IUPAC nosaukums: 1-(3R,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)oksolan-2-il)pirimidin-2,4-dions
Citi nosaukumi: uridīns
Molekulārā formula: C9H12N2O6
Molārā masa: 244,20 g mol-1
Izskats: ciets
Blīvums: 0,99308 g/cm3
Kušanas temperatūra: 167,2 °C (333,0 °F)
Uridīns, nukleozīds, satur uracilu, kas pievienots ribozes gredzenam (pazīstams kā ribofuranoze), izmantojot β-N1-glikozīdu saiti. Uracils, kas pievienots dezoksiribozes gredzenam, veido dezoksiuridīnu. Uridīns ir nukleotīds, kas lielos daudzumos atrodams alū, ko izmanto, lai uzlabotu šūnu membrānas sintēzi, kā arī citiem neiroloģiskiem mērķiem. Tam ir potenciālas izziņas uzlabojošas īpašības, un tā iedarbību pastiprina zivju eļļa. Nepieciešams zināt Pazīstams arī kā: uridīna difosfāts (UDP), uridīna monofosfāts (UMP) Šķirne:
Pseidovitamīns
Neotropisks līdzeklis
Labi sader ar:
Zivju eļļa (īpaši ar dokozaheksaēnskābi, jo tā ir saistīta ar kognitīvo darbību)
Uridīns: lietošanas instrukcijas
Uridīna devas svārstās no 500 līdz 1000 mg, retos pētījumos ar cilvēkiem, izmantojot šī diapazona augšējo robežu. Lietojot uridīnu ēšanas laikā, ieteicams ievērot piesardzību, taču tas nav nepieciešams.
Avoti un struktūra
Avoti
Uridīns ir viena no četrām galvenajām ribonukleīnskābes (RNS) sastāvdaļām; pārējie trīs ir adenozīns, guanīns un citidīns. Tālāk ir norādīti pārtikas produkti, kas satur uridīnu RNS formā. Tomēr uridīns šajā formā nav biopieejams. Tas tiek iznīcināts aknās un kuņģa-zarnu trakta, un pārtikas patēriņš nepalielina uridīna līmeni asinīs. Zīdaiņiem, kuri patērē mātes pienu vai komerciālu mākslīgo maisījumu zīdaiņiem, uridīns ir monofosfāta veidā, un šis uridīna avots patiešām ir bioloģiski pieejams un nonāk asinsritē. Ar RNS bagātu pārtikas produktu patēriņš var izraisīt paaugstinātu purīnu (adenozīna un guanozīna) līmeni asinīs. Augsts purīnu līmenis izraisa urīnskābes līmeņa paaugstināšanos un var pasliktināt vai izraisīt tādas slimības kā podagra. Mērens rauga patēriņš, apmēram 5 grami dienā, nodrošinās atbilstošu uridīna līmeni, lai uzlabotu veselību ar minimālām blakusparādībām.
Piezīme: Ir ierosināts, ka RNS saturs rauga produktos ir ķīmiski jāsamazina, ja šos produktus patērē lielos daudzumos (50 g vai vairāk dienā) kā olbaltumvielu avotu. Tomēr šāda apstrāde ir dārga un reti izmantota.
Hārvardas pētnieki ziņo, ka uridīns un EPA/DHA omega-3 taukskābju piedevas žurkām darbojas kā antidepresanti.
Uridīns tīrā veidā ir atrasts šādos pārtikas produktos:
Faktiski alus ir lielākais uridīna avots. Savukārt ievērojams DNS un RNS saturs (iespējams, norāda uz uridīna saturu) tika konstatēts (attiecībā pret sausu, ja nav norādīts citādi):
Aknas (cūkgaļa un liellopu gaļa): 2,12-2,3% liellopu gaļā un 3,1-3,5% cūkgaļā (RNS); 1,7-2% liellopu gaļā un 1,4-1,8% cūkgaļā (DNS); viss attiecībā uz sauso svaru
Aizkuņģa dziedzeris, lielākais RNS avots: 6,4-7,8% (cūkgaļa) un 7,4-10,2% (liellopu gaļa)
Limfmezgli, lielākais DNS avots: 6,7-7,0% (cūkgaļa) un 6,7-11,5% (liellopu gaļa)
Zivis: 0,17-0,47% (RNS) un 0,03-0,1% (DNS), ar augstāko RNS saturu siļķēs 1,53%
Maizes raugs (6,62% RNS, 0,6% DNS)
Sēnes; baravikas 1,9-2,4% RNS, šampinjoni 2,05% RNS, kastaņi 2,1% RNS, visi satur nelielu daudzumu (0,06-0,1%) DNS
Brokoļi 2,06% RNS un 0,51% DNS
Auzas 0,3% RNS, nenosakāma DNS
Ķīnas kāpostos, spinātos un ziedkāpostos ir vienāds 1,5% RNS un 0,2–0,3% DNS saturs.
Pētersīļi 0,81% RNS un 0,27% DNS
Orgānu gaļā un, pārsteidzoši, krustziežu dārzeņos parasti ir daudz RNS un DNS, kas liecina, ka tie satur uridīnu 10 ml/kg, kas var palielināt uridīna līmeni serumā par 1,8 reizēm, kas ir tāda pati kā līdzīga uridīna deva (0,05 mg/kg); alkohola saturs neietekmē uzsūkšanos, un uridīna līmenis urīnā palielinās vienādi. Uridīns neizraisa urīnskābes līmeņa paaugstināšanos pēc alus dzeršanas, un urīnskābes sintēzes inhibīcija ar allopurinolu neietekmē uridīna līmeni serumā, ko sasniedz alus.
Struktūra un īpašības
Tika konstatēts, ka uridīns, pakļauts formā ūdens šķīdums ultravioletais starojums, nekavējoties sadalās un pārvēršas fotohidrātos. Nestabils ūdens šķīdumā ultravioletā starojuma ietekmē
Pārtikas mijiedarbība
Menstruāciju laikā nepietiekams uzturs(tikai 1600 līdz 400 kcal cukurs; līdzvērtīgs sulas diētai), uridīna līmenis plazmā var samazināties līdz pat 36% trīs dienu laikā pēc badošanās un samazināties par 13% (nav būtiski) pēc vienas dienas. Šie rezultāti atkārto iepriekšējo pētījumu ar līdzīgiem rezultātiem, kas novēroti trušiem badošanās laikā.
NucleoMaxX (Mitoknol)
Mitoknols ir patentēts uridīna maisījums, kas iegūts no niedru cukura ar augstu nukleozīdu saturu (17%), un 6 g no kopējās 36 g paciņas ir nukleozīdi. Šīs paciņas satur 0,58 g uridīna (1,61 %) un 5,4 g (15 %) 2′,3′,5′-tri-O-acetiluridīna (TAU), kas pēc struktūras ir līdzīgs uridīnam; Ja ņem vērā abu molekulu svaru, katrā paciņā ir aptuveni 1,7 x 10-2 mol uridīna. Tas ir tikai uridīna un TAU avots, no kuriem pēdējais ir labāk uzsūcas uridīna forma (depo forma)
Uridīns glikolītiskajā ceļā
Uridīnam ir svarīga loma galaktozes glikolītiskajā ceļā. Galaktozes metabolismā nenotiek katabolisks process. Tādējādi galaktoze tiek pārveidota par glikozi un metabolizējas vispārējā glikozes ceļā. Pēc tam, kad ienākošā galaktoze tiek pārveidota par galaktozes-1-fosfātu (Gal-1-P), tā reaģē ar UDP-glikozi, glikozes molekulu, kas pievienota UDP (uridīna difosfāta) molekulai. Šo procesu katalizē enzīms galaktozes-1-fosfāta uridiltransferāze un pārnes UDP uz galaktozes molekulu. Gala rezultāts ir UDP-galaktozes molekula un glikozes-1-fosfāta molekula. Šis process turpina veikt galaktozes molekulas glikolīzi.
Farmakoloģija
Biopieejamība un uzsūkšanās
Uridīns tiek absorbēts no zarnām, izmantojot atvieglotu difūziju vai specializētus uridīna transportētājus. Ierobežotās uzsūkšanās dēļ maksimālā pieļaujamā deva (deva, kas lielāka par norādīto izraisa caureju) ir 12-15 g/m2 (20-25 g vidēja auguma vīrietim), strauji palielinot seruma līmeni līdz 60-80 mikromoliem vai 5 g/m2 (8,5 g vidēja auguma vīrietim), lieto trīs reizes dienā ik pēc 6 stundām, kas uztur koncentrāciju serumā pie 50 mikromoliem; nodrošina bioloģisko sagremojamību 5,8-9,9%. Uridīna absorbcijai ir praktiski ierobežojumi, jo lielas devas var izraisīt caureju, taču šīs robežas ir daudz augstākas par standarta devu. Mitoknols ir niedru cukura ekstrakts ar augstu nukleozīdu saturu (17%) un farmakokinētisku. izpētot vienu NucleoMaxX zīmola “paciņu” (36 g), kas uzņemta ar 200 ml apelsīnu sulas, atklāja, ka uridīna līmenis serumā palielinājās no sākotnējā līmeņa 5,4–5,8 µM līdz 152+/-29,2 µM (Cmax) pēc 80 minūtēm (Tmax), ar lielu starpindivīdu mainīgumu no 116 līdz 212 mikromoliem. Šis pētījums atklāja arī sākotnējo eliminācijas pusperiodu 2 stundas un terminālo pusperiodu 11,4 stundas, koncentrācijai serumā samazinoties līdz 19,3+/-4,7 µM un 7,5+/-1,6 µM attiecīgi pēc 8 un 24 stundām. Šis pētījums vēlāk tika atkārtots saistītā farmakokinētikas pētījumā, kurā tika iegūtas līdzīgas augstas Cmax vērtības (150,9 mikromoli) pēc 80 minūtēm (Tmax), bet novērotais pusperiods bija 3,4 stundas un vidējā koncentrācija urīnā∞ bija 620,8+/- 140,5 mikromoli; abos pētījumos tika konstatēta augsta uridīna koncentrācija sievietēm, kas ir saistīta ar ķermeņa svara atšķirībām, kas izzūd pēc sadalīšanās, izraisot izlīdzināšanos. Salīdzinot Mitoknol ar uridīnu vienu pašu, tika pārbaudīta abu ietekme uz uridīna saturu, tika konstatēts, ka uzsūkšanās palielinājās 4 reizes, un Mitoknol sasniegtā koncentrācija pārsniedza uridīna radīto koncentrāciju. Mitoknol palielinātā biopieejamība var būt vienkārši tā augstā triacetiluridīna (TAU) satura dēļ, jo TAU ir 7 reizes lielāka biopieejamība nekā ekvimolekulāram uridīna daudzumam tā lipofilitātes un pasīvās difūzijas dēļ, kā apgalvots tā patentā. Zarnu un plazmas esterāzes to sašķeļ līdz uridīnam, bet ir izturīgs pret uridīna fosforilāzi. Mitoknolu var lietot situācijās, kad nepieciešams sasniegt augstu uridīna koncentrāciju serumā bez kuņģa-zarnu trakta. blakus efekti, pateicoties augstajai bioloģiskajai sagremojamībai
Iekšējais regulējums
Uridīna līmenis serumā miera stāvoklī ir no 3 līdz 8 mikromoliem. Sarkanās asins šūnas satur enzīmu uridīna difosfāta glikozi, kas ir daļa no P450 sistēmas; ja nepieciešams, šo fermentu var lizēt, lai nodrošinātu tīru uridīnu un glikozi organismā, kad uridīna saturs ir izlietots.
Neirozinātne (mehānismi)
Kustība
Ir zināms, ka uridīns apiet hematoencefālisko barjeru, un to uztver viens no diviem transportētājiem, no kuriem vienu klasi sauc par līdzsvarotiem (SLC29 saime; piemēram, ENT1, ENT2 un ENT3 transportētāji), kuriem ir zema afinitāte (100– 800 mikromolāru diapazons) un nātrija neatkarīgi, un koncentrējoši (SLC28 saime, kas sastāv no ENT4, kā arī CNT1, 2 un 3), kas ir no nātrija neatkarīgi, augstas afinitātes (1-50 mikromolāri) aktīvie transporteri.
