонстрировали достоверное отсутствие разницы между контрольной группой и группой пациентов, леченных комбинацией препаратов с добавлением алискирена, по первичным конечным точкам - числу регос-питализаций и смертей от ССЗ. Одновременно повысился риск побочных действий в виде гиперкалиемии, гипо-тензии и почечной недостаточности по сравнению с плацебо .

Таким образом, в литературе существуют противоречивые данные о результатах лечения алискиреном в комбинации с иАПФ или БРА. Возможно, эти противоречия связаны с тем, что в исследовании ALTITUDE лечение проводилось высокой дозой (330 мг/сут) алискирена в комбинации с высокими дозами иАПФ или БРА. Недавние исследования W.P. Wu и соавт. (2012) установили, что добавление 150 мг алискирена к терапии иАПФ или БРА 103 китайских пациентов с хронической болезнью почек в течение 6 мес. способствовало контролю АД и уменьшению протеинурии как в группе с сопутствующим диабетом 2-го типа, так и без него. При этом не отмечено существенных изменений скорости клубочковой фильтрации и концентрации калия, кроме того, алискирен не только снижает активность ренина в плазме, но и оказывает влияние на экспрессию рецепторов проренина, которые играют важную роль обмене калия .

В Канаде 903346 пациентов в возрасте 66 лет и старше, которые были госпитализированы с различными заболеваниями (гиперкалиемия, острая ишемия почек, мозговой инсульт), получали лечение алискиреном в сочетании с иАПФ или БРА в течение 28 мес. В результате многофакторного анализа установлено, что терапия алиски-реном не ассоциировалась с существенным увеличением риска госпитализации по поводу гиперкалиемии, инсульта или острой почечной недостаточности. Лечение ПИР в сочетании иАПФ или БРА пациентов с хронической болезнью почек, диабетом, ХСН в течение 28 мес. также не сопровождалось усилением побочных эффектов . К аналогичным выводам пришел исследователь R.M. Touyz (2013) из Канады .

Заключение

Таким образом, на основе анализа приведенных выше

результатов исследований можно заключить, что прямой ингибитор ренина алискирен имеет высокий антигипер-тензивный потенциал, благоприятный терапевтический профиль, высокую безопасность, хорошую переносимость, обладает выраженным органопротективным действием. Многоцентровыми рандомизированными исследованиями доказана эффективность и безопасность комбинированной терапии алискирен+амлодипин, алиски-рен+амлодипин+гидрохлортиазид при АГ различного генеза. Следовательно, алискирен показан большинству пациентов, страдающих АГ, в качестве дополнительного класса антигипертензивных препаратов для комбинированной терапии, и это отражено в российских рекомендациях по диагностике и лечению артериальной гипертонии (2010). В эту группу могут быть отнесены и пациенты с установленной избыточной активацией РААС, имеющие АГ различного генеза, метаболический синдром, ожирение, хроническую почечную недостаточность, хроническую болезнь почек, а также АГ у женщин в менопаузе и постменопаузе.

Тем не менее, остается ряд нерешенных вопросов, в частности комбинированная терапия алискиреном и иАПФ или БРА, которые требуют проведения дополнительных исследований.

Литература

1. Васюк Ю.А., Садулаева И.А., Ющук Е.Н. и др. Ингибиторы ренина - новое направление в лечении артериальной гипертонии // Тер. архив. - 2010. - № 9. - С. 53-59.

2. Доклад ВОЗ о глобальной ситуации по проблемам НИЗ. Анализ глобального бремени неинфекционных болезней, их факторов риска и детерминантов. - Женева: ВОЗ, 2011. - 176 с.

3. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр) // Системные гипертензии. - 2010. - № 3. - С. 5-26.

4. Мухин Н.А., Фомин В.В. Ренин - мишень прямой фармакологической блокады при артериальной гипертонии // Тер. архив. - 2009. - № 8. - С. 5-9.

5. Фуштей И.М., С.Л. Подсевахина, А.И. Паламарчук и др. Влияние антигипертензивной терапии на функциональное состояние почек, показатели метаболического статуса и активность воспаления у больных с гипертензивной нефро-патией // Вестник неотложной и восстановительной медицины. - 2013. - Т. 14, № 1. - С. 63-67.

6. Чазова И.Е., Фомин В.В., Пальцева Е.М. Прямой ингибитор ренина алискирен - новые возможности защиты почек при артериальной гипертензии // Клиническая нефрология. -2009. - № 1 - С. 44-49.

