Aceste medicamente au o serie de caracteristici comune cu inhibitori ai ECA. Influența lor asupra mortalității și speranței de viață este studiată activ în numeroase studii clinice, care se va finaliza în 4-6 ani. Blocanții receptorilor AT 1 sunt indicați pentru intoleranța la IECA și sunt contraindicați în timpul sarcinii, stenozei bilaterale a arterei renale și hiperkaliemiei.

Inhibitorii ACE nu blochează complet formarea A-II, deoarece producția acestui hormon este controlată și de activatorul de plasminogen tisular, catepsina G, chimaza, iar această cale de formare a A-II în condiții patologice este cea principală.

De structura chimica Blocanții receptorilor AT 1 sunt derivați ai următorilor compuși:

Bifeniltetrazoliu (losartan);

non-bifeniltetrazoliu (eposartan, telmisartan);

Neheterociclic (valsartan).

Losartan (Cozaar), irbesartan (Aprovel), candesartan (Atacand), telmisartan (Praytor, Micardis), eprosartan (Teveten).

Losartan Se prescrie 50-100 mg 1 dată pe zi, cu doze mari de diuretice iar în caz de afectare a funcției hepatice și renale, doza inițială se reduce la 25 mg/zi.

-Blocante adrenergice

Reduce în siguranță și eficient tensiunea arterială și este tratamentul de alegere pentru BPH și fibrom uterin. Posibile indicații Toleranța afectată la glucoză și dislipidemia sunt considerate a fi prescrise pentru ei. O contraindicație relativă este hipotensiunea ortostatică, prin urmare, la pacienții vârstnici, -AB trebuie utilizat cu prudență la monitorizarea tensiunii arteriale în poziție în picioare.

În februarie 2000, comitetul de siguranță a întrerupt utilizarea doxazazinei în studiul ALLHAT din cauza unei incidențe semnificativ mai mari a insuficienței cardiace congestive în comparație cu alte regimuri de tratament.

Există 2 grupuri principale:

 1 -AB: prazosin, doxazosin, terazosin;

 1  2 -AB: ketanserina, indoramină.

Doxazosin(kardura). Tensiunea arterială scade treptat, efectul maxim se observă după 2-6 ore și durează 24 de ore. Doza variază de la 1 la 16 mg/zi. Tratamentul trebuie început cu o doză de 1 mg o dată pe zi timp de 1-2 săptămâni, apoi în următoarele 1-2 săptămâni doza trebuie crescută la 2 mg/zi. Pentru a obține efectul dorit doza zilnica trebuie crescută treptat, la intervale regulate, la 4, 8 și 16 mg, în funcție de severitatea reacției pacientului. De obicei, doza este de 2-4 mg o dată pe zi.

Fentolamină(dibazină) – disponibil în soluție pt administrare intravenoasă 5 mg de fentolamină împreună cu 25 mg de manitol într-o fiolă, precum și în tablete de 0,02 g. Debutul efectului are loc imediat, vârful efectului este la 2-5 minute după administrarea intravenoasă, durata de acțiune este 5-10 minute. Indicat pentru crize hipertensive cu feocromocitom. În timpul crizelor se administrează intravenos 5-20 mg în bolus, apoi este posibilă o perfuzie intravenoasă de 100-500 mg/l în debit de 0,5-1 mg/min, sau bolusul se poate repeta după 1-2 ore.

Agonisti selectivi ai receptorilor j1 (imidazolina)

Receptorii J 1 sunt localizați în partea ventrolaterală rostrală a medulei oblongate și sunt responsabili pentru controlul tonic și reflex al sistemului simpatic. sistem nervos. Activarea acestor receptori duce la inhibarea interneuronilor din zona intermediară a SC, ceea ce determină suprimarea neuronilor preganglionari simpatici ai SC. Aceasta este însoțită de inhibarea activității SNS cu o scădere ulterioară a eliberării de KA.