Fosfolipīdi
Uridīns spēlē uzturvielu barotnes lomu fosfatidilholīna sintēzē Kenedija ciklā (pazīstams arī kā citidīna difosfāta holīna ceļš; šādā veidā tiek ražots arī fosfatidiletanolamīns). Izmantojot šo metodi, holīna kināze katalizē holīnu par fosfoholīnu, procesā patērējot ATP molekulu, tai ir niecīga afinitāte (tādējādi lielākā daļa šūnu holīna tiek nekavējoties pārveidota par fosfoholīnu), un, lai gan tas nav vienīgais iespējamais veids, kā ražot fosfoholīnu (sadalīšanās). sfingomielīns ražo arī fosfoholīnu), tas ir visprogresīvākais ceļš un pirmais solis fosfoholīna sintēzē Kenedija ciklā, un fosfoholīna koncentrāciju tieši ietekmē pieaugošā holīna uzņemšana. Citās zonās fosfoholīna citidiltransferāze pārvērš citidīna trifosfātu par citidīna difosfāta holīnu un pirofosfātu (kā holīna avotu izmantojot iepriekš izveidoto fosfoholīnu). Šis posms ir lēnākais un ar ātrumu ierobežots Kenedija ciklā, taču tā aktivitāte nosaka visu fosfoholīna sintēzi. Parasti šūnu kultūrās ir daudz fosfoholīna un maz citidīna difosfāta holīna, un ātruma ierobežojumu šajā posmā nosaka citidīna trifosfāta pieejamība. Šo enzīmu negatīvi regulē arī smadzeņu fosfolipīdi, un tie ir galvenie mehānismi, kas veicina fosfolipīdu homeostāzi un novērš pārmērīgu fosfolipīdu sintēzi. Galu galā holīna fosfotransferāze (nejaukt ar karnitīna palmitoiltransferāzi, kurai ir līdzīgs saīsinājums) transportē fosfoholīnu no citidīna difosfāta holīna uz diaciglicerīnu. Ir iesaistīts arī enzīms, ko sauc par holīna-etanolamīna fosfotransferāzi, kam ir divējāda specifika attiecībā uz citidīndifosfāta holīnu un citidīna difosfāta etanolamīnu (un jo īpaši pēdējo), kas fosfoholīnu nodod diaciglicerīnam, galu galā veidojot fosfolipīdus, piemēram, fosfatidīndifosfatolīna enzīmu (fosfatidīndifosfāta fosfātu). tā vietā etanolamīns) . Šo enzīmu nestimulē inkubācija ar uridīnu, bet gan nervu augšanas faktors (NGF). Uridīns un citidīns Kenedija ciklā tiek pārveidoti par fosfolipīdiem, un iepriekšminētais cikls tiek ierobežots uzreiz pēc CCT enzīma. Nodrošinot, ka ferments iedarbojas uz citidīnu, ir tas, kas nosaka ātrumu. Uridīnu izmanto kā barotni, no kuras netieši ar citidīna starpniecību tiek sintezēts citidīna difosfāta holīns (lai gan pirms ātruma ierobežota posma). Citidīna (sintezēts no uridīna) nodrošināšana iepriekš minētajā procesā ir ierobežota, savukārt papildu citidīna nodrošināšana šūnām vai smadzeņu šķēlītēm ar pietiekamu holīna koncentrāciju paātrina citidīna difosfāta holīna sintēzi. Uridīnam bija līdzīga īpašība, pārvēršoties par citidīnu, vispirms pārvēršoties par uridīna trifosfātu (UTP) un pēc tam par citidīna trifosfātu, kas tika apstiprināts dzīvā modelī. Kamēr uridīns ražo 5 mikromolāru UTP, tas stimulē maksimāli 50 mikromolāru citidīna difosfāta holīna sintēzi in vitro; Citidīna difosfāta holīna veidošanās no uridīna ir apstiprināta in vivo, iekšķīgi lietojot uridīnu. Uridīna vai citidīna pievienošana šūnu kultūrām paaugstinās citidīna līmeni šūnās un pārsniegs ātruma robežu, izraisot fosfolipīdu veidošanos. Runājot par iejaukšanos, viens pētījums ar veseliem vīriešiem, kuri nedēļu lietoja 500 mg uridīna vienu reizi dienā, ziņoja par kopējā smadzeņu fosfomonoestera līmeņa paaugstināšanos (6,32%), galvenokārt sakarā ar kopējā smadzeņu fosfoetanolamīna līmeņa paaugstināšanos (7,17%), palielinoties fosfatidilholīna līmenim. uridīna grupā nesasniedza statistisku nozīmīgumu. Citidīna difosfāta holīna dēļ ir konstatēts fosfoetanolamīna līmeņa paaugstināšanās citās jomās, taču pēdējam ne vienmēr ir pievienots fosfoetanolamīna līmeņa paaugstināšanās. Attiecībā uz fosfatidilholīnu ir izvirzīta hipotēze, ka augšanas traucējumi ir saistīti ar strauju fosfatidilholīna uzkrāšanos fosfolipīdu membrānās; hipotēze ir saistīta ar iepriekšējo pētījumu, kurā tika novērota fosfatidilholīna koncentrācijas samazināšanās uridīna vai uridīna priekšzāļu ietekmē. Uridīna perorāla uzņemšana palielina smadzeņu fosfolipīdu prekursoru līmeni veseliem indivīdiem, īpaši fosfatidiletanolamīna līmeni. Lai gan nevar izslēgt fosfatidilholīna līmeņa paaugstināšanos, tas nav ticami atklāts cilvēkiem
P2 receptori
P2 receptori ir receptoru metaklase, kas reaģē uz ārpusšūnu purīniem un pirimidīniem (piemēram, ATP) un veicina tā saukto purīnerģisko neirotransmisiju. Šī receptoru klase pēc struktūras ir līdzīga adenozīna receptoriem (ciktāl tos parasti sauc par vienādiem) un ir sadalīta P2Y un P2X klasēs (kas atšķiras ar to, ka P2Y receptori ir saistīti ar G-proteīnu, bet P2X ir ligands jonu kanāli). Uridīns ir P2 receptoru, īpaši P2Y apakšklases, agonists, kas ietver astoņus zināmos cilvēka P2Y receptorus (1, 2, 4, 6 un 11-14) un pārējos receptorus, kas nav zīdītāji, un fosforilētam uridīnam ir afinitāte. galvenokārt receptoriem P2Y2 un mazākā mērā ar P2Y4, P2Y6 un P2Y14. Nervu sistēmu pārstāv arī septiņi P2X receptori, kas šķietami nav saistīti ar uridīnu. Uridīnam ir savs receptoru kopums, ko tas var ietekmēt, proti, P2 receptori, kur tam ir lielāka ietekme uz P2Y2, P2Y4, P2Y6 un P2Y14. Ja to neizmanto kā izejvielu fosfolipīdu sintēzei, uridīns darbojas kā jauns neirotransmiters, izmantojot purinerģiskos receptorus, P2Y2 receptoriem ir strukturāli elementi, kas veicina mijiedarbību ar integrīniem un kontroles receptoru augšanu, un šo receptoru aktivizēšana izraisa nervu augšanas faktora signālu aktivizēšanu. /tropomiozīna receptoru kināze A un galvenokārt ir neiroprotektīva.
Sinapse
Uridīns labvēlīgi ietekmē sinaptisko funkciju, paaugstinot smadzeņu fosfatidilholīna līmeni, kas ir dendrīta membrānu sastāvdaļa. Tiek pieņemts, ka tas sniegs labumu cilvēkiem, kuri cieš no pazeminātas sinapses funkcijas vai regulēšanas, piemēram, Alcheimera slimības gadījumā, kur samazināta sinaptiskā funkcija ir parasto beta-amiloīdu savienojumu sekas, kam ir toksiska ietekme uz neironu sinapsēm un dendrītiskajiem muguriņiem. Nodrošinot fosfatidilholīnu, uridīns, iespējams, veicina membrānu un dendrītu veidošanos, kas var veicināt sinaptisko funkciju. Pētījumos, kas pēta sinaptisko konstrukciju uridīna ietekmē, ir izvēlēta aplūkot dendritiskos muguriņas, jo ir grūti noteikt sinaptisko funkciju per se, un dendrītiskie muguriņas ir visuzticamākais biomarķieris, jo 90% dendrītu veido sinapses. Dzīvnieku barošana ar uridīna, holīna un omega-3 taukskābju kombināciju (no plkst. zivju eļļa) izraisīja sinaptiskās veidošanās un funkciju palielināšanos un demonstrēja uzlabojumus cilvēku grupā (n=221) ar viegla slimība Alcheimera slimība.
Aksonu augšana
Purīni un pirimidīni palielina šūnu diferenciāciju neironos, un uridīns izraisa pastiprinātu neironu diferenciāciju un dīgšanu, aktivizējot neironu augšanas faktora signālus caur tā receptoru tropomiozīna receptoru kināzi A (plaši zināms, ka tā palielina neironu augšanu), iedarbojoties uz savu receptoru P2Y2. P2Y2 receptora noņemšana novērš atbilstošu neironu augšanas faktora signālu pārraidi caur tropomiozīna receptoru kināzi A, abiem receptoriem iedarbojoties vienam uz otru tāpat kā koimunoprecipitācijā. Šajā ziņā P2Y2 agonisti palielina neironu augšanas faktora signālu pārraidi, palielinot neironu proliferāciju neironu jutības dēļ pret faktoru, kā tas tika konstatēts ar P2Y2 agonistu uridīnu (trifosfātu). P2Y2 receptoru aktivizēšana veicina neirālā augšanas faktora darbību caur savu receptoru (tropomiozīna receptoru kināzi A), un galu galā noved pie P2Y2 receptoru agonistu, kas palielina faktoru izraisīto neironu augšanu. 6 nedēļas, bet ne 1 nedēļu, barojot novecojošām žurkām ar 330 mg/kg (1 mmol/kg) uridīna, palielinājās neirofilamenta -70 (+82%) un neirofilamenta-M (+121%), divu citoskeleta proteīnu, kas iesaistīti aksonu augšanā un izmantoja kā biomarķierus, ko iepriekš in vitro in vitro inducēja neironu augšanas faktors diferencētās PC12 neironu šūnās ar uridīnu, kad tika konstatēta aksonu augšana. Jo īpaši in vitro pētījums atklāja, ka uridīns var darboties caur P2Y receptoru, lai palielinātu aksonu augšanu.
Kateholamīns
Novecojošu žurku diēta, kas papildināta ar 2,5% dinātrija uridīna (500 mg/kg vai 330 mg/kg uridīna, cilvēka ekvivalents ir aptuveni 50 mg/kg), neietekmēja dopamīna līmeni miera stāvoklī žurku neironu šķēlītēs, bet palielināja K+. -izraisīja dopamīna izdalīšanos, savukārt 1 un 6 nedēļu ievadīšana paaugstināja vidējo dopamīna līmeni par 11,6-20,5% bez pagaidu darbības potenciāla samazināšanās atšķirības, vienlaikus neietekmējot DOPAC vai HVA koncentrāciju. Uridīna papildināšana palielina dopamīna līmeni, kas izdalās no aktivizētiem neironiem, būtiski neietekmējot kopējo dopamīna līmeni
Kognitīvais process un izziņa
Viens atklāts pētījums, izmantojot tirdzniecības nosaukums Cognitex (50mg uridīna 5"-monofosfāts, stipri sajaukts ar 600mg alfa-glicerilfosforilholīna, 100mg fosfadilserīna, 50mg pregnenolona, 20mg vinpocetīna un citi) ar īstermiņa 1 kapsulu dienas devu 2 nedēļām. atcerēšanās, uzmanības un organizatoriskās spējas, kas vēl vairāk palielinājās pēc vairāk nekā 10 nedēļu uzņemšanas.
