Pharmacokinetics(“ang tao ay gamot”) - pinag-aaralan ang epekto ng katawan sa isang sangkap na panggamot, ang mga ruta ng pagpasok nito, pamamahagi, biotransformation at paglabas ng mga gamot mula sa katawan. Mga sistemang pisyolohikal ang katawan, depende sa kanilang likas at nakuha na mga katangian, pati na rin ang mga pamamaraan at ruta ng pangangasiwa ng mga gamot, ay magbabago sa kapalaran ng gamot sa iba't ibang antas. Ang mga pharmacokinetics ng gamot ay depende sa kasarian, edad at likas na katangian ng sakit.

Pangunahing mahalagang tagapagpahiwatig para sa paghusga sa kapalaran ng mga nakapagpapagaling na sangkap sa katawan ay ang kahulugan konsentrasyon ng mga sangkap na ito at ang kanilang mga metabolite sa mga likido, tisyu, selula at cellular organelles.

Ang tagal ng pagkilos ng mga gamot ay nakasalalay sa mga pharmacokinetic na katangian nito. Half-life- ang oras na kinakailangan upang i-clear ang plasma ng dugo ng gamot sa pamamagitan ng 50%.

Mga yugto (phase) ng mga pharmacokinetics. Ang paggalaw ng isang sangkap ng gamot at ang pagbabago sa molekula nito sa katawan ay isang serye ng mga sequential na proseso pagsipsip, pamamahagi, metabolismo at paglabas (pagtanggal) mga gamot. Para sa lahat ng mga prosesong ito, ang isang kinakailangang kondisyon ay ang kanilang pagtagos sa pamamagitan ng mga lamad ng cell.

Pagpasa ng mga gamot sa pamamagitan ng mga lamad ng cell.

Pagpasok ng mga gamot sa pamamagitan ng mga lamad ng cell kinokontrol natural na proseso pagsasabog, pagsasala at aktibong transportasyon.

Pagsasabog ay batay sa likas na ugali ng anumang sangkap na lumipat mula sa isang lugar na may mataas na konsentrasyon patungo sa isang lugar na may mas mababang konsentrasyon.

Pagsala. Ang mga channel ng tubig sa mga lugar na malapit sa junction ng mga katabing epithelial cells ay nagpapahintulot sa pamamagitan ng mga pores lamang ng ilang mga sangkap na nalulusaw sa tubig. Ang mga neutral o hindi nakakargahan (i.e., nonpolar) na mga molekula ay mas mabilis na tumagos dahil ang mga pores ay may elektrikal na singil.

Aktibong transportasyon - kinokontrol ng mekanismong ito ang paggalaw ng ilang mga gamot papasok o palabas ng mga cell laban sa gradient ng konsentrasyon. Ang prosesong ito ay nangangailangan ng enerhiya at nangyayari nang mas mabilis kaysa sa paglipat ng mga sangkap sa pamamagitan ng pagsasabog. Ang mga molekula na may katulad na istruktura ay nakikipagkumpitensya para sa mga molekula ng carrier. Ang mekanismo ng aktibong transportasyon ay lubos na tiyak para sa ilang mga sangkap.

Ang ilang mga tampok ng organ ng mga lamad ng cell.

Utak at cerebrospinal fluid. Ang mga capillary sa utak ay naiiba sa karamihan ng mga capillary sa ibang bahagi ng katawan dahil ang kanilang mga endothelial cells ay walang mga puwang kung saan ang mga sangkap ay tumagos sa extracellular fluid. Ang malapit na katabing mga capillary endothelial cells na konektado sa basement membrane, pati na rin ang isang manipis na layer ng mga proseso ng astrocyte, ay pumipigil sa dugo mula sa pakikipag-ugnay sa tisyu ng utak. Ito hadlang sa dugo-utak pinipigilan ang pagdaan ng ilang mga sangkap mula sa dugo papunta sa utak at cerebrospinal fluid (CSF). Nalulusaw sa taba ang mga sangkap ay hindi tumagos sa hadlang na ito. Laban, nalulusaw sa taba ang mga sangkap ay madaling tumagos sa hadlang ng dugo-utak.

Inunan. Chorionic villi, na binubuo ng isang layer ng trophoblasts, i.e. Ang mga selulang nakapalibot sa mga capillary ng fetus ay nahuhulog sa dugo ng ina. Ang daloy ng dugo ng buntis at ang fetus ay pinaghihiwalay ng isang hadlang, ang mga tampok nito ay kapareho ng sa lahat ng lipid membranes ng katawan, i.e. ito ay permeable lamang sa fat-soluble substance at impermeable sa water-soluble substance (lalo na kung ang kanilang relative molecular weight (RMM) ay lumampas sa 600). Bilang karagdagan, ang inunan ay naglalaman ng monoamine oxidase, cholinesterase at isang microsomal enzyme system (katulad ng nasa atay) na may kakayahang mag-metabolize ng mga gamot at tumugon sa mga gamot na iniinom ng buntis.

Pagsipsip - ang proseso ng pagpasok ng gamot mula sa lugar ng iniksyon sa daluyan ng dugo. Anuman ang ruta ng pangangasiwa bilis ng pagsipsip ang gamot ay tinutukoy ng tatlong mga kadahilanan: a) form ng dosis (mga tablet, suppositories, aerosol); b) solubility sa mga tisyu; c) daloy ng dugo sa lugar ng iniksyon.

Mayroong isang bilang ng mga sequential mga yugto ng pagsipsip gamot sa pamamagitan ng biological na mga hadlang:

1) Passive diffusion. Sa ganitong paraan, tumagos ang mga gamot na lubos na natutunaw sa mga lipid. Ang rate ng pagsipsip ay tinutukoy ng pagkakaiba sa konsentrasyon nito sa panlabas at panloob na gilid ng lamad;

2) Aktibong transportasyon. Sa kasong ito, ang paggalaw ng mga sangkap sa pamamagitan ng mga lamad ay nangyayari sa tulong ng mga sistema ng transportasyon na nakapaloob sa mga lamad mismo;

3) Pagsala. Dahil sa pagsasala, ang mga gamot ay tumagos sa mga pores na naroroon sa mga lamad (tubig, ilang mga ions at maliliit na hydrophilic molecule ng mga gamot). Ang intensity ng pagsasala ay depende sa hydrostatic at osmotic pressure;

4) Pinocytosis. Ang proseso ng transportasyon ay isinasagawa sa pamamagitan ng pagbuo ng mga espesyal na vesicle mula sa mga istruktura ng mga lamad ng cell, na naglalaman ng mga particle ng sangkap ng gamot. Ang mga bula ay lumilipat patungo kabaligtaran lamad at ilabas ang mga nilalaman nito.

Pamamahagi. Pagkatapos ng pagpapakilala sa daloy ng dugo, ang gamot na sangkap ay ipinamamahagi sa lahat ng mga tisyu ng katawan. Ang pamamahagi ng isang sangkap ng gamot ay tinutukoy ng solubility nito sa mga lipid, ang kalidad ng komunikasyon sa mga protina ng plasma ng dugo, ang intensity ng daloy ng dugo sa rehiyon at iba pang mga kadahilanan.

Ang isang makabuluhang bahagi ng gamot sa unang pagkakataon pagkatapos ng pagsipsip ay pumapasok sa mga organo at tisyu na pinaka-aktibo. ay binibigyan ng dugo(puso, atay, baga, bato).

Maraming natural na sangkap ang umiikot sa plasma na bahagyang nasa libreng anyo at bahagyang nakagapos sa mga protina ng plasma. Ang mga gamot ay umiikot din sa parehong nakatali at malaya na mga estado. Mahalaga na ang libre at hindi nakatali na bahagi lamang ng gamot ang pharmacologically active, habang ang protina-bound fraction ay isang biologically inactive compound. Ang kumbinasyon at disintegrasyon ng drug complex na may plasma protein ay kadalasang nangyayari nang mabilis.

Metabolismo (biotransformation) ay isang kumplikadong mga pagbabagong physicochemical at biochemical kung saan dumaranas ang mga panggamot na sangkap sa katawan. Ang resulta nabuo ang mga metabolite(water-soluble substances) na madaling mailabas sa katawan.

Bilang resulta ng biotransformation, ang mga sangkap ay nakakakuha ng isang malaking singil (naging mas polar) at, bilang isang resulta, mas mataas na hydrophilicity, i.e., solubility sa tubig. Ang ganitong pagbabago sa istruktura ng kemikal ay nangangailangan ng pagbabago sa mga katangian ng pharmacological (karaniwang pagbaba ng aktibidad) at ang rate ng paglabas mula sa katawan.

Nangyayari ito sa dalawang pangunahing lugar: a) pagbaba sa solubility ng mga gamot sa taba at b) pagbaba sa kanilang biological na aktibidad.

Mga yugto ng metabolic : Hydroxylation. Dimethylation. Oksihenasyon. Pagbuo ng sulfoxides.

I-highlight dalawang uri ng metabolismo gamot sa katawan:

Mga non-synthetic na reaksyon metabolismo ng gamot na isinasagawa ng mga enzyme. Ang mga non-synthetic na reaksyon ay kinabibilangan ng oksihenasyon, pagbabawas at hydrolysis. Ang mga ito ay nahahati sa mga na-catalyzed ng cell lysosome enzymes (microsomal) at na-catalyzed ng mga enzyme ng iba pang mga lokalisasyon (non-microsomal).