Stimularea receptorilor periferici de imidazolină afectează homeostazia metabolică: o creștere a eliberării de insulină dependentă de glucoză și a transferului de glucoză în celule cu o scădere ulterioară a glicemiei, o creștere a oxidării aerobe a glucozei și sintezei glicogenului, o scădere a producției de lactat și o creșterea sensibilității țesutului cerebral la glucoză.

Moxonidină(cynt, physiotens) pentru EG se utilizează într-o doză inițială de 0,2 mg o dată pe zi, ulterior, dacă este necesar, doza poate fi crescută la 0,4 - 0,6 mg o dată pe zi. Contraindicatii:

bloc AV gradul II-III;

Aritmii severe;

Bradicardie mai puțin de 50 de bătăi pe minut;

Insuficiență cardiacă severă;

angină instabilă;

Insuficiență hepatică și renală;

Indicații de angioedem în anamneză.

La sindrom metabolic utilizarea unei combinații de IECA și cint este justificată.

Antagoniştii receptorilor ATII sunt o nouă clasă de medicamente care blochează activitatea RAAS. Aceștia blochează selectiv receptorii AT, eliminând efectele biologice adverse ale ATP (hipoconstricție, secreție de aldosteron, activarea SAS, proliferarea mușchiului neted vascular și miocardic). Farmacodinamica antagoniștilor receptorilor ATP este redusă la un efect neuroumoral și hemodinamic (vasodilatator), care este utilizat în tratamentul hipertensiunii arteriale și insuficienței cardiace. Efectul hipotensiv durează 24 de ore cu o singură doză pe zi, indice T/p >60%. Efectul antiproliferativ determină cardioprotecție și renoprotecție. Antagoniștii receptorilor ATP au un efect mai puțin pronunțat asupra tonusului arteriolelor eferente glomerulare; în comparație cu inhibitorii ECA, cresc fluxul sanguin renal eficient și nu modifică rata de filtrare glomerulară. Efectul renoprotector se manifestă și prin scăderea microalbuminuriei la pacienții cu hipertensiune arterială și nefropatie diabetică. Antagoniștii receptorilor ATP diferă prin lipofilitate și timp de înjumătățire; sunt metabolizate minim în ficat și au excreție biliară, ceea ce necesită corectarea regimului de dozare pentru disfuncția hepatică (ciroză, obstrucție biliară).

Antagoniştii receptorilor ATP sunt bine toleraţi (aproape de nivelurile placebo).

Contraindicat în hipotensiune arterială, hiperkaliemie, deshidratare, stenoză de arteră renală, sarcină (trimestrul I - categoria C, trimestru - categoria D), alaptare, copii

vârstă.

Cuvinte cheie: RASS, angiotensină II, receptori angiotensinei II, antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, farmacodinamică, farmacocinetică.

Anii 1990 au fost marcați de crearea unei noi clase promițătoare de medicamente antihipertensive care acționează asupra sistemului renină-angiotensină-aldosteron (RAAS) - antagoniști ai receptorilor AT11. Apariția acestei clase a fost facilitată de un studiu mai aprofundat al mecanismelor de funcționare a proceselor biologice dependente de AT și de descoperirea în corpul uman a unor receptori specifici prin care AT11 își realizează efectele.

MECANISMUL DE ACȚIUNE A ANTAGONIȘTILOR RECEPTORILOR ATP

Primul grup de medicamente care a afectat RAAS au fost inhibitorii ACE, care este implicat în conversia AT1 inactiv în AT11. Ca urmare, s-a obținut un efect vasodilatator, datorită căruia inhibitorii ECA au devenit folosiți pe scară largă ca agenți antihipertensivi. Cu toate acestea, inhibitorii ECA nu reușesc întotdeauna să blocheze formarea AT11 în țesuturi (RAAS tisular). S-a stabilit acum că alte enzime care nu sunt legate de ACE (chimaze, peptidaze endoteliale și renale, tPA etc.), care nu sunt afectate de inhibitorii ACE, pot participa și la transformarea acesteia în țesuturi. În plus, utilizarea inhibitorilor ECA poate fi chiar însoțită de activarea unor căi alternative pentru formarea AT11, care nu sunt legate de ECA (Fig. 8.1). Ca urmare, inhibitorii ECA nu pot inversa complet efectele AT11, ceea ce poate fi motivul lipsei lor de eficacitate.