Alcheimera slimība
Uridīns var palīdzēt ārstēt Alcheimera slimību, saglabājot sinaptiskos savienojumus, kas ir novājināti Alcheimera slimības gadījumā. Veicinot sinaptisko proliferāciju, uridīnu var izmantot Alcheimera slimības ārstēšanai Vienā pētījumā tika konstatēts ievērojams Alcheimera slimības simptomu uzlabojums žurkām ar paātrinātu β-amiloīda veidošanos (un tādējādi nosliece uz Alcheimera slimību), bet lielā mērā tika sajaukts, izmantojot citas uzturvielas, lai nodrošinātu Alcheimera slimību. uridīna iedarbība. Eksperimentālie dati par uridīnu līdz šim ir nepārliecinoši un neļauj mums novērtēt uridīna efektivitāti.
Bipolāriem traucējumiem
Pēc 6 nedēļu ilgas uridīna lietošanas atklātā pētījumā bipolāriem traucējumiem bērniem tika atzīmēts, ka 500 mg divas reizes dienā (kopā 1000 mg) bija saistīta ar depresijas simptomu uzlabošanos, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli (no vidējā 65,6 bērnu depresijas vērtēšanas skalā līdz 27,2 ar efektivitāti nedēļas laikā); mānijas simptomi netika novērtēti. Triacetiluridīns (TAU) tika izmantots pieaugušo bipolāru traucējumu pētījumā, 18 g dienā 6 nedēļas, un tika novērota nozīmīga depresijas simptomu uzlabošanās.
Sirds un asinsvadu sistēmas stāvoklis
Sirds audi
Uridīns spēj nodrošināt tūlītēju kardioprotektīvu efektu miokarda išēmijas laikā, kuras priekšslodze tiek novērsta, bloķējot mitohondriju kālija kanālus (caur 5-hidroksidekanoātu); Tas nozīmē, ka uridīna priekšslodze saglabā enerģijas metabolītu (ATP, kreatīna fosfāta un uridīna) līmeni un vēl vairāk samazina lipīdu peroksidāciju.
Tauku masa un aptaukošanās
Lipodistrofija
Lipodistrofija ir lokāls tauku masas zudums, ko parasti novēro HIV terapijas laikā ar nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem. IN daudzcentru pētījums uridīns bija saistīts ar ekstremitāšu tauku daudzuma palielināšanos (kas tiek uzskatīta par lipodistrofijas normalizācijas galīgo pazīmi) pēc 24 nedēļām, bet efekts neturpinājās ilgāk par 48 nedēļām; uridīns bija labi panesams, un tam nebija negatīvas ietekmes uz virusoloģisko reakciju. Šie neveiksmīgie rezultāti tika atkārtoti dubultmaskētā pētījumā, kurā uridīnam kā NucleoMaxX (zāļu tirdzniecības nosaukums) bija labvēlīga ietekme uz mitohondriju RNS, bet negatīva ietekme uz mitohondriju DNS un nebija ietekmes uz ekstremitāšu taukiem; to visu pavadīja sistemātiska iekaisuma palielināšanās (noteikts, izmantojot interleikīnu-6 un C-reaktīvais proteīns), lai gan cits pētījums apstiprināja ievērojamus tauku masas uzlabojumus ar līdzīgu pētījumu shēmu. Ir bijuši dažādi rezultāti attiecībā uz lipodistrofiju cilvēkiem, kuri saņem standarta HIV terapiju.
Mijiedarbība ar vēzi
Aizkuņģa dziedzera vēzis
P2Y2 receptoru aktivizēšana ar uridīna trifosfātu palielina aizkuņģa dziedzera vēža šūnu līnijas PANC-1 proliferāciju, ko atdarināja selektīvs receptoru agonists un ko veicināja proteīna kināzes C atkarīga proteīna kināzes B aktivācija.
Estētiskā medicīna
Mati
Matu augšanas agrīnajā anagēnajā fāzē ir novērota uridīna uzkrāšanās palielināšanās dermas papillas šūnās un matu matricas šūnās, salīdzinot ar miera fāzi (telogēnu) in vitro, kas attiecas uz citiem nukleotīdiem (piemēram, timidīnu un citidīnu); tiek pieņemts, ka tas norāda uz palielinātu RNS un DNS sintēzes ātrumu matu šūnu spontānas augšanas apstākļos. Līdz šim nav pētījumu par to, vai uridīna uzkrāšanās šajā gadījumā ir ātruma ierobežojuma cēlonis, kā arī nav pārliecinoša eksogēnā uridīna loma, kas darbojas kā DNS sintēzes augsne. Uridīns uzkrājas matu šūnās augšanas fāzē (anagēns), taču nav noskaidrots, vai uridīnu izmanto kā barības vielu DNS/RNS sintēzei, kā minēts iepriekš, vai arī ir ieteicams lietot uridīnu ka P2Y1 un P2Y2 receptori (no kuriem pēdējais ir uridīna mērķis) parādās matu šūnās anagēna laikā, un P2Y2 receptori tiek ekspresēti dzīvās šūnās mata ārējā apvalka/serdes malā un P2Y1 receptori epitēlijā. saknes apvalks un sīpols; P2X5 receptori tika atrasti epitēlija sakņu apvalka un serdes iekšpusē un ārpusē, savukārt P2X7 receptori netika atklāti. P2Y2 receptori ir atrasti uz agrīnā stadijā, un vairs nav attīstītajā matu papilla, un, ņemot vērā uridīna kā šī receptora agonista lomu, kas izraisa keratinocītu proliferāciju, ir izvirzīta hipotēze, ka uridīns var stimulēt matu šūnu diferenciāciju. Teorētiski ir iespējams, bet praksē tas nav pierādīts, ka uridīns var iedarboties caur P2Y2 receptoru, lai diferencētu matu šūnas augšanas fāzes sākumā (anagēns).
Mijiedarbība ar barības vielām
Holins
Holīnam un uridīnam ir ietekme uz neironu darbību, un perorāli ievadīts holīns var paaugstināt fosfoholīna līmeni žurku un cilvēku smadzenēs, palielinot holīna līmeni serumā par 3–6%, kā rezultātā smadzeņu fosfoholīna līmenis palielinās par 10–22%. Uridīna lietošana palielina citidīna difosfāta holīna līmeni smadzenēs.
Dokozaheksanskābe
Izmantotās literatūras saraksts:
Almeida C, et al. Alus sastāvs ar 1H KMR spektroskopiju: brūvēšanas vietas un ražošanas datuma ietekme. J Agric Food Chem. (2006)
Thorell L, Sjöberg LB, Hernell O. Nukleotīdi cilvēka pienā: jaundzimušā zīdaiņa avoti un metabolisms. Pediatric Res. (1996)
Inokuchi T, et al. Allopurinola ietekme uz alus izraisītu purīna bāzes un uridīna koncentrācijas palielināšanos plazmā. Nukleozīdi Nukleotīdi Nukleīnskābes. (2008)
Shetlar MD, Hom K, Venditto VJ. Uridīna, 2"-dezoksiuridīna un 2"-deoksicitidīna fotohidrātu izraisītas reakcijas ar amīniem pie gandrīz neitrāla pH. Photochem Photobiol. (2013)
Eells JT, Spector R, Huntoon S. Nukleozīdu un oksipurīna homeostāze pieaugušo trušu cerebrospinālajā šķidrumā un plazmā. J Neurochem. (1984)
Akūtu miokarda išēmiju un pēcišēmisku koronārās plūsmas atjaunošanos pavada sirds elektriskās stabilitātes traucējumi, kas izpaužas tā saukto agrīnu išēmisku jeb reperfūzijas aritmiju (ekstrasistolija, kambaru tahikardija vai kambaru fibrilācija) attīstībā. Viens no galvenajiem šādu ritma traucējumu cēloņiem ir K +, Na + un Ca 2+ jonu nelīdzsvarotība išēmiskā vai reperfūzā miokardā. Lielā mērā šo jonu intracelulāro un ekstracelulāro koncentrāciju izmaiņas ir saistītas ar jonu transportēšanas sistēmu disfunkciju caur sarkolemmu (Na +, K + sūknis, Ca 2+ sūknis, no ATP atkarīgie K + kanāli), kuras darbību nodrošina salīdzinoši neliela ATP frakcija, kas veidojas glikolīzes procesā.
Miokarda išēmijas laikā pēc īslaicīgas anaerobās glikolīzes aktivizēšanas tiek novērota tās nomākšana, galvenokārt glikozes nespējas iekļūt išēmiskajos audos un glikogēna rezervju straujas izsīkšanas dēļ sirdī. Jau 5-10 išēmijas minūtē glikogēna līmenis miokardā samazinās par 50-75% un turpmākās reperfūzijas laikā netiek atjaunots. Glikogēna rezerves samazināšanās išēmijas laikā ir viens no faktoriem, kas palielina aritmiju iespējamību.
Glikogēna resintēzes aktivatoru izmantošana paver noteiktas perspektīvas ritma traucējumu novēršanai akūta sirdslēkme miokarda, trombolītisko zāļu ievadīšana, ekstrakorporālā cirkulācija, koronārā angioplastika u.c. Šādi aktivatori var būt nukleozīds uridīns un tā fosfora esteri - uridīna-5"-monofosfāts (UMP), uridīna-5"-difosfāts (UDP), uridīna-5"-trifosfāts (UTP). Eksogēnais uridīns tiek aktīvi transportēts kardiomiocītos. secīgi pārvēršas par UMP, UDP, UTP un uridīna-5"-difosfoglikozi, kas ir tiešs substrāts glikogēna sintēzei. Uridīna iekļaušanas ātrums intracelulārajā uridīna savienojumu baseinā ievērojami palielinās, samazinoties koronārajai strāvai. Eksogēnos nukleotīdus var iekļaut arī sirds muskuļos vai nu pēc tam, kad tie ir defosforilēti līdz uridīnam, vai tieši, piemēram, Mg 2+ jonu klātbūtnē.
Pētījuma mērķis bija izpētīt uridīna, tā mono-, di- un trifosfāta ietekmi uz ventrikulāro aritmiju smagumu kreisā kambara miokarda reģionālās išēmijas un tai sekojošās reperfūzijas laikā, kā arī sirds reperfūzijas laikā pēc totālās išēmijas.
MATERIĀLS UN METODES
Darbs tika veikts ar Langendorfa perfuzētām balto nelineāro žurku tēviņu sirdīm (dzīvnieka svars 250-280 g). Žurkas tika anestēzētas ar ētera tvaikiem un pēc tam sadalītas. krūtis, sirds tika izņemta, mazgāta ar Krebsa-Henseleita šķīdumu, kas atdzesēts līdz 4°C, un pievienota sistēmai perfūzijai ar Krebsa-Henseleita šķīdumu (sastāvs mmol/l: NaCl - 118,0; KCl - 4,7; CaCl 2 - 2,5 KH 2 PO 4 – 1,2; kolonna. Pēc 15 minūšu sirdsdarbības stabilizācijas perioda tika modelēta kreisā kambara reģionālā išēmija, nosiejot kreiso koronāro artēriju kreisā priekškambaru piedēkļa apakšējās malas līmenī vai totālu išēmiju, pārtraucot perfūzāta padevi. Pēc 30 minūšu išēmijas abos gadījumos koronārā plūsma tika atjaunota un reperfūzija tika veikta 30 minūtes.