Mga sintetikong reaksyon, na natanto gamit ang mga endogenous substrates. Ang mga reaksyong ito ay batay sa conjugation ng mga gamot na may endogenous substrates (glucuronic acid, glycine, sulfates, tubig, atbp.).

Pangunahing nangyayari ang biotransformation ng mga gamot sa atay, gayunpaman ito ay isinasagawa din sa plasma ng dugo At sa ibang tissue. Matindi at maraming metabolic reaction ang nagaganap na sa dingding ng bituka.

Ang biotransformation ay naiimpluwensyahan ng mga sakit sa atay, mga pattern ng nutrisyon, mga katangian ng kasarian, edad at isang bilang ng iba pang mga kadahilanan. Sa pinsala sa atay, ang nakakalason na epekto ng maraming gamot sa central nervous system ay tumataas. sistema ng nerbiyos at ang insidente ng encephalopathy ay tumataas nang husto. Depende sa kalubhaan ng sakit sa atay, ang ilang mga gamot ay ginagamit nang may pag-iingat o ganap na kontraindikado (barbiturates, narcotic analgesics, phenothiazines, androgenic steroid, atbp.).

Ipinakita ng mga klinikal na obserbasyon na ang pagiging epektibo at pagpapaubaya ng parehong mga gamot ay nag-iiba sa iba't ibang mga pasyente. Natutukoy ang mga pagkakaibang ito genetic na mga kadahilanan, pagtukoy sa mga proseso ng metabolismo, pagtanggap, pagtugon sa immune, atbp. Ang pag-aaral ng genetic na batayan ng pagiging sensitibo ng katawan ng tao sa mga gamot ay ang paksa ng pharmacogenetics. Ito ay madalas na nagpapakita ng sarili bilang isang kakulangan ng mga enzyme na nagpapagana sa biotransformation ng mga gamot. Ang mga hindi tipikal na reaksyon ay maaari ding mangyari sa mga namamana na metabolic disorder.

Ang synthesis ng mga enzyme ay nasa ilalim ng mahigpit na genetic control. Kapag ang kaukulang mga gene ay na-mutate, ang namamana na mga kaguluhan sa istraktura at mga katangian ng mga enzyme ay nangyayari - fermentopathy. Depende sa likas na katangian ng mutation ng gene, ang rate ng pagbabago ng synthesis ng enzyme o ang isang hindi tipikal na enzyme ay na-synthesize.

Sa mga namamana na depekto ng mga sistema ng enzyme, madalas na matatagpuan ang kakulangan glucose-6-phosphate dehydrogenesis(G-6-FDG). Ito ay ipinahayag sa pamamagitan ng napakalaking pagkasira ng mga pulang selula ng dugo (hemolytic crises) kapag gumagamit ng sulfonamides, furazolidone at iba pang mga gamot. Bilang karagdagan, ang mga taong may kakulangan sa G-6-PDR ay sensitibo sa mga pagkaing naglalaman ng faba beans, gooseberries, at red currant. May mga pasyente na may kakulangan acetyltransferase, catalase at iba pang mga enzyme sa katawan. Mga hindi tipikal na reaksyon sa mga gamot na may namamana metabolic disorder mangyari sa congenital methemoglobinemia, porphyria, hereditary non-hemolytic jaundice.

Pag-aalis . Mayroong ilang mga daanan ng paglabas) mga sangkap na panggamot at ang kanilang mga metabolite mula sa katawan: na may dumi, ihi, hangin na inilalabas, laway, pawis, lacrimal at mammary glands.

Pag-aalis ng mga bato . Ang paglabas ng mga gamot at ang kanilang mga metabolite sa pamamagitan ng mga bato ay nangyayari sa pamamagitan ng ilang mga prosesong pisyolohikal:

Glomerular filtration. Ang bilis ng pagdaan ng isang substance sa glomerular filtrate ay depende sa plasma concentration, TMC at charge nito. Ang mga sangkap na may GMM na higit sa 50,000 ay hindi pumapasok sa glomerular filtrate, habang ang mga sangkap na may GMM na mas mababa sa 10,000 (i.e., halos karamihan ng mga gamot) ay sinasala sa renal glomeruli.

Paglabas sa renal tubules. Ang mahahalagang mekanismo ng renal excretory function ay kinabibilangan ng kakayahan ng proximal renal tubular cells na aktibong ilipat ang mga sisingilin (cations at anion) na mga molekula mula sa plasma patungo sa tubular fluid.

Renal tubular reabsorption. Sa glomerular filtrate, ang konsentrasyon ng mga gamot ay kapareho ng sa plasma, ngunit habang ito ay gumagalaw sa nephron, ito ay nagiging puro sa isang pagtaas ng gradient ng konsentrasyon, kaya ang konsentrasyon ng gamot sa filtrate ay lumampas sa konsentrasyon nito sa pagdaan ng dugo. sa pamamagitan ng nephron.

Pag-aalis sa pamamagitan ng bituka.

Matapos inumin ang gamot nang pasalita para sa sistematikong pagkilos, bahagi nito, nang hindi hinihigop maaaring ilabas sa dumi. Minsan ang mga gamot na hindi partikular na idinisenyo para sa pagsipsip sa bituka (halimbawa, neomycin) ay iniinom nang pasalita. Sa ilalim ng impluwensya ng mga enzyme at bacterial microflora ng gastrointestinal tract, ang mga gamot ay maaaring ma-convert sa iba pang mga compound, na maaaring maihatid muli sa atay, kung saan nagaganap ang isang bagong cycle.

Sa pinakamahalagang mekanismong nag-aambag aktibo transportasyon ng gamot sa bituka biliary excretion(atay). Mula sa atay, sa tulong ng mga aktibong sistema ng transportasyon, ang mga nakapagpapagaling na sangkap sa anyo ng mga metabolite o, nang hindi nagbabago, ay pumasok sa apdo, pagkatapos ay sa mga bituka, kung saan sila ay pinalabas. may dumi.

Ang antas ng paglabas ng mga gamot sa pamamagitan ng atay ay dapat isaalang-alang kapag tinatrato ang mga pasyente na nagdurusa sa mga sakit sa atay at nagpapaalab na sakit biliary tract.

Pag-aalis sa pamamagitan ng mga baga . Ang mga baga ay nagsisilbing pangunahing ruta para sa pangangasiwa at pag-aalis ng pabagu-bago ng isip anesthetics. Sa ibang mga kaso ng drug therapy, ang kanilang papel sa pag-aalis ay maliit.

Pag-aalis ng droga gatas ng ina . Ang mga nakapagpapagaling na sangkap na nilalaman sa plasma ng mga babaeng nagpapasuso ay pinalabas sa gatas; ang kanilang mga halaga sa loob nito ay masyadong maliit upang makabuluhang maimpluwensyahan ang kanilang pag-aalis. Gayunpaman, kung minsan ang mga gamot na pumapasok sa katawan sanggol, ay maaaring magkaroon ng makabuluhang epekto dito (hypnotics, analgesics, atbp.).

Clearance nagbibigay-daan sa iyo upang matukoy ang pag-alis ng isang gamot mula sa katawan. Ang termino " renal creatinine clearance» tukuyin ang pag-alis ng endogenous creatinine mula sa plasma. Karamihan sa mga gamot ay inaalis sa pamamagitan ng bato o atay. Kaugnay nito, ang kabuuang clearance ng katawan ay ang kabuuan ng clearance ng hepatic at renal, at hepatic clearance kinakalkula sa pamamagitan ng pagbabawas ng renal clearance value mula sa kabuuang clearance ng katawan (hypnotics, analgesics, atbp.).

• 1) Pagpapasok ng gamot sa katawan;
• 2) Paglabas ng sangkap ng gamot mula sa form ng dosis;
• 3) Pagkilos at pagtagos ng gamot sa pamamagitan ng mga biological membrane sa vascular bed at mga tisyu;
• 4) Pamamahagi ng sangkap na panggamot sa mga biological fluid ng mga organo at tisyu;
• 5) Bioavailability;
• 6) Biotransformation;
• 7) Pag-alis ng mga gamot at metabolite.

Ang pagsipsip ay ang proseso ng pagpasok ng gamot mula sa lugar ng iniksyon sa daluyan ng dugo. Anuman ang ruta ng pangangasiwa, ang rate ng pagsipsip ng gamot ay tinutukoy ng tatlong mga kadahilanan:

• a) form ng dosis (mga tablet, suppositories, aerosol);
• b) solubility sa mga tisyu;
• c) daloy ng dugo sa lugar ng iniksyon.

Mayroong ilang mga sunud-sunod na yugto ng pagsipsip ng gamot sa pamamagitan ng mga biological na hadlang:

• 1) Passive diffusion. Sa ganitong paraan, tumagos ang mga gamot na lubos na natutunaw sa mga lipid. Ang rate ng pagsipsip ay tinutukoy ng pagkakaiba sa konsentrasyon nito sa panlabas at panloob na gilid ng lamad;
• 2) Aktibong transportasyon. Sa kasong ito, ang paggalaw ng mga sangkap sa pamamagitan ng mga lamad ay nangyayari sa tulong ng mga sistema ng transportasyon na nakapaloob sa mga lamad mismo;
• 3) Pagsala. Dahil sa pagsasala, ang mga gamot ay tumagos sa mga pores na naroroon sa mga lamad (tubig, ilang mga ions at maliliit na hydrophilic molecule ng mga gamot). Ang intensity ng pagsasala ay depende sa hydrostatic at osmotic pressure;
• 4) Pinocytosis. Ang proseso ng transportasyon ay isinasagawa sa pamamagitan ng pagbuo ng mga espesyal na vesicle mula sa mga istruktura ng mga lamad ng cell, na naglalaman ng mga particle ng sangkap ng gamot. Ang mga bula ay lumipat sa kabaligtaran ng lamad at inilabas ang kanilang mga nilalaman.