Căutarea unei alte abordări pentru blocarea RAAS a condus la descoperirea unor receptori specifici din organism prin care AT11 își realizează efectele și la crearea unui nou grup de medicamente care blochează acești receptori - antagoniștii receptorilor AT11.

Orez. 8.1. Căi către formarea AT11

În prezent, cele mai bine studiate sunt 2 tipuri de receptori pentru AT11, care îndeplinesc diferite funcții: AT tip 1 și AT 2 -tip. (Tabelul 8.1).

Receptorii AT 1 sunt localizați în peretele vascular, glandele suprarenale și ficat. Prin receptorii AT 1 se realizează efectele adverse ale AT11: vasoconstricție, secreție de aldosteron, vasopresină, norepinefrină, retenție de lichide, proliferarea celulelor musculare netede și a cardiomiocitelor, activarea SAS, precum și un mecanism de feedback negativ - formarea de renina.

LA 2 -receptorii sunt, de asemenea, larg reprezentați în organism: sistemul nervos central, endoteliul vascular, glandele suprarenale, organele de reproducere (ovare, uter); țesuturile fetale conțin mai multe dintre ele decât corpul adultului. LA 2 -receptorii îndeplinesc funcții „utile”, precum vasodilatația, procesele de vindecare, repararea și regenerarea, efecte antiproliferative, diferențierea și dezvoltarea țesuturilor embrionare. Numărul de receptori AT 2 din țesuturi nu este constant: numărul lor crește brusc odată cu deteriorarea țesuturilor și nevoia de procese reparatorii.

twium și blochează doar efectele biologice ale AT11 la nivelul receptorilor AT 1, fără a modifica activitatea ACE și fără a interfera cu sistemul kininului.

Inhibitorii ECA, care blochează formarea AT11, îndepărtează efectele stimulării ca și în cazul AT 1, la fel și AT 2 -receptorii. În acest caz, nu numai efectele „dăunătoare”, ci și potențial „benefice” ale AT11, mediate prin receptorii AT 2, sunt blocate; în special, repararea, regenerarea, efectele antiproliferative și vasodilatația suplimentară. Antagoniștii receptorilor AT11 au selectivitate numai față de receptorii AT de tip 1, blocând astfel efectele „dăunătoare” ale AT11 și datorită creșterii nivelului de AT11 și a altor produși de degradare a AT (ATIII, ATIV, AT 1-7) datorită blocării mecanism „feedback” negativ » conexiunile conduc la stimularea receptorilor AT 2.

O comparație a efectelor umorale ale inhibitorilor ACE și antagoniștilor receptorilor ATP este prezentată în tabel. 8.2.

Tabelul 8.2

Comparația efectelor antagoniștilor receptorilor ATi și inhibitorilor ECA

pe RAAS

FARMACOLOGIA ANTAGONISTILOR RECEPTORILOR ATP

Primul antagonist neselectiv al receptorului AT a fost un medicament peptidic, saralazina, care nu a fost utilizat pe scară largă. aplicare clinică din cauza defalcării rapide în organism și a căii de administrare intravenoasă.

În prezent, au fost creați antagoniști non-peptidici ai receptorilor ATP. În funcție de structura lor chimică, antagoniștii receptorilor ATP aparțin la 4 grupe:

Derivați de bifenil tetrazol (losartan, candesartan, irbesartan);

Derivați non-bifenil tetrazol (telmisartan);

non-bifenil non-tetrazol (eprosartan);

Derivați neheterociclici (valsartan).

Unii antagonişti ai receptorilor ATP sunt activi din punct de vedere farmacologic (telmisartan, irbesartan, eprosartan); altele sunt promedicamente (losartan, candesartan) (Tabelul 8.3).