Ritma traucējumi reģistrēti, izmantojot bipolāro elektrogrāfiju monitoringa režīmā, novērtēts ventrikulāro ekstrasistolu (ES) skaits, ventrikulārās tahikardijas (VT) un kambaru fibrilācijas (VF) periodu ilgums. Kontroles grupas dzīvnieku sirdis tika perfūzētas tikai ar Krebs-Henseleit šķīdumu eksperimentālajās grupās, perfūzātam tika pievienots uridīns, UMP, UDP vai UTP (50 μmol/l; Reanal, Ungārija). Katrā grupā tika izmantotas 8 dzīvnieku sirdis. Statistiskajai analīzei tika izmantots vienvirziena ANOVA tests (programma Microcal Origin 3.5). Atšķirības starp vērtībām kontroles un eksperimentālajā grupā tika uzskatītas par nozīmīgām pie varbūtības vērtībām p<0,05.
REZULTĀTI UN DISKUSIJA
Kontrole. Kreisās koronārās artērijas oklūzija izraisīja agrīnu aritmiju attīstību (tabula), kas radās 2-3 išēmijas minūtē un beidzās 20-25 minūtē. 4-5 minūtes pēc ligatūras noņemšanas atkal tika konstatēti ritma traucējumi, kas turpinājās līdz reperfūzijas perioda beigām. Totālās išēmijas gadījumā pirmajās 2 minūtēs pēc perfūzāta padeves pārtraukšanas līdz sirdspukstu izzušanai tika reģistrēti tikai atsevišķi ES. 3-4 minūtes pēc koronārās plūsmas atjaunošanas tika novēroti arī ritma traucējumi, galvenokārt ES un VF veidā, kas apstājās līdz 25.-27. reperfūzijas minūtei.
| Reģionālā išēmija, 30 min. | Reperfūzija 30 min. |
Totāla išēmija, 30 min. | Reperfūzija 30 min. |
|||||
| Biežums | n vai sek. | Biežums | n vai sek. | Biežums | n vai sek. | Biežums | n vai sek. | |
| Kontrole | ||||||||
| ES | 100 | 674±98 | 100 | 212±15 | 50 | 27±3 | 88 | 268±19 |
| ZhT | 88 | 240±28 | 88 | 40±10 | 0 | 0±0 | 50 | 21±4 |
| VF | 75 | 320±57 | 88 | 373±37 | 0 | 0±0 | 75 | 163±13 |
| Uridīns | ||||||||
| ES | 88 | 147±10* | 100 | 95±11* | 63 | 20±4 | 75 | 105±12* |
| ZhT | 50 | 37±6* | 0* | 0±0* | 0 | 0±0 | 0* | 0±0* |
| VF | 50 | 40±5* | 63 | 67±9* | 0 | 0±0 | 0* | 0±0* |
| UMF | ||||||||
| ES | 75 | 162±38* | 88 | 80±7* | 75 | 16±5 | 38* | 32±4* |
| ZhT | 50 | 29±4* | 0* | 0±0* | 0 | 0±0 | 0* | 0±0* |
| VF | 0* | 0±0* | 50 | 55±12* | 0 | 0±0 | 25* | 8±3* |
| UDF | ||||||||
| ES | 88 | 119±54* | 100 | 202±17 | 50 | 18±6 | 88 | 159±18* |
| ZhT | 75 | 105±13* | 75 | 84±11* | 0 | 0±0 | 38 | 20±6 |
| VF | 63 | 56±8* | 75 | 305±21 | 0 | 0±0 | 50 | 148±10 |
| UTF | ||||||||
| ES | 50 | 84±9* | 100 | 265±24* | 63 | 30±8 | 100 | 353±22* |
| ZhT | 38 | 25±2* | 100 | 94±9* | 0 | 0±0 | 75 | 49±14* |
| VF | 0* | 0±0* | 88 | 207±12* | 0 | 0±0 | 75 | 195±12* |
|
Piezīme. * - atšķirības no kontroles grupas ir statistiski nozīmīgas (lpp<0,05). |
||||||||
Uridīns un UMF. Kad sirdis tika perfūzētas ar šķīdumu, kas satur uridīnu vai UMF 30 minūtes pēc koronārās artērijas oklūzijas, tika novērota ventrikulāro aritmiju sastopamības samazināšanās (eksperimentā, kurā izmantoja UMF, VF nenotika) un ievērojams, salīdzinot ar kontroles grupa, to smaguma samazināšanās. Turpmāka zāļu ievadīšana reperfūzijas periodā pēc ligatūras noņemšanas novērsa VT rašanos, veicināja ES skaita samazināšanos vairāk nekā 2 reizes, VF biežuma samazināšanos un samazināja tā ilgumu aptuveni 5 reizes. . Līdzīga uridīna un UMF iedarbība tika novērota sirds reperfūzijas laikā pēc 30 minūšu ilgas kopējās išēmijas (tabula).
Agrīnu aritmiju patoģenēzē akūtas išēmijas vai miokarda pēcišēmiskās reperfūzijas laikā vadošā loma ir jonu sadalījuma traucējumiem abās kardiomiocītu membrānu pusēs. Īpaši tiek atzīmēta sarkolemmas ATP atkarīgo K+ kanālu (K ATP kanālu) loma. Šo kanālu aktivizēšanās notiek, kad intracelulārā subsarkolemālā ATP līmenis pazeminās zem 3-4 mmol/l un to pavada intensīva K + jonu izdalīšanās no kardiomiocītiem, membrānas depolarizācija, darbības potenciāla amplitūdas un ilguma samazināšanās, kā arī repolarizācijas ātrums.
Šīs izmaiņas izraisa automatisma, uzbudināmības un vadītspējas traucējumus sirds muskulī, kas rada apstākļus aritmiju attīstībai gan ar re-entry mehānismu, gan saistībā ar heterotopisku elektriskās aktivitātes perēkļu veidošanos. K ATP kanālu blokators, pretdiabēta līdzeklis glibenklamīds, novērš aritmiju attīstību miokarda išēmijas laikā. Jonu nelīdzsvarotību veicina sarkolemmas Na + ,K + -ATPāzes un Ca 2+ -ATPāzes aktivitātes samazināšanās, kuras substrāts ir arī glikolīzes laikā veidojas ATP.
Pēcišēmiskās reperfūzijas laikā pasliktinās jonu sadalījuma traucējumi, kas saistīti ar K + jonu izskalošanos no ārpusšūnu telpas, Na + un Ca 2+ jonu uzkrāšanos kardiomiocītos, kas pa koncentrācijas gradientu nonāk caur bojātām membrānām, kā arī nepietiekama ATP līmeņa atjaunošana, neskatoties uz pietiekamu glikozes pieplūdumu iepriekš išēmiskā miokardā.
Uridīna un UMF antiaritmiskā iedarbība acīmredzot ir saistīta ar to līdzdalību miokarda glikogēna sintēzē, glikogenolīzes aktivizēšanā un ATP glikolītiskās frakcijas veidošanā, kas nepieciešama jonu transporta sistēmu darbības normalizēšanai. Turklāt uridīna un UMP katabolisma produkts ir -alanīns, kas ir daļa no acetil-CoA pantotēnskābes fragmenta veidā, tāpēc uridīna savienojumu metabolīti var veicināt redoksprocesu aktivizēšanu sirdī. Kad eksogēnais UMP tiek defosforilēts, veidojas uridīns, ko var transportēt kardiomiocītos, kam ir tāda pati iedarbība kā dabiskajam nukleozīdam.
UDF un UTF. Uridīna di- un trifosfātam bija arī antiaritmisks efekts reģionālās išēmijas gadījumā, pat nedaudz labāks par uridīna iedarbību (tabula). Abi savienojumi, no vienas puses, tiek daļēji defosforilēti līdz uridīnam, ko uztver miokards, un, no otras puses, tie iedarbojas uz asinsvadu endotēlija purīna (pirimidīna) P 2U receptoriem, izraisot vazodilatāciju, veidojoties endotēlija relaksējošais faktors (EDRF), kura lomu pilda slāpekļa oksīds (NO). Rezultātā šo savienojumu antianginālā iedarbība var izpausties kā infarkta zonas samazināšanās un išēmijas aritmogēnās iedarbības pavājināšanās.
Pēcišēmiskās reperfūzijas laikā tika novērota atšķirīga situācija. UDP un īpaši UTP bija proaritmogēns efekts, atjaunojot koronāro plūsmu pēc reģionālas vai pilnīgas išēmijas. Iespējams, to izraisītā koronārā dilatācija veicina iepriekš išēmiska miokarda hiperoksigenāciju un lipīdu peroksidācijas aktivāciju, veidojot lizofosfoglicerīdus, kuriem ir aritmogēna aktivitāte. Līdzīgu efektu iedarbojas arī aktīvais koronāro asinsvadu paplašinātājs adenozīns, kas novērš ventrikulāras aritmijas eksperimentālās miokarda išēmijas laikā, bet pastiprina pēcišēmiskās reperfūzijas aritmogēno efektu.
Papildus asinsvadu endotēlijam P 2U receptori atrodas arī uz kardiomiocītu virsmas. To ierosināšana izraisa sarkolemmas fosfolipāzes C aktivāciju un inozitola-1, 4, 5-trifosfāta līmeņa paaugstināšanos, ko papildina intracelulārā Ca 2+ satura palielināšanās un veicina depolarizācijas pēdu rašanos. un izraisīt automātismu iepriekš išēmiskajos miokarda audos.
LITERATŪRA
1. Elisejevs V.V., Sapronovs N.S. Adenozīns un miokarda funkcijas. - Sanktpēterburga: Izdevniecība "Lan", 2000. - 160 lpp.
2. Elisejevs V.V., Slobodska V.V., Iļjins G.I. un citi. Riboksīna, uridīna, uridīna-5"-monofosfāta un guanozīna ietekme uz eksperimentālo miokarda distrofiju // Chem.-Pharm. Journal. - 1985. - N 6. - P. 694-696.
3. Mērsons F.Z. Stresa un išēmisku sirds bojājumu patoģenēze un profilakse. - M.: Nauka, 1984. - 272 lpp.
4. Olbinskaya L.I., Litvitsky P.F. Koronārā un miokarda mazspēja. - M.: Medicīna, 1986. - 272 lpp.
5. Sperelakis N. (Sperelakis N.) Miokarda šūnu lēno kanālu darbības potenciāls un īpašības // Sirds fizioloģija un patofizioloģija. - T. 1. - Per. no angļu valodas / Red. N. Sperelakis. - M.: Medicīna, 1990. - P. 241-277.
6. Gödecke S., Decking U.K.M., Gödecke A. u.c. Žurku P2u receptoru klonēšana un tā iespējamā loma koronāro asinsvadu paplašināšanā // Am. J. Physiol. - 1996. - Sēj. 270, Nr. 2. - P. C570-C577.
7. Aussedat J., Ray A., Rossi A. Uridine inkorporācija normālā un išēmiskā perfūzā žurku sirdī // Mol. Fiziol. - 1984. - Sēj. 6. - 247.-256.lpp.
8. Aussedat J., Verdetti J., Grably S. u.c. Nucleotides uridiliques et glycogene cardiaques: effet de l"administration d"uridine et de ribose chez le rat // J. Physiol. (Parīze). - 1982. - Sēj. 78. - 331.-336. lpp.
9. Chang K., Hanaoka K., Kumada M. u.c. Jauna P2 nukleotīdu receptora molekulārā klonēšana un funkcionālā analīze // J. Biol. Chem. - 1995. - Sēj. 270. - Nē. 44. - P. 26152-26158.
10. Froldi G., Paridolfo L., Chinellato A. u.c. ATP un UTP dubultā ietekme uz žurku ātrijiem: kādi receptoru veidi ir iesaistīti? // Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol. - 1994. - Sēj. 349. - 381.-386. lpp.
11. Janse M.J., Wit A.L. Miokarda išēmijas un infarkta izraisītu ventrikulāru aritmiju elektrofizioloģiskie mehānismi // Physiol. Rev. - 1989. - Sēj. 69. - N 4. - P.1049-1169.
12. Kirsch G.E., Codina J., Birnbaumer L. u.c. ATP jutīgu K + kanālu savienošana ar A1 receptoriem ar G proteīniem žurku kambaru miocītos // Am. J. Physiol. - 1990. - Sēj. 259. - P. H820-H826.