Pamamahagi. Pagkatapos ng pagpapakilala sa daloy ng dugo, ang gamot na sangkap ay ipinamamahagi sa lahat ng mga tisyu ng katawan. Ang pamamahagi ng isang sangkap ng gamot ay tinutukoy ng solubility nito sa mga lipid, ang kalidad ng komunikasyon sa mga protina ng plasma ng dugo, ang intensity ng daloy ng dugo sa rehiyon at iba pang mga kadahilanan.

Ang isang makabuluhang bahagi ng gamot sa unang pagkakataon pagkatapos ng pagsipsip ay pumapasok sa mga organo at tisyu na pinaka-aktibong ibinibigay ng dugo (puso, atay, baga, bato).

Maraming mga natural na sangkap ang umiikot sa plasma na bahagyang nasa libreng anyo at bahagyang nasa isang nakatali na estado na may mga protina ng plasma. Ang mga gamot ay umiikot din sa parehong nakatali at malayang mga estado. Mahalaga na ang libre, hindi nakatali na bahagi lamang ng gamot ang aktibo sa parmasyutiko, habang ang bahaging nakagapos sa protina ay isang biologically inactive compound. Ang kumbinasyon at disintegrasyon ng drug complex na may plasma protein ay kadalasang nangyayari nang mabilis.

Ang metabolismo (biotransformation) ay isang kumplikado ng mga pagbabagong physicochemical at biochemical kung saan dumaranas ang mga panggamot na sangkap sa katawan. Bilang isang resulta, ang mga metabolite (mga sangkap na nalulusaw sa tubig) ay nabuo na madaling ilabas mula sa katawan.

Bilang isang resulta ng biotransformation, ang mga sangkap ay nakakakuha ng isang malaking singil (naging mas polar) at, bilang isang resulta, mas mataas na hydrophilicity, i.e., solubility sa tubig. Ang ganitong pagbabago sa istraktura ng kemikal ay nangangailangan ng pagbabago sa mga katangian ng pharmacological (karaniwang pagbaba ng aktibidad) at ang rate ng paglabas mula sa katawan.

Nangyayari ito sa dalawang pangunahing direksyon:

• a) pagbabawas ng solubility ng mga gamot sa taba at
• b) pagbawas ng kanilang biological na aktibidad.

Mga yugto ng metabolic:

• 1. Hydroxylation.
• 2. Dimethylation.
• 3. Oksihenasyon.
• 4. Pagbuo ng mga sulfoxide.

Mayroong dalawang uri ng metabolismo ng gamot sa katawan:

Hindi gawa ng tao mga reaksyon ng metabolismo ng gamot na isinasagawa ng mga enzyme. Kabilang sa mga non-synthetic na reaksyon ang oksihenasyon, pagbabawas at hydrolysis. Ang mga ito ay nahahati sa mga na-catalyzed ng cell lysosome enzymes (microsomal) at na-catalyzed ng mga enzyme ng iba pang mga localization (non-microsomal).

Sintetiko mga reaksyon na natanto gamit ang mga endogenous substrates. Ang mga reaksyong ito ay batay sa conjugation ng mga gamot na may endogenous substrates (glucuronic acid, glycine, sulfates, tubig, atbp.).

Ang biotransformation ng mga gamot ay nangyayari pangunahin sa atay, ngunit nangyayari rin ito sa plasma ng dugo at iba pang mga tisyu. Ang matindi at maraming metabolic reaction ay nangyayari na sa bituka ng dingding.

Ang biotransformation ay naiimpluwensyahan ng mga sakit sa atay, mga pattern ng nutrisyon, mga katangian ng kasarian, edad at isang bilang ng iba pang mga kadahilanan. Sa pinsala sa atay, ang nakakalason na epekto ng maraming mga gamot sa gitnang sistema ng nerbiyos ay tumataas at ang saklaw ng encephalopathy ay tumataas nang husto. Depende sa kalubhaan ng sakit sa atay, ang ilang mga gamot ay ginagamit nang may pag-iingat o ganap na kontraindikado (barbiturates, narcotic analgesics, phenothiazines, androgenic steroid, atbp.).

Ipinakita ng mga klinikal na obserbasyon na ang pagiging epektibo at pagpapaubaya ng parehong mga panggamot na sangkap ay nag-iiba sa iba't ibang mga hayop. Ang mga pagkakaibang ito ay tinutukoy ng mga genetic na kadahilanan na tumutukoy sa mga proseso ng metabolismo, pagtanggap, immune response, atbp. Ang pag-aaral ng genetic na batayan ng sensitivity ng katawan sa mga gamot ay ang paksa ng pharmacogenetics. Ito ay madalas na nagpapakita ng sarili bilang isang kakulangan ng mga enzyme na nagpapagana sa biotransformation ng mga gamot. Ang mga hindi tipikal na reaksyon ay maaari ding mangyari sa mga namamana na metabolic disorder.

Ang synthesis ng mga enzyme ay nasa ilalim ng mahigpit na genetic control. Kapag ang kaukulang mga gene ay na-mutate, ang namamana na mga kaguluhan sa istraktura at mga katangian ng mga enzyme - fermentopathy - ay nangyayari. Depende sa likas na katangian ng mutation ng gene, ang rate ng pagbabago ng synthesis ng enzyme o ang isang hindi tipikal na enzyme ay na-synthesize.

Pag-aalis. Mayroong ilang mga paraan ng pag-aalis ng mga gamot at ang kanilang mga metabolite mula sa katawan: na may mga feces, ihi, exhaled air, salivary, pawis, lacrimal at mammary glands.

Pag-aalis ng mga bato. Ang paglabas ng mga gamot at ang kanilang mga metabolite sa pamamagitan ng mga bato ay nangyayari sa pamamagitan ng ilang mga prosesong pisyolohikal:

Glomerular filtration. Ang bilis ng pagdaan ng isang substance sa glomerular filtrate ay depende sa plasma concentration, TMC at charge nito. Ang mga sangkap na may GMM na higit sa 50,000 ay hindi pumapasok sa glomerular filtrate, habang ang mga sangkap na may GMM na mas mababa sa 10,000 (i.e., halos karamihan ng mga gamot) ay sinasala sa renal glomeruli.

Paglabas sa renal tubules. Ang mahahalagang mekanismo ng renal excretory function ay kinabibilangan ng kakayahan ng proximal renal tubular cells na aktibong ilipat ang mga sisingilin (cations at anion) na mga molekula mula sa plasma patungo sa tubular fluid.

Renal tubular reabsorption. Sa glomerular filtrate, ang konsentrasyon ng mga gamot ay kapareho ng sa plasma, ngunit habang ito ay gumagalaw sa nephron, ito ay nagiging puro sa pagtaas ng gradient ng konsentrasyon, kaya ang konsentrasyon ng gamot sa filtrate ay lumampas sa konsentrasyon nito sa pagdaan ng dugo. sa pamamagitan ng nephron.

Pag-aalis sa pamamagitan ng bituka.

Matapos kunin ang gamot nang pasalita para sa sistematikong pagkilos, ang bahagi nito, nang hindi hinihigop, ay maaaring mailabas sa mga dumi. Minsan ang mga gamot na hindi partikular na idinisenyo para sa pagsipsip sa bituka (halimbawa, neomycin) ay iniinom nang pasalita. Sa ilalim ng impluwensya ng mga enzyme at bacterial microflora ng gastrointestinal tract, ang mga gamot ay maaaring ma-convert sa iba pang mga compound, na maaaring maihatid muli sa atay, kung saan nagaganap ang isang bagong cycle.

Ang pinakamahalagang mekanismo na nagpapadali sa aktibong transportasyon ng gamot sa bituka ay kinabibilangan ng biliary excretion (sa pamamagitan ng atay). Mula sa atay, sa tulong ng mga aktibong sistema ng transportasyon, ang mga nakapagpapagaling na sangkap sa anyo ng mga metabolite o, nang hindi nagbabago, ay pumasok sa apdo, pagkatapos ay sa mga bituka, kung saan sila ay pinalabas sa mga feces.

Ang antas ng paglabas ng mga gamot sa pamamagitan ng atay ay dapat isaalang-alang kapag tinatrato ang mga pasyente na nagdurusa sa mga sakit sa atay at nagpapaalab na sakit ng biliary tract.

Pag-aalis sa pamamagitan ng mga baga. Ang mga baga ay nagsisilbing pangunahing ruta para sa pangangasiwa at pag-aalis ng pabagu-bago ng isip anesthetics. Sa ibang mga kaso ng drug therapy, ang kanilang papel sa pag-aalis ay maliit.