Antagoniştii receptorilor ATP se disting printr-un grad mai mare de selectivitate pentru receptorii AT 1 decât pentru receptorii AT 2 (indicatorul de selectivitate AT 1 este 10.000-30.000: 1).

Tabelul 8.3

Clasificarea antagoniştilor receptorilor ATP

Farmacologia antagoniştilor receptorilor AT 1 diferă prin puterea legării de receptori (afinitate) şi natura conexiunii (competitivă sau necompetitivă). Primul antagonist al receptorilor AT 1 losartanul este caracterizat de cea mai slabă afinitate pentru receptorii AT 1, dar metabolitul său activ (EXP-3174) este de 10 ori mai puternic decât losartanul. În acest sens, losartanul a început să fie considerat un promedicament, a cărui activitate este asociată cu metabolitul său EXP-3174. Noii antagonişti ai receptorilor AT 1 sunt caracterizaţi printr-o afinitate mai mare (Tabelul 8.3), care se caracterizează, de asemenea, printr-un efect clinic mai pronunţat. Pe baza puterii afinității lor pentru receptorii AT 1, medicamentele sunt clasificate după cum urmează: candesartan>irbesartan>losartan=valsartan=telmisartan. Diferențele în puterea legării la receptori afectează, de asemenea, puterea conexiunii, care se caracterizează prin durata legării la receptorii AT 1 (T 1/2) și durata efectului. Caracteristici comparative puterea și durata conexiunii cu receptorii AT 1 sunt prezentate în tabel. 8.4.

Tabelul 8.4

Caracteristicile legării derivaților bifenil de receptorii ATP

Marea majoritate a antagoniştilor receptorilor AT 1 sunt antagonişti ATP necompetitivi, care, împreună cu puterea mare de legare la receptor, face cinetica lor farmacologică ireversibilă (de exemplu, irbesartan, candesartan, telmisartan). Losartanul este un antagonist competitiv slab, dar datorită prezenței unui metabolit activ - un antagonist necompetitiv, aparține și grupului de antagoniști necompetitivi. Eprosartanul este singurul antagonist competitiv al cărui efect poate fi depășit de concentrații mari de ATP.

FARMACODINAMICA ANTAGONIștilor

LA 1 RECEPTORI

Antagoniștii receptorilor AT 1 au un mecanism de acțiune neuroumoral complex, inclusiv un efect asupra celor mai importante două sisteme ale corpului - RAAS și SAS, care sunt implicate în patogeneza dezvoltării multor boli cardiovasculare(Tabelul 8.5).

Tabelul 8.5

Rolul angiotensinei II în reglarea tensiunii arteriale

Mecanismul direct de acțiune al antagoniștilor receptorilor AT 1 este asociat cu blocarea efectelor ATP mediate prin receptorii AT 1, cum ar fi vasoconstricția arterială, retenția de sodiu și apă, remodelarea peretelui vascular și a miocardului. În plus, medicamentele au un efect simpatolitic central (activarea eliberării norepinefrinei în sistemul nervos central) și periferic (reducerea eliberării norepinefrinei în fanta sinaptică), care previne vasoconstricția simpatică. Ca urmare, antagoniştii receptorilor AT 1 conduc la vasodilataţie sistemică şi la o scădere a rezistenţei vasculare periferice fără creşterea frecvenţei cardiace, un efect natriuretic. În plus, antagoniştii receptorilor AT 1 au un efect antiproliferativ, în primul rând în sistemul cardiovascular.

Efectele farmacodinamice hemodinamice și neuroumorale ale blocanților receptorilor AT 1 determină utilizarea lor în hipertensiunea arterială și insuficiența cardiacă.

Aproape toți antagoniștii receptorilor AT11 prezintă un efect hipotensiv atunci când sunt administrați o dată pe zi și asigură controlul tensiunii arteriale timp de 24 de ore. Date comparative privind indicele T/P (raportul dintre efectul final și efectul de vârf) ca indicator al duratei și stabilitatea efectului hipotensiv sunt prezentate în tabel. 8.7.