13. Neely J., Grotyohann L.W. Glikolītisko produktu loma išēmiskā miokarda bojājumos. Adenozīna trifosfāta līmeņu disociācija un reperfūzētu išēmisku sirds funkciju atjaunošana // Circ. Res., 1984. - Vol.55, Nr. 6. - P. 816-824.
14. Opie L.H. Išēmijas modulēšana, regulējot ATP jutīgo kālija kanālu // Cardiovasc. Drug Ther. - 1993. - sēj. 7, Suppl. 3. - P. 507-513.
15. Ralevic V., Burnstock G. Purīnu un pirimidīnu ietekme uz žurku mezenteriālo artēriju gultni // Circ. Res. - 1991. - Sēj. 69. - P. 1583-1590.
16. Roveto M.J. Miokarda nukleotīdu transportēšana // Ann. Rev. Fiziol. - 1985. - Sēj. 47. - P. 605-616.
17. Taegtmeyer H., Roberts A.F.C., Raine A.E.G. Enerģijas metabolisms reperfūzētajā sirds muskulī: vielmaiņas korelē ar funkcijas atgriešanos // J. Amer. Coll. Kardiols. - 1985. - Sēj. 6. - Nē. 4. - P. 864-870.
18. Vailds A.A. K + ATP-kanāla atvēršanās un aritmoģenēze // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1994. - Sēj. 24, Suppl. 4. - P. S35-S40.
AMP, GMP un IMP kavē galvenās to sintēzes reakcijas. Divi enzīmi: PRDP sintetāze un amidofosforiboziltransferāze tiek inhibēti tikai ar vienlaicīgu AMP un GMP koncentrācijas palielināšanos, savukārt adenilosukcināta sintetāzes un IMP dehidrogenāzes aktivitāte samazinās tikai palielinoties galaprodukta daudzumam, kas veidojas katrā vielmaiņas atzarā. ceļš. AMP kavē IMP pārvēršanos par adenilosukcinātu, un GMP kavē IMP pārvēršanos par ksantozīna-5"-monofosfātu (KMP), tādējādi nodrošinot līdzsvarotu adenila un guanilnukleotīdu saturu.
"Rezerves" ceļi purīna nukleotīdu sintēzei ir nozīmīga loma audu aktīvas augšanas periodos, kad galvenais sintēzes ceļš no vienkāršiem prekursoriem nespēj pilnībā nodrošināt nukleīnskābes ar substrātiem (10.31. att.). Tajā pašā laikā aktivitāte palielinās:
hipoksantīna-guanīna fosforiboziltransferāze(HGPRT), kas katalizē slāpekļa bāzu: hipoksantīna un guanīna pārvēršanu nu-
Hipoksantīns |
||
kleotīdi – IMP un GMP, izmantojot PRDF kā fosforibozes donoru;
adenīna fosforiboziltransferāze (AFRT), kas sintezē AMP no adenīna un PRDP;
adenozīna kināze (AKase), kas pārvērš adenozīnu par AMP, transportējot ATP γ-fosfāta atlikums līdz ribozes 5"-hidroksilgrupai nu-
kleozīds
Purīna nukleotīdu katabolisms. Hiperurikēmija un podagra
Cilvēkiem purīna nukleotīdu katabolisms beidzas ar veidošanos urīnskābe. Sākotnēji nukleotīdi hidrolītiski zaudē fosfāta atlikumu reakcijās, ko katalizē fosfatāzes vai nukleotidāzes. Adenozīns ir deaminēts adenozīna deamināze ar inozīna veidošanos. Purīna nukleozīdu fosforilāze sadala nukleozīdus līdz brīvām bāzēm un ribozes-1-fosfātam. Tad ksantīna oksidāze- aerobā oksidoreduktāze, kuras protezēšanas grupā ietilpst dzelzs joni (Fe3+), molibdēns un FAD, pārvērš slāpekļa bāzes par urīnskābi. Enzīms ievērojamā daudzumā atrodams aknās un zarnās un oksidē purīnus ar molekulāro skābekli (10.32. att.). Urīnskābe no cilvēka ķermeņa tiek izvadīta galvenokārt ar urīnu un daži ar izkārnījumiem. Tā ir vāja skābe un bioloģiskajos šķidrumos ir atrodama nedisociētā veidā kompleksā ar olbaltumvielām vai mononātrija sāls - urāta formā. Parasti tā koncentrācija asins serumā ir 0,15–0,47 mmol/l jeb 3–7 mg/dl. Katru dienu no organisma izdalās no 0,4 līdz 0,6 g urīnskābes un urātu.
Bieži sastopams purīnu katabolisma traucējums ir hiperurikēmija, kas rodas, ja urīnskābes koncentrācija asins plazmā pārsniedz normālo līmeni. Šīs vielas sliktās šķīdības dēļ uz hiperurikēmijas fona attīstās podagra - slimība, kurā urīnskābes un urātu kristāli nogulsnējas locītavu skrimšļos, saitēs un mīkstajos audos, veidojot podagras mezglus jeb tofi, izraisot locītavu iekaisumu. locītavas un nefropātija. Ar podagru slimo 0,3 līdz 1,7% pasaules iedzīvotāju. Vīriešu seruma urātu līmenis ir divreiz augstāks nekā sievietēm, tāpēc viņi cieš no podagras 20 reizes biežāk nekā sievietes. Slimība ir ģenētiski noteikta, un to izraisa:
PRDF sintetāzes defekti, kas saistīti ar enzīma hiperaktivāciju vai rezistenci pret sintēzes galaproduktu inhibīciju;
– daļējs hipoksantīna guanīna fosforiboziltransferāzes aktivitātes zudums, kas nodrošina purīnu pārstrādi.
Ar pilnīgu hipoksantīna-guanīna fosforiboziltransferāzes aktivitātes zudumu attīstās smaga hiperurikēmijas forma - sindroms
10. sadaļa. Slāpekli saturošu savienojumu metabolisms |
|||||
Adenozīns |
Guanozīns |
||||
H3PO4 |
|||||
H3PO4 |
|||||
Ribozes 1-fosfāts |
|||||
Hipoksantīns |
|||||
H2O + O2 |
H2O2H2O |
||||
H2 O2 |
|||||
Urīnskābe |
|||||
Rīsi. 10.32. Purīna nukleotīdu katabolisms:
1 - nukleotidāze vai fosfatāze; 2 - adenozīna deamināze;
3 - purīna nukleozīdu fosforilāze; 4 - guanāze; 5 - ksantīna oksidāze
Lesha-Nyhan, kurā tiek novērotas neiroloģiskas un garīgas novirzes. Slimība tiek mantota kā recesīva iezīme, kas saistīta ar X hromosomu, un tā rodas tikai zēniem.
Podagru ārstē ar alopurinolu, hipoksantīna strukturālu analogu. Ksantīna oksidāze oksidē zāles par oksipurinolu, kas cieši saistās ar enzīma aktīvo centru un aptur purīnu katabolismu hipoksantīna stadijā, kas ķermeņa šķidrumos šķīst 10 reizes vairāk nekā urīnskābe.
Pirimidīna nukleotīdu biosintēze un katabolisms. Orotacidūrija
Atšķirībā no purīna nukleotīdu sintēzes, kurā slāpekļa bāze veidojas uz ribozes-5-fosfāta atlikuma, pirimidīna gredzens sākotnēji tiek samontēts no vienkāršiem prekursoriem: glutamīna, aspartāta un CO2. Tad tas mijiedarbojas ar PRDP un pārvēršas par uridīna-5"-monofosfātu - UMP (10.33. att.).
Bioloģiskā ķīmija |
|||||||||||||||||
HCO3- |
|||||||||||||||||
Uridīna-5"-monofosfāts |
|||||||||||||||||
Glutamāts |
|||||||||||||||||
Karbamoilfosfāts |
|||||||||||||||||
DŪDOT- |
|||||||||||||||||
DŪDOT- |
Orotidīna 5"-monofosfāts |
||||||||||||||||
Karbamoila aspartāts |
|||||||||||||||||
COO-NAD+ |
NADH + H+ O C |
DŪDOT- |
|||||||||||||||
4 Orotēt
Dihidroorotāts
Amīdu grupa
N 1 6 5
2 3 4
Rīsi. 10.33. Pirimidīna gredzena atomu izcelsme un UMP sintēze:
I - KAD enzīms: 1 - karbamoilfosfāta sintetāze P; 2 - aspartāta transkarbamoilāze; 3 - dihidroorotāze; 4 - Dihidroorotāta dehidrogenāze;
II — UMP sintāze: 5 — orotāta fosforiboziltransferāze, 6 — OMP dekarboksilāze
UMP sintēze notiek šūnu citozolā un ietver 6 posmus, ko katalizē 3 enzīmi, no kuriem divi ir daudzfunkcionāli. Pirmajā posmā karbamoilfosfāts tiek sintezēts no Gln un CO2, izmantojot 2 ATP molekulas. Kad karbamoilfosfātam pievieno Asp un atdala H2O, veidojas ciklisks savienojums – dihidroorotāts, kas ir pirmā polifunkcionālā proteīna – CAD enzīma – produkts. Nosaukums KAD sastāv no enzīmu aktivitāšu sākuma burtiem, kas piemīt atsevišķiem katalītiskajiem domēniem:
karbamoilfosfāta sintetāze P (CPS P), aspartāta transkarbamoilāze un dihidroorotāze . Dihidroorotāts tiek tālāk oksidēts līdz orotāts no NAD atkarīgās dihidroorotāta dehidrogenāzes iedarbībā un ar otrā bifunkcionālā enzīma piedalīšanos - UMP sintāzes pārvēršas par UMF.
UMP veido UTP divos posmos:
pirmo posmu katalizē UMP kināze, UMP + ATP → UDP + ADP,
un otrā ir NDP kināze ar plašu substrāta specifiku UDP + ATP → UTP + ADP,
CTP veidojas no UTP CTP sintetāzes iedarbībā, kas, izmantojot ATP enerģiju, aizvieto uracila keto grupu ar Gln amīdu grupu:
UTP + Glu + ATP → CTP + Glu + ADP + H3 PO4.
Pirimidīna nukleotīdu sintēzes regulēšana tiek veikta allostēriski, izmantojot negatīvas atgriezeniskās saites mehānismu:
– UTP inhibē CPS P aktivitāti sastāvā KAD enzīms;
– UMP un CMF nomāc otrā polifunkcionālā enzīma aktivitāti - UMP sintāzes;
– CTP uzkrāšanās samazina CTP sintetāzes aktivitāti.
Rezerves ceļiem pirimidīna nukleotīdu sintēzē nav tik nozīmīgas lomas kā purīna nukleotīdu sintēzē, lai gan šūnās ir atrodami:
pirimidīna fosforiboziltransferāze, katalizējošā reakcija: pirimidīns + PRDP → pirimidīna monofosfāts + H 4 R 2 O 7 (U vai C) (UMF vai CMF), uridīna kināze, nukleozīda pārvēršana nukleotīdā:
Uridīns + ATP → UMP + ADP un uridīna fosforilāze, spēj mainīt nukleozīdu sadalīšanās reakciju:
uracils + riboze-1-fosfāts → uridīns + H3 PO4.
Katabolisma laikā citidilnukleotīdi hidrolītiski zaudē aminogrupu un tiek pārveidoti par UMP. Kad neorganiskais fosfāts tiek atdalīts no UMP un dTMP, izmantojot nukleotidāzi vai fosfatāzi un ribozi ar fosforilāžu piedalīšanos, paliek slāpekļa bāzes - uracils un timīns. Abi heterocikli var tikt hidrogenēti, piedaloties NADPH atkarīgai dihidropirimidīna dehidrogenāzei un hidrolītiskai šķelšanai, veidojot β-ureidopropionskābi no dihidrouracila un β-ureidopropionskābi no dihidrotimīnskābes.
uz - β-ureidosviestskābes. Turpmākā ureīdu atvasinājumu hidrolītiskā šķelšanās beidzas ar CO2, NH4 un β-alanīna vai β-aminosviestskābes veidošanos.