7. Andersen K., Weinberger M.H., Egan B. et al. Comparative efficacy and safety of aliskiren, an oral direct renin inhibitor, and ramipril in hypertension: a 6-month, randomized, double-blind trial // Hypertension. - 2008. - Vol. 26. - P. 589-599.

8. Azizi M., Webb R., Nussberger J. et al. Renin inhibition with aliskiren: where are we now, and where are we going? // J. Hypertens. - 2006. - Vol. 24. - P. 243-256.

9. Brown M., McInnes G., Papst C. et al. Aliskiren and the calcium channel blocker amlodipine combination as an initial treatment strategy for hypertension control (ACCELERATE): a randomised, parallel-group trial // Lancet. - 2011. - Vol. 377. - P. 312-320.

10. Choi D.E., Jeong J.Y., Lim B.J. et al. Aliskiren ameliorates renal inflammation and fibrosis induced by unilateral ureteral

obstruction in mice // J. Urol. - 2011. - Vol. 186. - P. 694-701.

11. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // J. Hypertens.

2013. - Vol. 31. - P. 1281-1357.

12. Danser A.H.J., Deinum J. Renin, prorenin and the putative prorenin receptor // Hypertension. - 2005. - Vol. 46. - P. 10691076.

13. Daugherty K.K. Aliskiren // Am. J. Health Syst. Pharm. - 2008. -Vol. 65, No. 14. - P. 1323-1332.

14 .Fisher N.D., Jan Danser A.H., Nussberger J. et al. Renal and hormonal responses to direct renin inhibition with aliskiren in healthy human // Circulation. - 2008. - Vol. 117. - No. 25. -P. 3199-3205.

15 .Gheorghiade M., Bohm M., Greene S.J. et al. Effect of aliskiren on postdischarge mortality and heart failure readmissions among patients hospitalized for heart failure: the ASTRONAUT randomized trial // JAMA. - 2013. - Vol. 309. - P. 1125-1135.

16. Fukutomi M., Hoshide S., Mizuno H. et al. Differential effects of aliskiren/amlodipine combination and high-dose amlodipine monotherapy on endothelial function in elderly hypertensive patients // Am. J. Hypertens. - 2014. - Vol. 27, No. 1. - P. 1420.

17. Gilbert C.J., Gomes T., Mamdani M.M. et al. No increase in adverse events during aliskiren use among ontario patients receiving angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin-receptor blockers // Can. J. Cardiol. - 2013. - Vol. 29. - No. 5. -P. 586-591.

18. Gradman A.H., Schmieder R.E., Lins R.L. et al. Aliskiren, a novel, orally-effective renin inhibitor, provides antihypertensive efficacy and placebo-like tolerability similar to an AT1-receptor blocker in hypertensive patients // Circulation. - 2005. -Vol. 111. - P. 1012-1018.

19. Jordan J., Engeli S., Boye S.W. Direct renin inhibition with aliskiren in obese patients with arterial hypertension // Hypertension. - 2007. - Vol. 49, No. 5. - P. 1047-1055.

20. Imanishi T., Tsujioka H., Ikejima H. et al. Renin inhibitor aliskiren improves impaired nitric oxide bioavailability and protects against atherosclerotic changes // Hypertension. - 2008. -Vol. 52. - P. 563-557.

21. Kario K., Pickering T.G., Umeda Y. et al. Morning surge in blood pressure as a predictor of silent and clinical cerebrovascular disease in elderly hypertensives. A prospective study // Circulation. - 2003. - Vol. 107. - P. 1401-1406.

22. Kim S., Iwao H. Molecular and cellular mechanisms of angiotensin II-mediated cardiovascular and renal diseases // Pharmacol. Rev. - 2000. - Vol. 52, No. 5. - Р. 11-34.

23. Liu Y., Yan R., Song A. Aliskiren/amlodipine vs. aliskiren/ hydrochlorothiazide in hypertension: indirect meta-analysis of trials comparing the two combinations vs. monotherapy // Am. J. Hypertens. - 2014. - Vol. 27, No. 2. - P. 268-278.

24. Mende C.W. Application of direct renin inhibition to chronic kidney disease // Cardiovasc. Drugs Ther. - 2010. - Vol. 14. -P. 130-149.