Efectul antiproliferativ al antagoniştilor AT 1 receptorii determină efecte organoprotectoare: cardioprotectoare datorită regresiei hipertrofiei și hiperplaziei miocardului și musculaturii peretelui vascular; renoprotectoare.

Efectele renale ale antagoniştilor receptorilor AT 1 sunt apropiate de grupul inhibitorilor ECA, dar au unele diferenţe importante (Tabelul 8.8).

Cea mai importantă este lipsa de influență a antagoniștilor receptorilor AT 1 asupra nivelului bradikininei, care pare a fi un factor puternic care influențează microcirculația renală.

Tabelul 8.7

Indicele T/R al antagoniştilor receptorilor ATII

Tabelul 8.8

Efectele renale ale inhibitorilor ECA și antagoniștilor receptorilor ATP

Studiile au arătat că acumularea de bradikinină ca urmare a acțiunii inhibitorilor ECA duce la o scădere mai pronunțată a tonusului arteriolelor renale eferente. Acesta poate fi motivul scăderii presiunii intraglomerulare, a fracției de filtrare și a ratei de filtrare glomerulară la tratarea pacienților cu inhibitori ai ECA, ceea ce este nedorit.

Spre deosebire de inhibitorii ECA, antagoniştii receptorilor AT 1 au un efect mai puţin pronunţat asupra tonusului arteriolelor eferente, măresc fluxul sanguin renal eficient şi nu modifică semnificativ rata de filtrare glomerulară. Ca urmare, se observă o scădere a presiunii glomerulare și a fracției de filtrare, obținându-se astfel un efect renoprotector. Dieta săracă în sare potențează efectele renale și neuroumorale ale antagoniștilor AT 1 -receptori: nivelurile de aldosteron scad mai semnificativ, activitatea reninei plasmatice creste si natriureza este stimulata, in timp ce rata de filtrare glomerulara nu se modifica.

traditii. Aceste efecte se datorează blocării receptorilor AT 1 care reglează reabsorbția sodiului în tubii distali ai rinichilor. Cu o încărcătură de sare, aceste efecte slăbesc.

La pacienții cu hipertensiune arterială și insuficiență renală cronică, antagoniștii receptorilor AT mențin fluxul sanguin renal eficient și nu modifică semnificativ rata redusă de filtrare glomerulară.

Efectul renoprotector al antagoniştilor receptorilor AT se manifestă şi prin scăderea microalbuminuriei la pacienţii cu hipertensiune arterială şi nefropatie diabetică.

Efectele renale ale antagoniştilor receptorilor AT 1 sunt observate la doze mai mici decât efectul hipotensiv. Acest lucru poate avea suplimentar semnificație clinică la pacienții cu insuficiență renală cronică severă sau insuficiență cardiacă, în timp ce inhibitorii ECA, chiar și în doze reduse, duc la creșterea azotemiei și la hipotensiune arterială severă.

Cele mai importante diferențe între efectele farmacodinamice ale antagoniștilor receptorilor ATP și ale inhibitorilor ECA:

1) eliminarea efectelor biologice ale ATP în țesuturi, mediată prin blocarea receptorilor AT 1 (blocarea mai completă a efectelor adverse ale ATP);

2) întărirea influenței ATP asupra AT 2 -receptorii, care completează efectul vasodilatator și antiproliferativ;

3) un efect mai ușor asupra hemodinamicii renale (datorită absenței modificărilor activității sistemului intrarenal kinin);

4) lipsa efectului anti-ischemic din cauza lipsei de influență asupra activității sistemului kinin;

5) absența efectelor nedorite asociate cu activarea sistemului bradikinină.