Pag-aalis ng mga gamot sa pamamagitan ng gatas. Ang mga nakapagpapagaling na sangkap na nilalaman sa plasma ng mga lactating na hayop ay excreted sa gatas; ang kanilang mga dami dito ay napakaliit upang makabuluhang maimpluwensyahan ang kanilang pag-aalis. Gayunpaman, kung minsan ang mga gamot na pumapasok sa katawan ng sanggol ay maaaring magkaroon ng malaking epekto dito (hypnotics, analgesics, atbp.).

Pinapayagan ka ng clearance na matukoy ang pag-alis ng isang gamot mula sa katawan. Ang terminong "renal creatinine clearance" ay tumutukoy sa pagtanggal ng endogenous creatinine mula sa plasma. Karamihan sa mga gamot ay inaalis sa pamamagitan ng bato o atay. Kaugnay nito, ang kabuuang clearance ng katawan ay ang kabuuan ng hepatic at renal clearance, at ang hepatic clearance ay kinakalkula sa pamamagitan ng pagbabawas ng halaga ng renal clearance mula sa kabuuang clearance ng katawan (hypnotics, analgesics, atbp.).

Pharmacokinetics

Ang pharmacokinetics ay isang sangay ng pharmacology (Greek pharmakon - gamot at kinetikos - may kaugnayan sa paggalaw), pag-aaral ng mga pattern ng pagsipsip, pamamahagi, pagbabago (biotransformation) at pag-aalis (pagtanggal) ng mga nakapagpapagaling na sangkap sa katawan ng mga tao at hayop.

Ang pagsipsip ay ang pagsipsip ng isang gamot. Ang ibinibigay na gamot ay gumagalaw mula sa lugar ng iniksyon (hal., gastrointestinal tract, kalamnan) sa dugo, na nagdadala nito sa buong katawan at naghahatid nito sa iba't ibang mga tisyu ng mga organo at sistema. Ang rate at pagkakumpleto ng pagsipsip ay nagpapakilala sa bioavailability ng gamot (isang pharmacokinetic parameter na nagpapahiwatig kung gaano karami ng gamot ang umabot sa systemic circulation). Naturally, na may intravenous at intra-arterial administration, ang gamot ay pumapasok kaagad at ganap sa daloy ng dugo, at ang bioavailability nito ay 100%.

Kapag hinihigop, ang gamot ay dapat dumaan sa mga lamad ng cell ng balat, mauhog lamad, mga pader ng capillary, mga istruktura ng cellular at subcellular.

Depende sa mga katangian ng gamot at mga hadlang kung saan ito tumagos, pati na rin ang paraan ng pangangasiwa, ang lahat ng mga mekanismo ng pagsipsip ay maaaring nahahati sa apat na pangunahing uri: pagsasabog (pagpasok ng mga molekula dahil sa thermal movement), pagsasala (pagpasa ng mga molekula). sa pamamagitan ng mga pores sa ilalim ng impluwensya ng presyon), aktibong transportasyon (paglipat na may paggasta ng enerhiya) at osmosis, kung saan ang molekula ng gamot ay, parang, pinindot sa shell ng lamad. Ang parehong mga mekanismo ng transportasyon ng lamad ay kasangkot sa pamamahagi ng mga gamot sa katawan at ang kanilang pag-aalis.

Distribusyon - pagpasok ng isang gamot sa iba't ibang organo, tissue at likido sa katawan. Ang pamamahagi ng gamot sa katawan ay tumutukoy sa bilis ng pagsisimula ng pharmacological effect, intensity at tagal nito. Upang magsimulang kumilos, ang gamot ay dapat na puro sa tamang lugar sa sapat na dami at manatili doon nang mahabang panahon.

Sa karamihan ng mga kaso, ang gamot ay ibinahagi nang hindi pantay sa katawan sa iba't ibang mga tisyu ang mga konsentrasyon nito ay naiiba ng 10 o higit pang beses. Ang hindi pantay na pamamahagi ng gamot sa mga tisyu ay dahil sa mga pagkakaiba sa pagkamatagusin ng mga biological na hadlang at ang intensity ng supply ng dugo sa mga tisyu at organo. Ang mga lamad ng cell ay ang pangunahing hadlang sa landas ng mga molekula ng gamot sa lugar ng pagkilos. Ang iba't ibang mga tisyu ng tao ay may isang hanay ng mga lamad na may iba't ibang "throughput". Ang pinakamadaling malampasan ay ang mga pader ng mga capillary, ang pinakamahirap na malampasan ang mga hadlang sa pagitan ng dugo at tisyu ng utak ay ang hadlang ng dugo-utak at sa pagitan ng dugo ng ina at ng fetus - ang placental barrier.

Sa vascular bed, ang gamot ay nagbubuklod sa mga protina ng plasma sa mas malaki o mas maliit na lawak. Ang mga kumplikadong "Protein + gamot" ay hindi magagawang "pisilin" sa pader ng capillary. Bilang isang patakaran, ang pagbubuklod sa mga protina ng plasma ay nababaligtad at humahantong sa isang mas mabagal na simula ng epekto at isang pagtaas sa tagal ng pagkilos ng mga gamot.

Ang hindi pantay na pamamahagi ng gamot sa katawan ay kadalasang sanhi side effects. Kinakailangang matutunan kung paano kontrolin ang pamamahagi ng mga gamot sa katawan ng tao. Maghanap ng mga gamot na maaaring piliing maipon sa ilang mga tisyu. Lumikha mga form ng dosis, naglalabas ng gamot kung saan kinakailangan ang pagkilos nito.

Ang metabolismo ay ang biotransformation ng isang gamot na may pagbuo ng isa o higit pang mga metabolite.

Ang ilang mga gamot ay kumikilos sa katawan at inilalabas nang hindi nagbabago, habang ang ilan ay sumasailalim sa biotransformation sa katawan. Ang iba't ibang mga organo at tisyu ay nakikibahagi sa biotransformation ng mga nakapagpapagaling na sangkap sa mga tao at hayop - atay, baga, balat, bato, inunan. Ang pinaka-aktibong proseso ng biotransformation ng gamot ay nangyayari sa atay, na nauugnay sa pagganap ng detoxification, hadlang at excretory function ng organ na ito.

Dalawang pangunahing direksyon ng biotransformation ng mga nakapagpapagaling na sangkap ay maaaring makilala: metabolic transformation at conjugation.

Ang metabolic transformation ay tumutukoy sa oksihenasyon, pagbabawas o hydrolysis ng isang papasok na sangkap ng gamot sa pamamagitan ng microsomal oxidases ng atay o iba pang mga organo.

Ang conjugation ay isang prosesong biochemical na sinamahan ng pagdaragdag ng iba't ibang grupo ng kemikal o molekula ng mga endogenous compound sa isang gamot o mga metabolite nito.

Sa panahon ng mga prosesong inilarawan, ang mga gamot na pumapasok sa katawan ay na-convert sa mas maraming mga compound na nalulusaw sa tubig. Ito, sa isang banda, ay maaaring humantong sa isang pagbabago sa aktibidad, at sa kabilang banda, sa pag-alis ng mga sangkap na ito mula sa katawan.

Bilang resulta ng metabolic transformation at conjugation, ang mga gamot ay kadalasang nagbabago o ganap na nawawala ang kanilang pharmacological activity.

Ang metabolismo o biotransformation ng isang gamot ay kadalasang humahantong sa pagbabago ng mga sangkap na nalulusaw sa taba sa polar at sa wakas ay nalulusaw sa tubig na mga sangkap. Ang mga metabolite na ito ay hindi gaanong biologically active, at pinapadali ng biotransformation ang kanilang paglabas sa ihi o apdo.

Pag-aalis - ang pag-alis ng mga gamot mula sa katawan pagkatapos na ang mga ito ay bahagyang o ganap na na-convert sa mga metabolite na nalulusaw sa tubig (ang ilang mga gamot ay pinalabas nang hindi nagbabago); Ang pag-aalis ng mga gamot ay isinasagawa gamit ang ihi, apdo, hangin na inilabas, pawis, gatas, dumi, at laway.

Ang paglabas ng gamot sa bituka ay ang pag-aalis ng mga gamot muna sa apdo at pagkatapos ay sa dumi.

Ang pulmonary drug excretion ay ang pag-aalis ng mga gamot sa pamamagitan ng baga, pangunahin ang inhalational anesthetics.

Pag-aalis ng gamot Ang bato ay ang pangunahing ruta ng pag-aalis ng gamot; depende sa magnitude ng renal clearance, ang konsentrasyon ng gamot sa dugo, at ang antas ng pagbubuklod ng gamot sa mga protina.

Paglabas ng mga gamot sa gatas ng ina - paglabas ng mga gamot sa panahon ng paggagatas na may gatas (hypnotics, analgesics, phenylin, amiodorone, acetylsalicylic acid, sotalol, ethyl alcohol).

Karamihan sa mga gamot o mga metabolite na nalulusaw sa tubig ng mga sangkap na nalulusaw sa taba ay pinalalabas ng mga bato. Ang mga sangkap na nalulusaw sa tubig sa dugo ay maaaring mailabas sa ihi sa pamamagitan ng passive pagsasala ng glomerular, aktibong tubular secretion o sa pamamagitan ng pagharang sa aktibo, o mas madalas na passive, tubular reabsorption.