25. Mihai G., Varghese J., Kampfrath T. et al. Aliskiren effect on plaque progression in established atherosclerosis using high resolution 3D MRI (ALPINE): a double-blind placebo-controlled trial [Электронный ресурс] // J. Am. Heart Assoc. - 2013. - Vol. 2, No. 3.

Doi: 10.1161/JAHA.112.004879.

26. McMurray J., Pitt B., Latini R. et al. Effects of the oral direct renin inhibitor aliskiren in patients with symptomatic heart failure // Circ. Heart Fail. - 2008. - Vol. 1. - P. 17-24.

27. Ogawa M., Suzuki J., Takayama K. et al. Impaired post-infarction cardiac remodeling in chronic kidney disease is due to excessive renin release // Lab. Invest. - 2012. - Vol. 92, No. 12. - P. 17661776.

28. Oh B.-H., Mitchell J., Herron J.R. et al. Aliskiren, an oral renin

inhibitor, provides dose-dependent efficacy and sustained 24hour blood pressure control in patients with hypertension // Am. Coll. Cardiol. - 2007. - Vol. 49. - P. 1157-1163.

29. Ohshawa M., Tamura K., Kanaoka T. et al. Addition of aliskiren to angiotensin receptor blocker improves ambulatory blood pressure profile and cardiorenal function better than addition of benazepril in chronic kidney disease // Int. Mol. Sci. - 2013.

Vol. 14. - P. 15361-15375.

30. Oparil S., Yarows S.A., Patel S. et al. Efficacy and safety of combined use of aliskiren and valsartan in patients with hypertension: a randomised, double-blind trial // Lancet. - 2007.

Vol. 370. - P. 221-229.

31. Parving H.-H., Brenner B.M., McMurray J.J.V. et al. Cardiorenal end points in a trial of aliskiren for type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. - 2012. - Vol. 367. - P. 2204-2213.

32. Pool J.L., Schmieder R.E., Azizi M. et al. Aliskiren, an orally effective renin inhibitor, provides antihypertensive efficacy alone and in combination with valsartan // Am. J. Hypertens. - 2007.

Vol. 20. - P. 11-20.

33. Pilz B., Shagdarsuren E., Wellner M. et al. Aliskiren, a human renin inhibitor, ameliorates cardiac and renal damage in double-transgenic rats // Hypertension. - 2005. - Vol. 46. - P. 569576.

34. Shah S., Coakley C., Hough A. et al. Plasma renin activity testing to guide triple antirenin system drug therapy in a patient with difficult-to-treat hypertension // Ann. Pharmacother. - 2013.

Vol. 47, No. 11. - P. 1562-1568.

35. Schmieder R.E., Philipp T., Guerediaga J. et al. Long-term antihypertensive efficacy and safety of the oral direct renin inhibitor aliskiren. A 12-month randomized, double-blind comparator trial with hydrochlorothiazide // Circulation. -2009. - Vol. 119. - P. 417-425.

36. Sechi L.A., Novello M., Colussi G. et al. Relationship of plasma renin with a prothrombotic state in hypertension: relevance for organ damage // Am. J. Hypertens. - 2008. - Vol. 21, No. 12.

37. Sen S., Sabэrlэ S., Ozyigit T. et al. Aliskiren: review of efficacy and safety data with focus on past and recent clinical trials // Ther. Adv. Chronic Dis. - 2013. - Vol. 4, No. 5. - P. 232-241.

38. Sica D., Gradman A., Lederballe O. et al. Aliskiren, a novel renin inhibitor, is well tolerated and has sustained BP-lowering effects alone or in combination with HCTZ during long-term (52-weeks) treatment of hypertension // Eur. Heart J. - 2006. - 27, abstract suppl. - P. 121.

39. Scirica B.M., Morrow D.A., Bode C. et al. Aliskiren in left ventricular hypertrophy (ALLAY) trial investigators. Effect of the direct renin inhibitor aliskiren, the angiotensin receptor blocker losartan, or both on left ventricular mass in patients with hypertension and left ventricular hypertrophy // Circulation. -2009. - Vol. 119. - P. 530-537.

40. Solomon S., Sung H., Shah A. et al. Effect of the direct renin inhibitor aliskiren on left ventricular remodeling following myocardial infarction with systolic dysfunction // Eur. Heart J.

2011. - Vol. 32. - P. 1227-1234.

41. Staessen J.A., Li Y., Thijs L. Blood pressure reduction and cardiovascular prevention: an update including the 2003-2004 secondary prevention trials // Hypertens. Res. - 2005. -Vol. 28. - P. 385-407.