Starp pirimidīna nukleotīdu metabolisma traucējumiem ir aprakstīta tikai viena reta iedzimta slimība - orotacidūrija, kas rodas otrā polifunkcionālā enzīma - UMP sintāzes - gēna mutācijas rezultātā. Šajā gadījumā tiek traucēta orotāta pārvēršana par UMP, liels daudzums orotāta (līdz 1,5 g dienā) tiek izvadīts ar urīnu. Attīstās pirimidīna nukleotīdu deficīts. Lai ārstētu šo slimību, uridīnu vai citidīnu lieto 0,5 līdz 1 g devās dienā, ko nukleozīdu kināze pārvērš par UMP vai CMP, apejot traucēto reakciju.
Dezoksiribonukleotīdu veidošanās
Raksturīgi, ka dezoksiribonukleotīdu intracelulārā koncentrācija ir ļoti zema, bet šūnu cikla S fāzē tā palielinās, nodrošinot DNS sintēzi ar substrātiem. Dezoksiribonukleotīdu veidošanā ir iesaistīti divi enzīmu kompleksi: ribonukleotīdu reduktāze Un timidilāta sintāze.
Visu ribonukleotīdu reducēšanu par deoksiatvasinājumiem katalizē ribonukleotīdu reduktāzes komplekss, kas ietver ribonukleotīdu reduktāze, reducējošais proteīns - tioredoksīns un enzīms - tioredoksīna reduktāze, iesaistīti tioredoksīna reģenerācijā ar NADPH palīdzību (10.34. att.).
Ribonukleotīdu reduktāze ir allosterisks enzīms, kura aktivitāte ir atkarīga no atsevišķu dNTP koncentrācijas, un dATP ir visu ribonukleotīdu samazināšanas inhibitors. Šis apstāklis izskaidro smagu formu rašanos imūndeficīti ar purīnu katabolisma enzīmu aktivitātes samazināšanos: adenozīna deamināze vai purīna nukleozīdu fosforilāze(10.32. att.). Šo enzīmu trūkums izraisa dATP un dGTP uzkrāšanos B un T limfocītos, kas allostēriski inhibē ribonukleotīdu reduktāzi un atņem DNS prekursorus. DNS sintēze samazinās un šūnas pārtrauc dalīties.
Timidilnukleotīdu sintēzi katalizē timidilāta sintāzes komplekss, kas ietver timidilāta sintāze, katalizē viena oglekļa radikāļa iekļaušanu dUMP molekulā, dihidrofolāta reduktāze, nodrošinot H2-folāta reducēšanu līdz H4-folātam, piedaloties NADPH, un serīna oksimetiltransferāze, veicot Ser hidroksimetilgrupas pārnešanu uz H4 -folātu ar N5 N10 -metilēn-H4 -folāta veidošanos (10.35. att.). Cilvēka organismā dUMP veidojas no dCDP defosforilējot un pēc tam hidrolītiski deaminējot.
Starp “rezerves” sintēzes ceļiem īpaši svarīgi ir:
timīna fosforilāze, pārvēršot timīnu par timidīnu: Timīns + Dezoksiribozes-1-fosfāts → Timidīns + H3 PO4 un
timidīna kināze, kas katalizē timidīna fosforilēšanos. Timidīns + ATP → dTMP + ADP.
Ribonukleotīds |
|||
Nukleozīds- |
reduktāze |
deoksinukleozīds- |
|
difosfāti |
difosfāti |
||
(NDF) |
(dNDF) |
||
Tioredoksīns |
Tioredoksīns |
||
NADP+ |
NADPH + H+ |
||
Tioredoksīns
reduktāze
Rīsi. 10.34. Ribonukleozīdu difosfātu reducēšana par deoksiatvasinājumiem.
Ribonukleotīdu reducētājs NDP formā ir tioredoksīns, kura sulfhidrilgrupas tiek oksidētas šīs reakcijas laikā. Oksidēto tioredoksīnu samazina tioredoksīna reduktāze, piedaloties NADPH
N 5,N 10 - metilēn-H 2 - folāts
H4 - folāts
serīns-
hidroksimetiltransferāze
NADPH + H+
Rīsi. 10.35. Timidīna-5"-monofosfāta sintēze.
Timidilāta sintāze ne tikai pārnes N5 N10 - metilēn-H4 -folāta metilēngrupu uz dUMP pirimidīna bāzes 5. pozīciju, bet arī reducē to par metilradikāli, no H4 -folāta paņemot divus ūdeņraža atomus, tādējādi papildinot rezerves. N5 N10-metilēn-H4-folātam nepieciešams vēl divu enzīmu darbs: dihidrofolāta reduktāze un serīna oksimetiltransferāze.
Nukleotīdu sintēzes inhibitoru kā pretvīrusu un pretaudzēju zāļu izmantošana
Slāpekļa bāzu, nukleozīdu un nukleotīdu analogus plaši izmanto medicīnas praksē kā zāles (10.3. tabula). Viņi var:
– inhibē noteiktus enzīmus, kas iesaistīti nukleotīdu vai nukleīnskābju sintēzē;
– iesaistīties RNS vai DNS ķēžu audzēšanā un apturēt ķēžu augšanu.
10.3. tabula
Dažas pretvēža un pretvīrusu zāles
Savienojumi |
Darbības mehānisms |
Pielietojuma zona |
||||||||||||||
5-fluoruracils |
Pārvēršas par ribo- un dezoksiribonu- |
ciets |
||||||||||||||
kleotīdi, kas inhibē timidīnu |
audzēji |
|||||||||||||||
lata sintāzes un RNS ķēdes augšana |
Kuņģa-zarnu trakts, piena dziedzeris |
|||||||||||||||
meži, plaušas utt. |
||||||||||||||||
Metotreksāts |
Folijskābes strukturālais analogs, |
Ķīmijterapija |
||||||||||||||
inhibē dihidrofolāta reduktāzi, |
||||||||||||||||
izjauc purīna nukleotīdu sintēzi un |
||||||||||||||||
dUMP konvertēšana uz dTMP |
||||||||||||||||
Tioguanīns |
Antimetabolīts, izjauc DNS sintēzi un |
Akūtas leikēmijas ārstēšana |
||||||||||||||
mitoze audzēja šūnās |
kazas un hroniskas |
|||||||||||||||
th mieloīdo leikēmiju |
||||||||||||||||
Aciklovirs |
Pārveidojas par atbilstošo NTF |
herpes |
||||||||||||||
(acikloguanozīns) |
un aptur vīrusu DNS sintēzi |
infekcijas |
||||||||||||||
Cidovudīns |
Fosforilēts ķermeņa šūnās ar |
|||||||||||||||
(timidīna analogs) kopīgu starpproduktu klātbūtne vielmaiņas ceļos; vielu savstarpējas konversijas iespēja, izmantojot parastos metabolītus; vispārējo koenzīmu izmantošana; vienota katabolisma ceļa un vienotas enerģijas izdalīšanas un izmantošanas sistēmas esamība (elpošanas ķēde); izmantojot līdzīgus regulējošos mehānismus. Attēlā 11.1. attēlā ir sniegta vispārīga diagramma par galvenajiem ogļhidrātu, olbaltumvielu un tauku vielmaiņas ceļiem, kas aprakstīti iepriekšējās nodaļās. 11.1. Metabolisma ceļu sadalīšana un regulēšana Nozīmīga loma vielmaiņas kontrolē ir vielmaiņas procesu sadalīšanai atsevišķos šūnu nodalījumos (11.1. tabula). 11.1. tabula Galveno vielmaiņas ceļu sadalīšana
| ||||||||||||||||
Polifarmācijas problēma hronisku nespecifisku muguras lejasdaļas sāpju saasināšanās ārstēšanā aktualizē inovatīvu medikamentu izpēti, kas atbilst augstajām optimāla efektivitātes un drošības līdzsvara prasībām. Šīs zāles ietver nukleotīdus.
Pētījuma mērķis: novērtēt zāļu Keltican ® kompleksa lietošanas efektivitāti un drošību hronisku nespecifisku sāpju pastiprināšanai muguras lejasdaļā.
Materiāls un metodes: pacienti tika iedalīti divās grupās: 1. grupā bija 20 pacienti (10 sievietes un 10 vīrieši, vidējais vecums 44,6±0,84 gadi), kuri cieš no hronisku nespecifisku sāpju saasināšanās muguras lejasdaļā, kuri saņēma procedūru kompleksu kopā ar zāļu Keltican izrakstīšanu. ® komplekss (1 kapsula 1 reizi dienā ēšanas laikā) 20 dienas; 2. grupā tika iekļauti 30 pacienti (15 sievietes un 15 vīrieši, vidējais vecums 46,5±1,34 gadi), kuri cieš no hronisku nespecifisku sāpju saasināšanās muguras lejasdaļā, kuri saņēma procedūru kompleksu. Terapijas efektivitāte tika novērtēta, izmantojot klīniskās un psihometriskās izpētes metodes pēc 20 dienu ārstēšanas un pēc 90 dienu novērošanas.
rezultātus: pētījums atklāja būtisku sāpju intensitātes samazināšanos ārstēšanas grupā ar Keltican ® kompleksu, salīdzinot ar kontroles grupu pēc 20 dienu terapijas un 90 dienu novērošanas. Novērtējot drošību pacientu grupā, kas lietoja Keltican ® kompleksu hronisku nespecifisku sāpju saasināšanās dēļ muguras lejasdaļā, netika novērots neviens blakusparādību gadījums, kas liecina par zāļu drošumu.
Secinājums: lietojot zāles Keltican ® kompleksu, ievērojami samazinās sāpju sindroma smagums un uzlabojas dzīves kvalitāte, kas ļauj ieteikt Keltican ® kompleksu kā adjuvantu terapiju šai pacientu kategorijai.
Atslēgvārdi: nukleotīdi, Keltican ® komplekss, hroniskas muguras sāpes, adjuvanta terapija.
Lai saņemtu citātu: Račins A.P., Šarovs M.N., Vygovskaja S.N., Nuvakhova M.B., Voropajevs A.A., Tarasova L.Ju. Pieredze ar kompleksa uridīna monofosfāta preparāta lietošanu hronisku nespecifisku sāpju saasināšanās muguras lejasdaļā // RMZh. 2017. Nr.24. S. 1812-1817
Pieredze kompleksu uridīna monofosfāta zāļu lietošanā hronisku nespecifisku muguras lejasdaļas sāpju saasināšanās gadījumā
Račins A.P. 1, Šarovs M.N. 2, Vygovskaya S.N. 1, Nuvakhova M.B. 1, Voropaev A.A. 1, Tarasova L.Yu. 1
1 Nacionālais rehabilitācijas un balneoloģijas medicīnas pētījumu centrs, Maskava
2 Maskavas Valsts medicīnas un zobārstniecības universitāte, kas nosaukta A.I. Jevdokimovs
Hronisku nespecifisku muguras lejasdaļas sāpju saasināšanās polipragmāzijas apstākļos aktualizējas inovatīvu medikamentu, kas atbilst augstajām optimālās efektivitātes un drošības attiecības prasībām, t.sk., nukleotīdu terapijas preparātu, izpētes problēma.
Pētījuma mērķis bija novērtēt Keltikan ® kompleksa lietošanas efektivitāti un drošību hronisku nespecifisku muguras lejasdaļas sāpju saasināšanās gadījumā.