Ang pagsasala ay ang pangunahing mekanismo ng pag-aalis ng bato ng mga gamot na hindi nakagapos sa mga protina ng plasma. Sa pagsasaalang-alang na ito, sa mga pharmacokinetics, ang pag-aalis ng pag-andar ng mga bato ay tinasa ng bilis ng partikular na prosesong ito.

Ang pagsasala ng mga gamot sa glomeruli ay nangyayari nang pasibo. Ang molekular na bigat ng mga sangkap ay hindi dapat higit sa 5-10 libo, hindi sila dapat na nauugnay sa mga protina ng plasma ng dugo.

Ang pagtatago ay isang aktibong proseso (na may pagkonsumo ng enerhiya kasama ang pakikilahok ng mga espesyal na sistema ng transportasyon), na independiyente sa pagbubuklod ng mga gamot sa mga protina ng plasma ng dugo. Ang reabsorption ng glucose, amino acids, cations at anion ay aktibong nangyayari, at ang mga fat-soluble substance - passively.

Ang kakayahan ng mga bato na alisin ang mga gamot sa pamamagitan ng pagsasala ay nasubok sa pamamagitan ng paglabas ng endogenous creatinine, dahil ang parehong mga proseso ay nangyayari nang magkatulad sa parehong rate.

Sa pagkabigo sa bato Ang pagsasaayos ng regimen ng dosis ay isinasagawa sa pamamagitan ng pagkalkula ng clearance ng endogenous creatinine (C/cr). Ang clearance ay ang hypothetical na dami ng plasma ng dugo na ganap na na-clear ng isang gamot bawat yunit ng oras. Ang normal na clearance ng endogenous creatinine ay 80-120 ml/min. Bilang karagdagan, mayroong mga espesyal na nomogram upang matukoy ang endogenous creatinine clearance. Ang mga ito ay pinagsama-sama na isinasaalang-alang ang antas ng creatinine sa serum ng dugo, timbang ng katawan at taas ng pasyente.

Ang pag-aalis ng isang xenobiotic ay maaari ding masuri sa dami gamit ang elimination coefficient. Sinasalamin nito ang bahaging iyon (sa porsyento) ng sangkap ng gamot kung saan bumababa ang konsentrasyon nito sa katawan bawat yunit ng oras (karaniwan ay bawat araw).

Ang kaugnayan sa pagitan ng dami ng pamamahagi at clearance ng isang sangkap ay ipinahayag ng kalahating buhay nito (T1/2). Ang kalahating buhay ng isang sangkap ay ang oras kung saan ang konsentrasyon nito sa plasma ng dugo ay nabawasan ng kalahati.

Ang pangunahing layunin ng mga pharmacokinetics ay tukuyin ang kaugnayan sa pagitan ng konsentrasyon ng isang gamot o (mga) metabolite nito sa mga biological fluid at tissue at ang epekto ng parmasyutiko.

Ang lahat ng quantitative at qualitative na proseso ay kasama sa konsepto ng isang pangunahing pharmacological reaction. Kadalasan ito ay nangyayari nang tago at nagpapakita ng sarili sa anyo ng mga clinically diagnoseable na reaksyon ng katawan o, gaya ng karaniwang tawag sa kanila, mga pharmacological effect na dulot ng mga physiological na katangian ng mga cell, organo at system. Ang bawat epekto ng gamot, bilang panuntunan, ay maaaring hatiin sa oras sa isang tago na panahon, ang oras ng maximum na therapeutic effect at ang tagal nito. Ang bawat yugto ay tinutukoy ng isang bilang ng mga biological na proseso. Kaya, ang nakatagong panahon ay natutukoy pangunahin sa pamamagitan ng ruta ng pangangasiwa, ang rate ng pagsipsip at pamamahagi ng sangkap sa mga organo at tisyu, at, sa isang mas mababang lawak, sa pamamagitan ng rate ng biotransformation at excretion nito. Ang tagal ng epekto ay pangunahing tinutukoy ng rate ng inactivation at release. Ang muling pamamahagi ng aktibong ahente sa pagitan ng mga site ng pagkilos at pagtitiwalag, mga reaksyon ng parmasyutiko at ang pagbuo ng pagpapaubaya ay partikular na kahalagahan. Sa karamihan ng mga kaso, habang tumataas ang dosis ng gamot, bumababa ang nakatagong panahon, tumataas ang epekto at tagal nito. Ito ay maginhawa at praktikal na mahalaga upang ipahayag ang tagal therapeutic effect kalahating panahon ng pagbaba ng epekto. Kung ang kalahating buhay ay tumutugma sa konsentrasyon ng sangkap sa plasma, ang isang layunin na pamantayan ay nakuha para sa pagsubaybay at naka-target na regulasyon ng therapeutic na aktibidad. Ang mga pharmacodynamics at pharmacokinetics ng mga gamot ay nagiging mas kumplikado sa iba't ibang mga kondisyon ng pathological. Ang bawat sakit ay modelo ng pharmacological effect sa sarili nitong paraan sa kaso ng ilang mga sakit, ang larawan ay nagiging mas kumplikado.

Siyempre, na may pinsala sa atay, ang biotransformation ng mga gamot ay higit na may kapansanan; Ang mga sakit sa bato ay kadalasang sinasamahan ng paghina ng xenobiotic excretion. Gayunpaman, ang mga hindi malabo na modulasyon ng pharmacokinetic ay bihirang sinusunod, ang mga pagbabago sa pharmacokinetic ay magkakaugnay sa mga kumplikadong pagbabago sa pharmacodynamic. Pagkatapos, hindi lamang sa isang sakit ay tumataas o bumababa ang epekto ng gamot, ngunit sa panahon ng sakit ay may mga makabuluhang pagbabagu-bago, dahil kapwa sa dinamika ng proseso ng pathological mismo at sa mga gamot na ginagamit sa proseso ng paggamot.

Pharmacokinetics
mga yugto ng pharmacokinetic
proseso
Lektura 2
kursong "Pharmacology"

Pharmacokinetics - ang pag-aaral ng mga pattern ng absorption, distribution, transformation at excretion ng mga gamot sa katawan

sa ibang salita:
Ano ang nangyayari sa gamot sa katawan
o
Paano naaapektuhan ng katawan ang sangkap ng droga

Mga yugto ng proseso ng pharmacokinetic
0. Paglabas ng mga gamot mula sa form ng dosis
I. Absorption (absorption, lat. absorbeo – absorb)
– ang proseso ng pagpasa ng gamot sa pamamagitan ng mga biological membrane
II. Pamamahagi ng mga gamot sa katawan
III. Biotransformation ng mga gamot (metabolismo + conjugation)
IV. Pag-alis ng mga gamot sa katawan (pag-aalis)

Bakit nabigo ang droga???

Pagsipsip (absorption)

Pagsipsip (absorption)
Ang proseso ng pagpasa ng gamot sa pamamagitan ng mga biological membrane
Cell lamad: Permeable sa marami
mga molekulang panggamot depende sa kanilang
lipofilicity. Maliit na pores (8 A),
natatagusan sa maliliit na molekula (alkohol, tubig).
Capillary wall: Mga butas sa pagitan ng mga selula
higit sa mga molekula ng gamot, samakatuwid
mataas ang permeability anuman ang
lipofilicity
Blood-brain barrier: Walang pores,
ang bilis ay tinutukoy ng lipofilicity ng mga molekula
Placental barrier: napakahusay
permeable sa lipophilic molecules

Mga uri ng transmembrane transport ng mga gamot:

1. Passive diffusion
2. Pinadali ang pagsasabog
3. Aktibong transportasyon
4. Endositosis.

Passive diffusion

1.
Ang direksyon at bilis ay tinutukoy ng pagkakaiba sa konsentrasyon
mga sangkap sa magkabilang panig.
2.
Ang proseso ay mula sa mataas na konsentrasyon hanggang sa mababa hanggang
thermodynamic equilibrium.
3.
Katangian ng karamihan sa mga gamot (mahina na acid, base,
mga organikong non-electrolytes).
4.
Para sa matagumpay na pagsasabog, ang pag-aari ng gamot na matunaw sa mga lipid ay mahalaga:
non-ionized form (molecular, undissociated) ng gamot.
Ang rate ng diffusion ay tinutukoy ng batas ni Fick:
Saan: U – bilis ng pagsasabog
S - ibabaw na lugar kung saan dumadaan ang substance
Ang C ay ang konsentrasyon ng sangkap.

Passive diffusion

Mga electrolyte sa solusyon: ionized form +
non-ionized na anyo
sl. acid
HA ↔ H+ + A-
(HA – molecular form, A- – anion)
sl. base KOH ↔ OH- + K+ (KOH – molecular form, K+ –
kasyon)
Ang ratio [A-]/[HA] ay depende sa pH at makikita gamit ang equation
HendersonHasselbalch
para sa mga acid pH = pKa + log [A-] / [HA]
Panuntunan:
Kung LV – sl. acid, pagkatapos kapag ang pH ay lumipat sa acidic na bahagi, transportasyon sa pamamagitan ng biomembranes
tumataas, at kapag ang pH ay lumipat sa alkaline na bahagi, ito ay humihina.
Kung LV – sl. base, pagkatapos kapag ang pH ay lumipat sa alkaline na bahagi, ihatid ito
tumataas ang biomembrane, at kapag lumipat ang pH sa acidic side, humihina ito.