42. Stanton A. Therapeutic potential of renin inhibition in the management of cardiovascular disorders // Am. J. Cardiovasc. Drugs. - 2003. - Vol. 3. - P. 389-394.

43. Stephan D., Grima M., Welsch M. et al. Interruption of prolonged ramipril treatment in hypertensive patients: effects on the reninangiotensin system // Fundam. Clin. Pharmacol. - 1996.

Vol. 10, No. 5. - P. 474-483.

44. Suzuki H., Okada K., Abe M. et al. Aliskiren reduces home blood pressure and albuminuria in patients with hypertensive nephrosclerosis // Clin. Exp. Nephrol. - 2013. - Vol. 17, No 3. -

45. Spence J.D. Physiologic tailoring of treatment in resistant hypertension // Current Cardiology Reviews. - 2010. - Vol. 6. -P. 119-123.

46. Tang S.C., Lin M., Tam S. et al. Aliskiren combined with losartan in immunoglobulin A nephropathy: an open-labeled pilot study // Nephrol. Dial. Transplant. - 2012. - Vol. 27, No. 2. - P. 613618.

47. Touyz R.M. Combination antihypertensive treatment with aliskiren and blockers of the Renin-Angiotensin system-reassurance but with a note of caution // Can. J. Cardiol. - 2013.

Vol. 29, No. 5. - P. 521-523.

48. Turnbull F. Effect of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively-designed overviews of randomized trials // Lancet. - 2003. -Vol. 362. - P. 1527-1535.

49. Uresin Y., Taylor A., Kilo C. et al. Efficacy and safety of the direct renin inhibitor aliskiren and ramipril alone or in combination in patients with diabetes and hypertension // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. - 2007. - Vol. 8. - P. 190-198.

50. Villamil A., Chrysant S., Calhoun D. et al. Renin inhibition with aliskiren provides additive antihypertensive efficacy when used in combination with hydrochlorothiazide // J. Hypertens. -2007. - Vol. 25. - P. 217-226.

51. Vaidyanathan S., Warren V., Yeh C. et al. Pharmacokinetics, safety, and tolerability of the oral renin inhibitor aliskiren in patients with hepatic impairment // Clin. Pharmacol. - 2007. - Vol. 47, No. 2. - P. 192-200.

52. Vaidyanathan S., Valencia J., Kemp C. et al. Lack of pharmacokinetic interactions of aliskiren, a novel direct renin inhibitor for the treatment of hypertension, with the antihypertensives amlodipine, valsartan, hydrochloro-thiazide (HCTZ) and ramipril in healthy volunteers // Int. J. Clin. Pract.

2006. - Vol. 60. - P. 1343-1356.

53. Watanabe T., Barker T.A., Berk B.C. Angiotensin II and the endothelium: diverse signals and effects // Hypertension. - 2005.

Vol. 45. - P. 163-169.

54. Weir M.R. Opportunities for cardiovascular risk reduction with angiotensin II receptor blockers // Current Hypertensions Reports. - 2002. - Vol. 4. - P. 333-335.

55. Weir M., Bush C., Zhang J. et al. Antihypertensive efficacy and safety of the oral renin inhibitor aliskiren in patients with hypertension: a pooled analysis // Eur. Heart J. - 2006. -Vol. 27, abstract suppl. - P. 299.

56. Whaley-Connell A., Nistala R., Habibi J. et al. Comparative effect of direct renin inhibition and AT1R blockade on glomerular filtration barrier injury in the transgenic Ren2 rat // Am. J. Physiol. Renal Physiol. - 2010. - Vol. 298. - P. 655-661.

57. White W.B., Bresalier R., Kaplan A.P. et al. Safety and tolerability of the direct renin inhibitor aliskiren in combination with angiotensin receptor blockers and thiazide diuretics: A pooled analysis of clinical experience of 12,942 patients // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). - 2010. - Vol. 12, No. 10. - P. 765775.

58. Woo K.T., Choong H.L., Wong K.S. et al. A retrospective aliskiren and losartan study in non-diabetic chronic kidney disease // World Journal of Nefrology. - 2013. - Vol. 2, No. 4. - P. 129135.

59. Wu M.T., Tung S.C., Hsu K.T. et al. Aliskiren add-on therapy effectively reduces proteinuria in chronic kidney disease: An open-label prospective trial [Электронный ресурс] // Journal of the Renin-Angiotensin-Aldosteron System. - 2012. -doi:10.1177/ 1470320312467560; PMID: 23223162.