Pacienti un metodes: pacienti tika sadalīti divās grupās: 1 grupa - 20 pacienti (10 sievietes un 10 vīrieši, vidējais vecums 44,6 ± 0,84 gadi), kuri cieš no hronisku nespecifisku muguras lejasdaļas sāpju saasināšanās, saņēma procedūru kompleksu kopā ar Keltican ® kompleksa iecelšanu ( 1 kapsula 1 reizi dienā ēšanas laikā) 20 dienas. 2. grupā bija 30 pacienti (15 sievietes un 15 vīrieši, vidējais vecums 46,5 ± 1,34 gadi), kuri cieš no hronisku nespecifisku muguras lejasdaļas sāpju saasināšanās, saņemot procedūru kompleksu. Terapijas efektivitāte tika novērtēta ar pētījuma klīniskajām un psihometriskām metodēm pēc 20 dienu ārstēšanas un pēc 90 dienu novērošanas.
Rezultāti: sāpju intensitātes pētījums salīdzināmajās grupās atklāja būtisku šī parametra samazināšanos "Keltikan ® komplekss" grupā, salīdzinot ar "Control" grupu pēc 20 dienu terapijas un pēc 90 dienu novērošanas. Hronisku nespecifisku muguras lejasdaļas sāpju saasināšanās gadījumā pacientu grupā, kas lietoja Keltikan® kompleksu, netika novērotas nevēlamas blakusparādības, kas pierāda tā drošību.
Secinājums: Keltikan ® kompleksa lietošana ievērojami samazina sāpju sindromu un uzlabo dzīves kvalitāti, kas ļauj ieteikt Keltican ® kompleksu kā adjuvantu terapiju šai pacientu kategorijai.
Atslēgas vārdi: nukleotīdi, Keltikan ® komplekss, hroniskas muguras sāpes, adjuvanta terapija.
Citēšanai: Račins A.P., Šarovs M.N., Vigovskaja S.N. un citi. Pieredze kompleksu uridīna monofosfāta zāļu lietošanā hronisku nespecifisku muguras lejasdaļas sāpju saasināšanā // RMJ. 2017. Nr.24. P. 1812–1817.
Rakstā sniegti rezultāti pētījumam par kompleksa medikamenta uridīna monofosfāta (Keltican komplekss) lietošanu hronisku nespecifisku sāpju pastiprināšanai muguras lejasdaļā. Ir pierādīts, ka zāļu lietošana ievērojami samazina sāpju smagumu un uzlabo dzīves kvalitāti, kas ļauj ieteikt Keltican kompleksu kā adjuvantu terapiju.
Hronisku sāpju sindroms ir aktuāla starpdisciplināra problēma. Šī stāvokļa medicīnisko un sociālo nozīmi nosaka augstā galvassāpju un muguras sāpju izplatība iedzīvotāju vidū, izplatības pieaugums līdz ar vecumu un blakusslimību klātbūtne, tostarp bezmiegs un trauksmes-depresīvie traucējumi.
Pēdējo desmitgažu laikā farmācijas tirgū ir parādījies liels skaits zāļu, ko lieto nespecifiskām, bieži atkārtotām muguras sāpēm. Tajā pašā laikā nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi joprojām ir tradicionāli lietotie dorsalģijas līdzekļi. Tajā pašā laikā aptuveni 40% pacientu ar muguras sāpēm nesaņem adekvātu sāpju mazināšanu, cieš no polifarmācijas un augstu zāļu blakusparādību biežuma, kas padara šādu ārstēšanu nepamatotu. Šādā situācijā palielinās inovatīvu zāļu izpētes aktualitāte, kas atbilst augstajām optimāla efektivitātes un drošības līdzsvara prasībām, kurās jāiekļauj nukleotīdu terapijas zāles.
Nukleotīdi ir mazmolekulārie strukturālie elementi, kuriem ir būtiska loma vielmaiņas procesos, tie ir iesaistīti enerģijas saglabāšanā un noteiktu molekulu grupu pārnesē, kā arī darbojas kā intracelulāri signalizācijas proteīni. Turklāt nukleotīdi ir svarīgas nukleīnskābju sastāvdaļas, īpaši DNS un RNS.
Nukleotīdam uridīna monofosfātam ir liela nozīme visu būtisko pirimidīna nukleotīdu neironu sintēzē. Caur membrānu iekļūstot neironā, nukleotīds ātri pārvēršas par di- un trifosfāta nukleotīdiem, kuriem ir izteiktāka vielmaiņas ietekme uz nervu audu atjaunošanos. Tādējādi, izmantojot bioķīmiskos procesus, uridīna monofosfāts, kas nonāk organismā no ārpuses, tiek metabolizēts tālākos nukleotīdos, kas arī tiek iekļauti vielmaiņas un reparatīvos procesos.
Uridīna monofosfāts (50 mg) ir galvenā Keltican ® kompleksa sastāvdaļa. Papildus nukleotīdam Keltican ® kompleksā ir arī vitamīns B12 (3 mcg) un folijskābe (400 mcg).
B12 vitamīns ir būtisks koenzīms dažādām vielmaiņas reakcijām. Ciānkobalamīns ir iesaistīts purīna un pirimidīna nukleīnbāzu, nukleīnskābju un olbaltumvielu sintēzes posmos.
Folijskābe darbojas kā koenzīms daudzās katalītiskās reakcijās, īpaši olbaltumvielu un nukleīnskābju metabolismā, jo īpaši purīna, DNS sintēzē un dažādu aminoskābju veidošanā, kā arī piedalās neirotransmiteru, fosfolipīdu un hemoglobīna biosintēzē. . Tādējādi Keltican ® komplekss ir ārējs nervu audu atjaunošanai nepieciešamo elementu avots.
Keltican® komplekss veicina nervu reģenerāciju, aizpildot pastiprinātu nervu audu nepieciešamību lipīdu un olbaltumvielu sintēzei vai izmantošanai. Tajā esošais uridīna monofosfāts aktivizē transkripcijas un translācijas procesus nervu audu šūnās (DNS un RNS sintēzi). Rezultātā tiek stimulēta šūnu dalīšanās, vielmaiņa un perifēro nervu reģenerācija. Turklāt uridīna monofosfātam ir galvenā loma intracelulāro un ārpusšūnu signālu aktivācijas procesā, kas regulē Švāna šūnu sarežģīto migrācijas / adhēzijas procesu ar aksonu.
Šī pētījuma mērķis: novērtēt zāļu Keltican ® kompleksa lietošanas efektivitāti un drošību hronisku nespecifisku sāpju saasināšanās muguras lejasdaļā.
Materiāls un metodes
Visi pētījumā iekļautie pacienti tika randomizēti divās grupās:1.grupa (Keltikan ® komplekss) – 20 pacienti (10 sievietes un 10 vīrieši, vidējais vecums – 44,6±0,84 gadi), cieš no hronisku nespecifisku sāpju saasināšanās muguras lejasdaļā, saņemot procedūru kompleksu: masāža (Nr. 12 ) , fizikālā terapija ar bioloģisko atgriezenisko saiti, izmantojot Dr. Wollf (Nr. 12), interferences vakuuma terapija (Nr. 8), divu kameru burbuļvannas (Nr. 8) kombinācijā ar Keltican ® kompleksu (1 kapsula 1 reizi dienā ēdienreizes laikā) 20 dienas. Aizkavēta vizīte – 90 dienas no terapijas sākuma;
2.grupa (kontrole) - 30 pacienti (15 sievietes un 15 vīrieši, vidējais vecums - 46,5±1,34 gadi), kuri cieš no hronisku nespecifisku sāpju saasināšanās muguras lejasdaļā, kuri saņēma procedūru kompleksu: masāža (Nr. 12), fizikālā terapija ar bioloģisko atgriezenisko saiti, izmantojot Dr. Vilks (Nr. 12), interferences vakuumterapija (Nr. 8), divkameru burbuļvannas (Nr. 8) 20 dienu uzturēšanās laikā medicīniskās rehabilitācijas nodaļā pacientiem ar nervu sistēmas traucējumiem. Aizkavēta vizīte – 90 dienas no terapijas sākuma.
Pacienti tika randomizēti grupās, izmantojot nejaušu skaitļu tabulu. Uzsākot terapiju, statistiski nozīmīgas atšķirības starp salīdzinātajām grupām netika konstatētas vecuma, dorsalģijas anamnēzes vidējā ilguma un pēdējā paasinājuma ilguma ziņā.
Pētījumā tika izmantotas šādas novērtēšanas metodes:
– klīniskais, neiroloģiskais un anamnēziskais pētījums;
– vizuālā analogā skala (VAS);
– visaptveroša sāpju aptauja;
– Oswester sāpju anketa invalīdiem muguras lejasdaļas sāpju gadījumā.
Terapijas efektivitāte tika novērtēta, izmantojot klīniskās un psihometriskās izpētes metodes pēc 20 dienu ārstēšanas ar Keltican ® kompleksu un pēc 90 dienu novērošanas.
Pacients un pētnieks novērtēja pētāmo zāļu efektivitāti un panesamību pēc šādiem parametriem un gradācijām: efektivitāte - ļoti laba, laba, apmierinoša, efekta nav; panesamība – ļoti laba, laba, apmierinoša, slikta.
Katrā vizītē tika veikta vispārēja pārbaude ar dzīvībai svarīgo pazīmju novērtēšanu. Individuālajā reģistrācijas kartē tika ievadīti dati par pašreizējo veselības stāvokli.
Statistiskā analīze. Iegūtie rezultāti tika apstrādāti, izmantojot aprakstošo un salīdzinošo statistiku. Aprakstošā statistika tika veikta visiem analizētajiem rādītājiem atkarībā no mainīgā veida: analizējot kvantitatīvos lielumus, vidējo aritmētisko, standartnovirzi, minimālo un maksimālo vērtību, bet, analizējot kvalitatīvos mainīgos, biežumu un īpatsvaru (procentos) no kopējā lieluma. tika noteikti. Statistiskā analīze tika veikta atkarībā no izlases kopas sadalījuma, izmantojot parametriskos t-testus un Fišera vai neparametriskos Vilkoksona un Kolmogorova-Smirnova testus, izmantojot Statgraphics Centurion statistikas programmatūras pakotni operētājsistēmai Windows 7. Visi statistiskie testi tika veikti ar divu sānu statistiskā nozīmīguma līmenis (p) 0,05.
Pētījuma rezultāti
Kā parādīja mūsu pētījuma rezultāti, pacientiem, kuri cieš no hronisku nespecifisku sāpju saasināšanās muguras lejasdaļā, 1. un 2. salīdzināmajā grupā pirms ārstēšanas sākuma nebija būtiskas atšķirības sāpju intensitāte, kas tika novērtēts, izmantojot VAS, un sasniedza attiecīgi 46,0±1,14 un 46,3±1,18 punktus.1.pacientu grupā (Keltican ® komplekss, n=20), kuri 20 dienas saņēma procedūru kompleksu kombinācijā ar Keltican ® kompleksu (1 kapsula dienā ēdienreizes laikā), ieguvām datus, kas liecina par būtisku sāpju intensitātes samazināšanos pēc plkst. 20 terapijas dienas, kas sastādīja 26,3±1,54 punktus, kā arī ievērojama šī rādītāja stabilitāte pēc 90 dienām no terapijas sākuma (13,7±1,33 punkti). Līdzīga uzticama intensīvu sāpju dinamika tika novērota kontroles grupā un bija attiecīgi 31,5 ± 1, 63 un 17, 6 ± 1, 68 punkti pēc 20 dienu ārstēšanas un 90 dienu novērošanas no terapijas sākuma.
Vienlaikus jāuzsver, ka, veicot detalizētu sāpju intensitātes analīzi salīdzināmajās grupās, mēs konstatējām būtisku šī parametra samazināšanos Keltican ® kompleksa grupā, salīdzinot ar kontroles grupu pēc 20 dienu terapijas un pēc 90 dienām. novērošanas (1. att.).
Par zāļu Keltican® kompleksa uzticamo efektivitāti sāpju intensitātes samazināšanā pacientiem, kuri cieš no hronisku nespecifisku sāpju saasināšanās muguras lejasdaļā, salīdzinot ar kontroles grupu, kas saņem procedūru kompleksu.