Pinadali ang pagsasabog

Mekanismo para sa malalaking gamot, mga gamot na hindi gaanong natutunaw sa mga lipid
(peptides, amino acids, bitamina, atbp.);

2. Depende sa konsentrasyon ng mga sangkap sa magkabilang panig ng lamad
3. Mas madalas na nakadirekta sa isang direksyon
4. Hindi nangangailangan ng pagkonsumo ng enerhiya

Aktibong transportasyon

Mekanismo para sa ilang partikular na sangkap ng gamot, masama
natutunaw sa lipid (bitamina, glucose);
1. Para sa mga gamot na ito mayroong mga tiyak na molekula - mga carrier.
2. Hindi nakasalalay sa konsentrasyon ng mga sangkap sa magkabilang panig ng lamad
3. Mas madalas na nakadirekta sa isang direksyon, anuman ang gradient
mga konsentrasyon
4. Nangangailangan ng paggasta ng enerhiya

Endocytosis (pinocytosis)

Mekanismo para sa napakalaking molekula (D > 750 nm):
protina, hormones, fat-soluble vitamins, targeting system
paghahatid ng gamot - liposome, nanotubes, atbp.
Napakahalaga sa target na tumor therapy

Paracellular transportasyon

Pagsala ng mga hydrophilic molecule - sa pamamagitan ng intercellular
gaps.
Sa pagitan ng epithelial cells ng bituka at respiratory tract
ang mga puwang ay maliit (ang transportasyon ng mga hydrophilic na gamot ay maliit).
Sa pagitan ng endothelial
mga skeletal vascular cells
kalamnan, panloob na organo
gaps na 2 nm o higit pa
(mahalaga ang transportasyon).
Sa utak - BBB -
pinipigilan ang pagtagos
hydrophilic polar na gamot.

Bioavailability

ang dami ng mga gamot na pumapasok sa systemic circulation
Bilang isang patakaran, ang bioavailability ay tinutukoy para sa mga gamot
na may enteral na mga ruta ng pangangasiwa - pasalita, rectally, sublingually
Mataas na bioavailability = mahusay na pagsipsip +
mahinang metabolismo sa atay

Ganap na bioavailability

ay ang ratio ng bioavailability, na tinukoy bilang
lugar sa ilalim ng concentration-time curve (AUC)
aktibong sangkap ng gamot sa systemic
daluyan ng dugo pagkatapos ng pangangasiwa sa pamamagitan ng isang ruta maliban sa
intravenous (pasalita, tumbong, percutaneously,
subcutaneously), sa bioavailability ng pareho
sangkap ng gamot na nakamit pagkatapos
intravenous administration.

Kamag-anak na bioavailability

ito ang AUC ng isang partikular na gamot kumpara sa isa pa
form ng reseta ng parehong gamot, tinatanggap bilang
pamantayan, o ipinakilala sa katawan sa ibang paraan.
Kapag ang pamantayan ay kumakatawan sa intravenously ibinibigay
gamot, nakikitungo tayo sa ganap
bioavailability.

Stage III. Pamamahagi ng droga

Stage III. Pamamahagi ng droga

1. Plasma protein binding
(albumin, bahagyang α- at β-globulins)
at pulang selula ng dugo dahil sa
mga puwersang electrostatic at
pakikipag-ugnayan ng hydrogen;
2. Pagpasok sa extracellular
space;
3. Selective accumulation in
ilang mga organo o
mga tissue.
Dugong plasma
Extracellular
likido
Intracellular
likido

Pamamahagi ng mga gamot sa katawan

Pagbubuklod ng mga gamot sa mga protina ng plasma

Mga acid ng gamot (hal. barbiturates)
magbigkis sa albumin
Mga base ng gamot (hal. opioids, topical
anesthetics) nagbubuklod sa acidic
Alpha 1 glycoproteins
Ang proseso ng pagbubuklod ay nababaligtad
Ang mga nagbubuklod na site ay hindi partikular para sa
iba't ibang mga LP at maaari nilang i-displace ang isa't isa
kaibigan (upang makipagkumpetensya)

Stage III. Pamamahagi ng droga

Ang pagbubuklod ay halos hindi tiyak
(mga partikular na protina: transcobalomin (B12), transferrin (Fe), ceruloplasmin
(Cu),
transportasyon ng mga protina para sa mga hormone).
Ang bahagi ng mga molekula ng gamot ay nasa isang nakatali na estado (40-98%)
Ang mga molekula ng gamot na nakagapos sa mga protina ay walang epekto sa parmasyutiko
mga aksyon.
Mga kahihinatnan:
a) Hypoproteinemia (hepatitis, gutom sa protina) – nagbubuklod ↓, libre
pangkatin,
pagiging epektibo, posibilidad ng toxicity.
b) ang kompetisyon para sa mga site na nagbubuklod ng protina ay posible sa pagitan ng iba't ibang gamot
plasma,
ang bisa ng isa sa dalawang gamot, ang posibilidad ng toxicity.
Halimbawa, pinapalitan ng sulfonamides ang mga penicillin → epekto ng mga penicillin,
sulfonamides ay pinapalitan ang mga gamot na antidiabetic →
hyperglycemia
ang mga sulfonamide ay nag-aalis ng mga hindi direktang anticoagulants → pagdurugo.

Ang konsentrasyon ng gamot sa panahon ng pamamahagi sa buong katawan

Layunin: pagbabago ng mga lipophilic na gamot sa hydrophilic (polar)
mga sangkap.
Mga organo ng biotransformation:
Atay
Mga bato
Balat
Mga baga
Mga bituka
Inunan

Stage IV. Biotransformation ng metabolismo ng gamot para sa layunin ng kasunod na pag-alis mula sa katawan

Atay

Hepatocyte

Stage IV. Biotransformation

Sa atay - 2 phases (karaniwan):
1st phase – preconjugation (non-synthetic reactions) – ito ay
redox reaksyon na kinasasangkutan
mga sistema ng enzyme - microsomal oxidases
(monooxygenases) – nagbibigay ng oxidative
hydroxylation:
R − H + NADPH + H+
+ O2 → R − OH + NADP+ + H2O
Ang reaksyon ay nagsasangkot ng cytochrome P-450 (hemoprotein),
pag-uugnay ng mga gamot at O2 sa
ang aktibong sentro nito at NADPH (electron donor).

Mga uri ng mga reaksyon ng microsomal oxidation

Aromatic hydroxylation: R − C6H5 → R − C6H4 − OH
Aliphatic hydroxylation: R − CH3 → R − CH2 − OH
O-dealkylation:
R − O − CH3 → R − O − CH2OH → R − OH + HCHO
N-dealkylation:
R − СH2 − N(CH3)2 → R − NH − CH3 + HCHO → R − NHH + HCHO
S-dealkylation:
R − СH2 − S − CH3 → R − CH2 − SH − HCHO
Sulfoxidation:
R−S−R1
Deaminasyon:
→ R − SO − R1 + H2
2R = CHNH2 → 2R = C(OH) − NH2 → 2R = C = O + NH3
Ang pangunahing isoenzymes ng cytochrome P-450 (kabuuan> 1000):
CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A5

Mga halimbawa ng mga kemikal na reaksyon ng metabolismo ng gamot

Non-microsomal reactions (enzymes sa cytosol, mitochondria, lysosomes, cytoplasmic membranes)

1.
Hydrolysis na may pakikilahok ng mga enzyme: esterases, amidases, phosphatases - in
plasma ng dugo at mga tisyu (atay) na may pagkalagot ng ester, amide at
mga bono ng pospeyt sa mga molekula ng gamot. Kumplikado
ester (aspirin, procaine), amides (procainamide), hydrazides.
2. Oxidative deamination gamit ang MAO (adrenaline,
norepinephrine).
3. Oxidation ng mga alkohol na may partisipasyon ng alcohol dehydrogenase.
4. Oxidation ng aldehydes na may partisipasyon ng xanthine oxidase.
5. Pagbabawas ng isang gamot (kabit ng isang hydrogen atom o pagtanggal ng isang atom
oxygen) ay maaaring mangyari sa partisipasyon ng microsomal (chloramphenicol) at
non-microsomal (chloral hydrate) enzymes.

Mga halimbawa ng mga kemikal na reaksyon ng metabolismo ng gamot (hydrolysis)

Mga resulta ng preconjugation:

1. Pagkawala ng aktibidad ng pharmacological at pagbaba
toxicity;
2. Pagkuha ng mga bagong ari-arian;
3. Nagiging aktibo ang isang hindi aktibong sangkap (prodrug).
(enalapril);
4. Pagkuha ng toxicity (nakamamatay na synthesis), hal.
ang paracetamol ay na-oxidized sa nakakalason na N-acetyl-parabenzoquinone imine (inactivated ng glutathione, kakulangan
na humahantong sa nakakalason na hepatitis).
Ang pangunahing resulta ng preconjugation:
Lipophilicity ↓, polarity (hydrophilicity)

Mga resulta ng preconjugation:

Mula 1898 hanggang 1910, ang heroin ay inireseta bilang kapalit
morphine, na hindi nakakahumaling, at bilang gamot para sa
ubo para sa mga bata.
Noong 1910 naging kilala na bilang resulta ng biotransformation
Sa atay, ang heroin ay na-convert sa morphine.