60. Yoshitomi Y., Kawanishi K., Yamaguchi A. et al. Effectiveness of the direct renin inhibitor, aliskiren, in patients with resistant hypertension // Int. Heart J. - 2013. - Vol. 54, No. 2. - P. 88-92.

Поступила 12.03.2014

Колпакова Алла Федоровна, докт. мед. наук, профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории био-

информатики ФГБУ "Конструкторско-технологичес-кий институт вычислительной техники" СО РАН. Адрес: 630090, г Новосибирск, ул. акад. Ржанова, 6. E-mail: [email protected]

УДК 616.24-008.331.1-085

АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ ЭНДОТЕЛИНА В ЛЕЧЕНИИ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

С.Н. Иванов1, Т.Г. Волкова1, Р.В. Волков2, Ю.А. Хрусталева1, В.Г. Ефименко1

1ФГБУ "Новосибирский НИИ патологии кровообращения им. акад. Е.Н. Мешалкина" Минздрава России 2Государственная Новосибирская областная клиническая больница E-mail: [email protected]

ENDOTHELIN RECEPTOR ANTAGONIST IN THE TREATMENT OF PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION (LITERATURE REVIEW)

S.N. Ivanov1, T.G. Volkova1, R.V. Volkov2, Yu.A. Khrustaleva1, V.G. Efimenko1

federal State Institution "Novosibirsk Research Institute of Circulation Pathology n.a. асас1. E.N. Meshalkin" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation Novosibirsk State Regional Hospital

В аналитической статье представлен обзор литературы по использованию антагонистов рецепторов эндотелина в лечении легочной артериальной гипертензии (ЛАГ). Обсуждаются основные препараты, широко используемые в практике, - это бозентан (траклир) и амбризентан. В настоящее время в России зарегистрированы оба препарата этой группы. В статье приводятся основные клинические исследования по применению антагонистов рецепторов эндотелина.

Ключевые слова: легочная артериальная гипертензия, бозентан (траклир), амбризентан.

This analytical article provides а review of the literature for using the endothelin receptor antagonists in the treatment of pulmonary arterial hypertension. The authors discuss the use of two main drugs widely used in clinical practice: bosentan (Tracleer) and ambrisentan. Both these drugs have been registered in the Russian Federation. The article presents findings of the main clinical trials of endothelin receptor antagonists. Key words: pulmonary arterial hypertension, bosentan (Tracleer), ambrisentan.

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) - заболевание, характеризующееся обструкцией сосудов и различной степенью вазоконстрикции, ведущих к повышению резистентности легочных сосудов и правожелудочковой сердечной недостаточности (ПЖН) . Без лечения ЛАГ в конечном итоге приводит к развитию ПЖН и смерти. Медиана выживаемости нелеченных пациентов составляет 2,8 лет . Эпидемиологические данные разнятся, но распространенность заболевания в Европе оценивается на уровне 15 случаев на миллион человек .

Патофизиологические механизмы, лежащие в основе развития ЛАГ, включают в себя дисфункцию легочных сосудов, которая приводит к дисбалансу вазоактивных субстанций и факторов пролиферации, что ведет к развитию ремоделирования сосудов и легочной вазоконст-рикции. Эндотелин (ЭТ) рассматривается в качестве важного медиатора развития ЛАГ. Установлено, что при ЛАГ повышается уровень ЭТ-1, что способствует прогресси-рованию заболевания . Выявлена значимая корреляция

между сывороточным уровнем эндотелина 1 и тяжестью заболевания, определенной по уровню легочного сосудистого сопротивления (ЛСС), среднего давления в легочной артерии (сДЛА) и давления в правом предсердии . Ранее были опубликованы детализированные, основанные на доказательствах рекомендации по лечению ЛАГ .

Существуют два фармакологических подхода к лечению заболевания: применение препаратов группы поддерживающей или симптоматической терапии (направленной на снижение степени вазоконстрикции, одышки и тромбоэмболических осложнений) и применение препаратов, воздействующих на патофизиологические механизмы развития заболевания. Антагонисты рецептора ЭТ-1 являются препаратами, способными ограничивать как вазоконстрикторное, так и пролиферативное влияние эндотелина, и таким образом улучшать клиническое течение заболевания .

Траклир (бозентан) является первым и в настоящее