Mūsu pētījums parādīja, ka pacientiem, kuri cieš no hronisku nespecifisku sāpju saasināšanās muguras lejasdaļā, kā arī 1. un 2. salīdzināmajā grupā pirms ārstēšanas sākuma nebija būtisku atšķirību. subjektīvi novērtējot sāpes, kuras analīze tika veikta verbālā mērogā, un rādītājs bija attiecīgi 2,5±0,15 un 2,5±0,19 punkti.
1.pacientu grupā (Keltican ® komplekss, n=20) ieguvām datus, kas liecina par būtisku sāpju subjektīvā novērtējuma samazināšanos pēc 20 dienu terapijas, kas sastādīja 1,6±0,12 punktus, kā arī būtisku sāpju stabilitāti. šis rādītājs 90 dienas no terapijas sākuma (1,1±0,11 punkti). Līdzīga uzticama sāpju subjektīvā novērtējuma parametra dinamika tika novērota salīdzināmajā kontroles grupā un sasniedza
20 ārstēšanas dienas un 90 novērošanas dienas no terapijas sākuma bija attiecīgi 1,9±0,17 un 1,6±0,15 punkti. Tomēr, veicot detalizētu sāpju subjektīvā novērtējuma analīzi salīdzinātajās grupās, mēs atklājām būtisku šī parametra samazināšanos Keltican® kompleksa grupā, salīdzinot ar kontroles grupu pēc 20 dienu terapijas un pēc 90 dienu novērošanas (att. 2). 
Tādējādi iegūtie dati liecina par zāļu Keltican ® kompleksa būtisku efektivitāti sāpju subjektīvā novērtējuma mazināšanā un šī parametra stabilitāti pēc 90 dienu novērošanas pacientiem, kuri cieš no hronisku nespecifisku sāpju saasināšanās muguras lejasdaļā, salīdzinot ar kontroles grupa.
Esam pierādījuši, ka pacientiem, kuri cieš no hronisku nespecifisku sāpju saasināšanās muguras lejasdaļā, 1. un 2. salīdzināšanas grupā pirms ārstēšanas sākuma nebija būtiskas atšķirības parametros. visaptveroša sāpju aptauja(kas atspoguļo sāpju ietekmi uz pacientu dzīves kvalitāti – autora piezīme), un kopējais punktu skaits skalā bija attiecīgi 87,0±2,46 un 87,3±2,74.
1. pacientu grupā (Keltican ® komplekss, n=20) ieguvām datus, kas liecina par būtisku kopējā punktu skaita samazināšanos visaptverošajā sāpju anketā, kas sastādīja 46,5±2,67, kā arī par būtisku šī rādītāja stabilitāti pēc 90. dienas no terapijas sākuma (27,4±2,76 punkti). Līdzīga uzticama kopējā punktu skaita dinamika visaptverošajā sāpju anketā tika novērota salīdzināmajā kontroles grupā un bija attiecīgi 54,2 ± 2,36 un 33,6 ± 3,14 punkti pēc 20 dienu ārstēšanas un 90 dienu novērošanas no terapijas sākuma. Tomēr, detalizēti analizējot kopējo punktu skaitu visaptverošajā sāpju anketā, kas atspoguļo sāpju ietekmi uz dzīves kvalitāti salīdzināmajās grupās, mēs atklājām būtisku šī parametra samazināšanos Keltican ® kompleksajā grupā salīdzinājumā ar kontroles grupu. grupā pēc 20 dienu terapijas un pēc 90 dienu novērošanas (3. att.). 
Tādējādi iegūtie dati liecina
par zāļu Keltican® kompleksa uzticamo efektivitāti sāpju ietekmes mazināšanā uz to pacientu dzīves kvalitāti (saskaņā ar visaptverošas sāpju aptaujas rezultātiem), kuri cieš no hronisku nespecifisku sāpju saasināšanās muguras lejasdaļā, salīdzinot ar pacientu grupa, kas saņem procedūru kompleksu.
Kā liecina mūsu pētījuma rezultāti, pacientiem, kuri cieš no hronisku nespecifisku sāpju saasināšanās muguras lejasdaļā, 1. un 2. salīdzināmajā grupā pirms ārstēšanas sākuma nebija būtisku atšķirību. par invaliditāti pēc Osvestrija skalas, un rādītājs bija attiecīgi 36,0±0,24 un 36,2±0,23 punkti.
1.pacientu grupā (Keltican ® komplekss, n=20) ieguvām datus, kas liecina par būtisku dzīves aktivitātes uzlabošanos (balstoties uz sāpju negatīvās ietekmes uz dažādām dzīves jomām samazināšanas rezultātiem) pēc Osvestrijas anketas pēc plkst. 20 dienu terapija; šis rādītājs bija 17,3±1,12 punkti, kā arī ievērojama šī rādītāja stabilitāte pēc 90 dienām no terapijas uzsākšanas (8,6±0,71 punkts). Līdzīga nozīmīga dzīves aktivitātes uzlabošanās parametra dinamika tika novērota arī salīdzināmajā grupā un bija attiecīgi 21,4 ± 1,17 un 12,7 ± 0,89 punkti pēc 20 dienu ārstēšanas un 90 dienu novērošanas no terapijas sākuma.
Svarīgi atzīmēt, ka, detalizēti analizējot iegūtos datus, mēs konstatējām būtisku šī rādītāja uzlabošanos Keltican ® kompleksa grupā, salīdzinot ar kontroles grupu pēc 20 dienu terapijas un pēc 90 dienu novērošanas (4. att.). 
Tādējādi iegūtie dati liecina
par zāļu Keltican ® kompleksa uzticamo efektivitāti dzīves aktivitātes uzlabošanā (pamatojoties uz sāpju negatīvās ietekmes uz dažādām dzīves jomām samazināšanas rezultātiem) pacientiem, kuri cieš no hronisku nespecifisku sāpju saasināšanās muguras lejasdaļā, salīdzinot ar pacientu grupa, kas saņem procedūru kompleksu.
Novērtējot drošību Lietojot zāļu Keltican ® kompleksu pacientu grupā, kuri lietoja Keltican ® kompleksu hronisku nespecifisku sāpju saasināšanās dēļ muguras lejasdaļā, netika novērots neviens zāļu blakusparādību gadījums, kas liecina par tā drošību.
secinājumus
Iegūto datu analīzes procesā mēs formulējām šādus secinājumus.1. Veiktā salīdzinošā klīniskā un psiholoģiskā analīze statistiski ticami pierādīja zāļu Keltican ® kompleksa efektivitāti hronisku nespecifisku muguras lejasdaļas sāpju saasināšanā.
2. Keltican ® kompleksu ieteicams iekļaut farmakoloģiskā korekcijā medicīniskās rehabilitācijas laikā pacientiem, kuri cieš no hronisku nespecifisku sāpju saasināšanās muguras lejasdaļā.
3. Keltican ® kompleksam hronisku nespecifisku sāpju saasināšanās muguras lejasdaļā ir augsts drošības profils.
4. Keltican ® komplekss būtiski uzlabo dzīves kvalitāti pacientiem, kuri cieš no hronisku nespecifisku sāpju saasināšanās muguras lejasdaļā, par ko liecina uzlabotie rādītāji Oswestry un Rolland-Morris skalās.
5. Lietojot medikamentu Keltican ® kompleksu hronisku nespecifisku sāpju pastiprināšanai muguras lejasdaļā, iegūto rezultātu stabilitāte (zems subjektīvais sāpju novērtējums un vitālo parametru uzlabošanās) tika droši saglabāta pēc 90 dienu novērošanas, kas apstiprinājās. uzlabojot rādītājus verbālajā skalā un Oswestry anketā.
Beidzot Jāatzīmē, ka fizioloģisko pirimidīna nukleotīdu izmantošana pamatoti tiek uzskatīta par vienu no daudzsološajiem virzieniem hronisku nespecifisku sāpju paasinājumu ārstēšanā muguras lejasdaļā. Lietojot zāles Keltican ® kompleksu, tiek pastiprināta nervu audu reģenerācija, normalizējas nervu impulsu pārnešanas procesi, ievērojami samazinās sāpju sindroma smagums un uzlabojas dzīves kvalitāte, kas ļauj ieteikt Keltican ® kompleksu kā līdzekli. papildus pretsāpju terapijai šai pacientu kategorijai.
Literatūra
1. Račins A.P., Aņisimova S.Ju. Dorsopātija: steidzama problēma praktizējošam ārstam // RMJ. 2012. T.20. Nr.19. lpp.964–967.
2. Račins A.P., Jakuņins K.A., Demeško A.V. Miofasciāls sāpju sindroms. Ser. "Aktuālās problēmas medicīnā." M., 2009. gads.
3. Račins A.P. Hronisku galvassāpju veidošanās modeļi (klīniskie, psihofizioloģiskie un sociālie faktori), terapijas optimizācija, prognoze un profilakse. dis. ...Dr. Sci. PMGMU nosaukts. VIŅI. Sečenovs. M., 2007. gads.
4. Rachin A.P., Yudelson Ya.B. Hroniskas ikdienas galvassāpes bērniem // Z. nevrologii i psihiatrii im 2005. T.105. S.83-85 kids // Journal of Neurology and Psychiatry nosaukts C.S.Korsakova 2005 Nr.83–85.
5. Rachin A.P., Yudelson Ya.B., Sergejevs A.V. Smadzeņu funkcionālās iezīmes (atbilstoši P300 potenciāla dinamikai) hronisku spriedzes galvassāpju procesā // Patoģenēze. 2005. Nr.1. P.48.
6. Yudelson Ya.B., Rachin A.P. Spriedzes galvassāpju pazīmes bērniem un pusaudžiem // Mūsdienu pediatrijas jautājumi. 2003. T.2. Nr.5. P.51.
7. Yudelson Ya.B., Rachin A.P. Bērnu un pusaudžu spriedzes galvassāpju klīniskās un psiholoģiskās īpašības // Neiroloģijas žurnāls. 2003. Nr.5. 32.–35.lpp.
8. Račins A.P., Sergejevs A.V. Persen: pielietošanas iespējas trauksmes un miega traucējumu gadījumos // Farmateka. 2008. Nr.8. P.29–32.
9. Račins A.P., Mihailova E.V. Depresīvie un trauksmes stāvokļi. Ser. "Ārstniecības speciālista bibliotēka." Psihiatrija. Neiroloģija. Vispārējā medicīniskā prakse. M., 2010. gads.
10. Rachin A.P. Miega traucējumu terapija: klasifikācija un analītiskās pieejas // Poliklīnikas ārsta rokasgrāmata. 2007. Nr.6. 64.–68.lpp.
11. Rachin A.P., Yudelson Ya.B. Uz pierādījumiem balstīta farmakoanalītika osteoartrīta ārstēšanai // Pharmateka. 2007. 19.nr. No 81.
12. Judelsons Ja.B., Račins A.P., Belogorohovs O.O. Zāļu neirodiklovīta lietošanas efektivitāte un drošība dorsalģijai // Farmateka. 2008. 20.nr. 132.–136.lpp.
13. Karelovs A.E., Zaharovs D.A., Ļebedinskis K.M., Semenovs D.A. Jaunas tehnoloģijas anestezioloģijā: purīna analgēzija // Vestnik Sanktpēterburga. un-ta. 2008. Nr.11 (1). 77.–82.lpp.
14. Salter M.W., Henrijs J.L. Adenozīna 5'-monofosfāta un adenozīna 5'-trifosfāta ietekme uz funkcionāli identificētām vienībām kaķa mugurkaula muguras ragā. Pierādījumi par adenozīna 5'-trifosfāta atšķirīgo ietekmi uz nociceptīvām un ne-nociceptīvām vienībām // Neurosci. 1985. sēj. 15. P.815–825.
15. Phyllis J.W., Kirkpatrick J.R. Adenozīna un dažādu nukleozīdu un nukleotīdu iedarbība uz izolētā krupja muguras smadzenēm // Gen. Pharmacol. 1978. sēj. 9. P.239–247.