2nd phase – conjugation (biosynthetic transformation) Ang proseso ng pagbubuklod ng mga binagong gamot sa endogenous substrates

(dagdag sa amino-, hydroxyl,
carboxyl group ng mga gamot at ang kanilang mga metabolite na may partisipasyon ng mga transferases
microsome o cytosol)
Mga pangunahing reaksyon ng conjugation:
Ang glucuronidation ay isang reaksyon sa pagbuo ng glucuronic acid
glucuronides na may partisipasyon ng microsomal enzyme - uridyl diphosphate glucuronyltransferase (cytochrome P-450-containing enzyme);
Ang sulfate conjugation ay isang reaksyon sa aktibong anyo ng sulfate;
Ang glycine conjugation ay isang reaksyon sa glycine;
Ang glutathione conjugation ay isang reaksyong kinasasangkutan ng liver glutathione transferases.
Acetylation - pagdaragdag ng isang acetyl residue;
Methylation - isang reaksyon na kinasasangkutan ng isang methyl group donor -
S-adenosylmethionine.

Mga reaksyon ng conjugation

Conjugation ng isang gamot o metabolite na may glucuronic acid
acid (HA) – may pinakamataas na halaga;
Ito ay nangyayari kapag ang GC ay aktibo
kondisyon, i.e. nauugnay sa uridine diphosphate;
microsomal glucuronyltransferase
nakikipag-ugnayan sa kumplikadong ito, mga paglilipat
HA bawat acceptor molecule.
Kung ang isang acceptor molecule ay nakakabit ng HA at
nito phenolic, alkohol o carboxyl
grupo, isang glucuronide ay nabuo.
Kung ang molekula ng acceptor ay isang amide, maaari ito
Ang N-glucuronide ay nabuo.
Sulfotransferases na matatagpuan sa cytoplasm
tiisin ang activated sulfuric acids
(3'-phosphoadenine-5'-phosphosulfate) sa mga alkohol at
Phenols. Ang produkto ay isang acid.

Resulta ng 2nd phase (conjugation):

Pagbuo ng mga highly polar hydrophilic compound, hindi gaanong aktibo
at nakakalason, na inilalabas ng mga bato o apdo.
Mga Katangian:
1. Drug activators ng microsomal oxidation (induction ng P-450 synthesis)
(testosterone, phenobarbital) i-activate ang metabolismo ng iba pang mga gamot
2. Drug inhibitors ng biotransformation (pagpigil ng electron transport
(Co chloride), pinsala sa lamad (carbon tetrachloride), pagharang
protina synthesis (chloramphenicol) → epektibong konsentrasyon →
nakakalason na epekto.

V yugto. Pag-aalis (pag-alis ng mga gamot at kanilang mga produktong biotransformation) mga excretory organ: bato, baga, balat, bituka, atay,

laway,
sebaceous, pawis, lacrimal, mammary glands

Paglabas ng droga

Paglabas ng droga

Pangkalahatang hitsura at istraktura ng bato:
1 - pangkalahatang pagtingin sa kaliwang bato ng tao; 2 - adrenal glandula; 3 - gate ng bato; 4 - arterya ng bato;
5 - ugat ng bato; 6 - yuriter; 7 - paghiwa sa pamamagitan ng bato; 8 - bato pelvis; 9 - cortex
bato; 10 - medulla ng bato.

Malpighian glomerulus
1 - Afferent artery. 2 - Kapsula.
3 - Capsule cavity. 4 - Mga capillary.
5 - Efferent artery ng nephron.
Ang pagbuo ng ihi sa nephron
11 - arcuate artery; 12 - arcuate vein; 13 - afferent arteriole; 14 - efferent arteriole;
15 - glomerulus ng bato; 16 - tuwid na mga arterya at ugat; 17 - proximal convoluted tubule;
18 - proximal straight tubule; 19 - manipis na pababang paa ng loop ng Henle; 20 - manipis na pataas
dibisyon ng loop ng Henle; 21 - makapal na pataas na loop ng Henle; 22 - distal convoluted tubule;
23 - pagkolekta ng tubo; 24 - excretory duct.

Ultrastructure ng cell ng proximal (kaliwa) at distal (kanan) na bahagi ng nephron:
1 - tubule lumen; 2 - hangganan ng brush; 3 - mitochondria; 4 - basal fold
lamad ng plasma; 5 - basement lamad.

Paglabas ng bato: 3 proseso

1. Glomerular filtration:
sa pamamagitan ng mga intercellular space ng endothelium
Ang mga capillary ng renal tubules sa renal lumen
Tubules (lahat ng mga gamot at metabolite ay hindi nauugnay
may protina);
2. Tubular na pagtatago:
mula sa plasma ng dugo sa pamamagitan ng mga epithelial cells
Proximal tubules na may partisipasyon sa transportasyon
system: para sa mga organikong acid (salicylates, SFA,
penicillins), mga base (CCA, morphine), glucuronides,
mga sulpate. Kumpetisyon para sa mga sistema ng transportasyon.
Epektibong pag-aalis ng mga gamot at metabolite na nauugnay
may protina.
3. Tubular reabsorption:
mula sa lumen ng tubules sa pamamagitan ng epithelial membranes
Mga cell kasama ang isang gradient ng konsentrasyon (lipophilic na gamot at
mga metabolite; ang mga hydrophilic na gamot ay hindi na-reabsorb).
Reabsorption ng mga amino acid, glucose, atbp. sa distal
tubules sa pamamagitan ng aktibong transportasyon.
Ihi pH 4.5-8. Sa isang acidic na kapaligiran, aktibong excretion
mahinang base (diphenhydramine, aminophylline), sa
alkaline - mahina acids (barbiturates).
Upang ilipat ang pH sa acidic na bahagi, gamitin
ammonium chloride, alkalina - sodium bikarbonate
(in/in), atbp.

Paglabas ng bituka:

Ang mga gamot ay pumapasok sa apdo mula sa mga hepatocytes na hindi nagbabago sa pamamagitan ng aktibong transportasyon
(penicillins, tetracyclines, digoxin) o sa anyo ng mga metabolites o conjugates (morphine na may
glucuronic acid).
Ang ilang mga gamot ay sumasailalim sa enterohepatic circulation (digitoxin, erythromycin) →
matagal na pagkilos.
Ang mga hindi nasisipsip na gamot ay inilalabas nang hindi nagbabago (nystatin).
Paglabas ng baga:
Mga gamot na may gas at pabagu-bago ng isip (eter para sa anesthesia, ethanol metabolites)
Paglabas sa pamamagitan ng pawis, salivary, bronchial glands:
Penicillins, potassium iodide, sodium iodide
Paglabas ng mga glandula ng tiyan at bituka:
Mahinang mga organikong acid, quinine
Paglabas ng mga glandula ng lacrimal:
Rifampicin
Paglabas ng mammary glands:
Barbiturates, aspirin, caffeine, nikotina
pH ng dugo = 7.4, pH ng gatas ng ina = 6.5; mahinang base (morphine, benzothiazepines)
maipon sa gatas at pumasok sa katawan ng sanggol habang nagpapakain

Mga parameter ng dami ng pag-aalis

Elimination = biotransformation + excretion
Pare-pareho ang rate ng elimination – (elimination coefficient) 1st order –
ke1(ke) – ang proporsyon ng gamot na inalis sa katawan sa mga yunit. oras (min-1, h-1);
Pag-aalis ng mga gamot na may 0th order kinetics - ang rate ng pag-aalis ay hindi nakasalalay
sa konsentrasyon ng gamot sa plasma at pare-pareho (mg∙ h-1) (ethanol);
Half-elimination period (t1/2) ay ang oras kung saan ang konsentrasyon ng gamot sa plasma
nabawasan ng 50%.
1st period - pag-alis ng 50% ng ibinibigay na dosis,
2nd period - pag-alis ng 75% ng ibinibigay na dosis,
para sa 3.3 na panahon - pag-alis ng 90% ng ibinibigay na dosis.

Half-life

Half-elimination period Achilles at ang pagong

Pag-alis ng gamot (Cl)

Clearance (Ingles: clearence) - isang tagapagpahiwatig ng bilis ng paglilinis ng plasma ng dugo at iba pang media
o mga tisyu ng katawan, i.e. ay ang dami ng plasma na ganap na naalis ng isang partikular na sangkap sa loob
yunit ng oras:
Clmet – metabolic (dahil sa biotransformation) (hepatic)
Clexcr – excretory (bato)
Clexcr – pangkalahatan (sistema).
Clt (Ctotal) = Clmet + Clexcr
Clt = Vd ke1, ibig sabihin. ang system clearance ay katumbas ng volume ng distribution (Vd) na inilabas
mula sa LV sa mga unit oras (ml/min, l/h)
Clt = rate ng pag-aalis ng gamot/S (ibig sabihin, ang clearance ay direktang proporsyonal sa rate ng pag-aalis ng gamot at
inversely proportional sa konsentrasyon nito sa biological fluid)
Renal clearance = dami ng plasma ng dugo na na-clear mula sa mga gamot kada yunit ng oras
Clren = Cu Vu / Cp,
kung saan ang Cu ay ang konsentrasyon ng sangkap sa ihi;
Vu - rate ng daloy ng ihi;
Ang Cp ay ang konsentrasyon ng sangkap sa plasma.
Ang layunin ay piliin ang mga agwat sa pagitan ng mga pangangasiwa ng gamot

Pharmacokinetics ng mga gamot

LV clearance

Pagpapasiya ng dosis ng pagpapanatili (Dp)
gamot na kailangan upang lumikha
patuloy na konsentrasyon ng gamot sa dugo
Dp(mg/h) = Tconc (mg/l) x clearance (l/h)

Pagsipsip(absorption) - ay ang pagtagumpayan ng mga hadlang na naghihiwalay sa lugar ng pangangasiwa ng gamot at sa daloy ng dugo.

Para sa bawat sangkap na panggamot, ang isang espesyal na tagapagpahiwatig ay tinutukoy - bioavailability . Ito ay ipinahayag bilang isang porsyento at nailalarawan ang rate at lawak ng pagsipsip ng gamot mula sa lugar ng pangangasiwa sa systemic na sirkulasyon at akumulasyon sa dugo sa isang therapeutic concentration.

Mayroong apat na pangunahing yugto sa mga pharmacokinetics ng mga gamot.

Yugto - pagsipsip.

Ang pagsipsip ay batay sa mga sumusunod na pangunahing mekanismo:

1. Passive diffusion mga molekula, na pangunahing sumusunod sa gradient ng konsentrasyon. Ang intensity at pagkakumpleto ng pagsipsip ay direktang proporsyonal sa lipophilicity, iyon ay, mas malaki ang lipofilicity, mas mataas ang kakayahan ng substance na masipsip.

2. Pagsala sa pamamagitan ng mga pores ng mga lamad ng cell. Ang mekanismong ito ay kasangkot lamang sa pagsipsip ng mga low-molecular compound, ang laki nito ay hindi lalampas sa laki ng mga cell pores (tubig, maraming cations). Depende sa hydrostatic pressure.

3. Aktibong transportasyon Karaniwang isinasagawa gamit ang mga espesyal na sistema ng transportasyon, nangyayari ito sa paggasta ng enerhiya, laban sa isang gradient ng konsentrasyon.

4. Pinocytosis katangian lamang ng mga high-molecular compound (polymers, polypeptides). Nangyayari sa pagbuo at pagpasa ng mga vesicle sa pamamagitan ng mga lamad ng cell.

Ang pagsipsip ng mga gamot ay maaaring isagawa ng mga mekanismong ito sa pamamagitan ng iba't ibang mga ruta ng pangangasiwa (enteral at parenteral), maliban sa intravenous, kung saan ang gamot ay agad na pumapasok sa daluyan ng dugo. Bilang karagdagan, ang mga nakalistang mekanismo ay kasangkot sa pamamahagi at pagpapalabas ng mga gamot.

Yugto - pamamahagi.

Matapos makapasok ang gamot sa daluyan ng dugo, kumakalat ito sa buong katawan at ipinamamahagi alinsunod sa mga katangiang physicochemical at biological nito.

Ang katawan ay may ilang mga hadlang na kumokontrol sa pagtagos ng mga sangkap sa mga organo at tisyu: hematoencephalic (BBB), hematoplacental (HPB), hemato-ophthalmological (GOB) mga hadlang.

Stage 3 - metabolismo(pagbabagong-anyo). Mayroong dalawang pangunahing mga landas para sa metabolismo ng gamot:

ü biotransformation , ay nangyayari sa ilalim ng pagkilos ng mga enzyme - oksihenasyon, pagbawas, hydrolysis.

ü banghay , kung saan ang mga nalalabi ng iba pang mga molekula ay idinagdag sa isang molekula ng isang sangkap, na bumubuo ng isang hindi aktibong kumplikadong madaling ilabas mula sa katawan sa ihi o dumi.

Ang mga prosesong ito ay nangangailangan ng hindi aktibo o pagkasira ng mga panggamot na sangkap (detoxification), ang pagbuo ng mga hindi gaanong aktibong compound, hydrophilic at madaling excreted mula sa katawan.

Sa ibang Pagkakataon produktong panggamot nagiging aktibo lamang pagkatapos ng metabolic reaksyon sa katawan, iyon ay, ito ay prodrug , na nagiging gamot lamang sa katawan.

Ang pangunahing papel sa biotransformation ay kabilang sa microsomal liver enzymes.

Stage 4 - elimination (excretion). Ang mga nakapagpapagaling na sangkap ay tinanggal mula sa katawan nang hindi nagbabago o sa anyo ng mga metabolite pagkatapos ng isang tiyak na oras.

Mga sangkap na hydrophilic pinalabas ng mga bato. Karamihan sa mga gamot ay nakahiwalay sa ganitong paraan.

marami lipophilic na gamot excreted sa pamamagitan ng atay bilang bahagi ng apdo na pumapasok sa bituka. Ang mga gamot at ang kanilang mga metabolite na inilabas sa mga bituka na may apdo ay maaaring ilabas sa mga dumi, muling sinisipsip sa dugo at muling ilalabas sa pamamagitan ng atay sa mga bituka na may apdo (enterohepatic circulation).

Maaaring mailabas ang mga gamot sa pamamagitan ng pawis at sebaceous glands (yodo, bromine, salicylates). Ang mga pabagu-bagong gamot ay inilabas sa pamamagitan ng baga na may hiningang hangin. Mammary gland itago ang iba't ibang mga compound sa gatas (hypnotics, alkohol, antibiotics, sulfonamides), na dapat isaalang-alang kapag inireseta ang gamot sa mga babaeng nagpapasuso.

Pag-aalis- ang proseso ng pagpapalabas ng katawan mula sa isang sangkap ng gamot bilang resulta ng hindi aktibo at paglabas.

Pangkalahatang clearance ng gamot(mula sa English clearance - paglilinis ) – ang dami ng plasma ng dugo na na-clear ng mga gamot sa bawat yunit ng oras (ml/min) dahil sa paglabas ng mga bato, atay at iba pang mga ruta.

Half-life (T 0.5)– ang oras kung saan ang konsentrasyon ng aktibong sangkap ng gamot sa dugo ay bumaba ng kalahati.

Pharmacodynamics

pinag-aaralan ang lokalisasyon, mga mekanismo ng pagkilos ng mga gamot, pati na rin ang mga pagbabago sa aktibidad ng mga organo at sistema ng katawan sa ilalim ng impluwensya ng isang nakapagpapagaling na sangkap, i.e. mga epekto sa parmasyutiko.

Mga mekanismo ng pagkilos ng mga gamot

Epekto ng pharmacological- ang epekto ng isang nakapagpapagaling na sangkap sa katawan, na nagiging sanhi ng mga pagbabago sa aktibidad ng ilang mga organo, tisyu at sistema (nadagdagan ang paggana ng puso, pag-aalis ng bronchospasm, pagbaba o pagtaas presyon ng dugo atbp.).

Ang mga paraan kung saan ang mga gamot ay gumagawa ng mga pharmacological effect ay tinukoy bilang mga mekanismo ng pagkilos mga sangkap na panggamot.

Ang mga nakapagpapagaling na sangkap ay nakikipag-ugnayan sa mga tiyak na receptor ng mga lamad ng cell, kung saan kinokontrol ang aktibidad ng mga organo at sistema. Mga receptor – ito ay mga aktibong site ng macromolecules kung saan ang mga mediator o hormone ay partikular na nakikipag-ugnayan.

Ang termino ay ginagamit upang makilala ang pagbubuklod ng isang sangkap sa isang receptor pagkakaugnay.

Ang affinity ay tinukoy bilang ang kakayahan ng isang substance na magbigkis sa isang receptor, na nagreresulta sa pagbuo ng substance-receptor complex.

Ang mga nakapagpapagaling na sangkap na nagpapasigla (nagpapasigla) sa mga receptor na ito at nagdudulot ng mga epekto gaya ng mga endogenous substance (mga tagapamagitan) ay tinatawag mimetics, stimulants o agonists. Ang mga agonist, dahil sa kanilang pagkakatulad sa mga natural na tagapamagitan, ay nagpapasigla sa mga receptor, ngunit kumikilos nang mas mahaba dahil sa kanilang higit na pagtutol sa pagkasira.

Ang mga sangkap na nagbubuklod sa mga receptor at nakakasagabal sa pagkilos ng mga endogenous substance (neurotransmitters, hormones) ay tinatawag mga blocker, inhibitor o antagonist.

Sa maraming mga kaso, ang epekto ng mga gamot ay nauugnay sa kanilang mga epekto sa mga sistema ng enzyme o mga indibidwal na enzyme;

Minsan pinipigilan ng mga gamot ang pagdadala ng mga ion sa mga lamad ng cell o pinapatatag ang mga lamad ng cell.

Ang isang bilang ng mga sangkap ay nakakaapekto metabolic proseso sa loob ng cell, at nagpapakita rin ng iba pang mekanismo ng pagkilos.

Pharmacological na aktibidad ng mga gamot– ang kakayahan ng isang sangkap o isang kumbinasyon ng ilang mga sangkap na baguhin ang estado at mga pag-andar ng isang buhay na organismo.

Ang pagiging epektibo ng gamot- paglalarawan ng antas ng positibong epekto ng mga gamot sa kurso o tagal ng sakit, pag-iwas sa pagbubuntis, rehabilitasyon ng mga pasyente sa pamamagitan ng panloob o panlabas na paggamit.