FARMACOCINETICA ANTAGONISTILOR RECEPTORILOR ATP

Farmacocinetica antagoniştilor receptorilor ATP este determinată de lipofilitate (Tabelul 8.9). Lipofilitatea antagoniştilor AT 1- receptorii caracterizează nu numai farmacocinetica favorabilă, dar determină și gradul de distribuție tisulară și influența asupra țesutului RAAS. Losartanul este cel mai hidrofil medicament, telmisartanul este cel mai lipofil.

Tabelul 8.9

Comparația lipofilității antagoniștilor receptorilor ATP

Notă. Valorile negative indică hidrofilitate.

Farmacocinetica comparativă a antagoniştilor receptorilor AT1 este prezentată în tabel. 8.12. Antagoniştii receptorilor AT 1 diferă prin caracteristicile lor farmacocinetice în biodisponibilitate, timp de înjumătăţire (T 1/2), metabolismul, dar semnificația clinică a acestor diferențe nu este pe deplin înțeleasă.

Primii antagonişti ai receptorilor AT1 sunt caracterizaţi prin biodisponibilitate scăzută şi variabilă; noile medicamente sunt caracterizate de o biodisponibilitate stabilă îmbunătățită. După administrarea orală, concentrația plasmatică maximă (Tmax) este atinsă în 1-2 ore; în cazul utilizării regulate pe termen lung, concentrația la starea de echilibru (C stare echilibrată) se instalează în 5-7 zile.

Antagoniștii receptorilor AT 1 se caracterizează printr-un grad ridicat de legare la proteinele plasmatice (mai mult de 90%), în principal cu albumină, parțial cu o glicoproteină 1-acidă, γ-globulină și lipoproteine. Cu toate acestea, legarea ridicată de proteine ​​nu limitează clearance-ul plasmatic și volumul de distribuție al medicamentelor și, prin urmare, riscul potențial de interacțiune la nivelul legării de proteine ​​este scăzut.

Volumul de distribuție (Vd ) Antagoniștii receptorilor AT 1 diferă în funcție de lipofilitatea lor: telmisartanul are cel mai mare volum de distribuție, care caracterizează permeabilitatea rapidă a membranei și distribuția tisulară ridicată.

Toți antagoniștii receptorilor AT 1 se caracterizează printr-o durată lungă - de la 9 la 24 de ore. Cu toate acestea, numai antagoniștii receptorilor AT 1

reflectă aproximativ durata acțiunii: distanța lor

macodinamica depășește T farmacocinetic 1/2; Durata de acțiune este, de asemenea, influențată de natura și puterea interacțiunii cu receptorii. Datorită acestor caracteristici, frecvența de administrare a antagoniștilor receptorilor AT1 este de 1 dată pe zi.

Antagoniştii receptorilor AT 1 diferă de inhibitorii ECA în căile lor de eliminare, ceea ce este de importanţă clinică. Calea de eliminare a antagoniștilor receptorilor AT 1 este predominant extrarenală: mai mult de 70% este eliminată prin ficat și mai puțin de 30% prin rinichi. Antagoniştii receptorilor AT 1 sunt metabolizaţi parţial în ficat şi sunt eliminaţi în principal în forma lor activă. Metabolizarea este efectuată de glucuroniltransferază sau de sistemul microzomal hepatic - citocromul P450. Astfel, citocromul P450 este implicat în metabolismul losartanului, irbesartanului și candesartanului, care este cauza interacțiunilor medicamentoase cu alte medicamente.

La pacienţii cu severă insuficienta hepatica Poate exista o creștere a biodisponibilității Cmax și ASC a losartanului, valsartanului și telmisartanului, precum și o scădere a clearance-ului medicamentului. Prin urmare, acestea sunt contraindicate la pacienții cu obstrucție biliară sau insuficiență hepatică severă, dar pot fi utilizate cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată, nu este necesară ajustarea regimului de dozare a antagoniştilor receptorilor AT1; totuși, în insuficiența renală cronică severă, se poate observa o creștere a Cmax și ASC, ceea ce necesită prudență în timpul utilizării.

La pacienții vârstnici, poate exista o creștere a biodisponibilității, ceea ce duce la o dublare a concentrației plasmatice maxime și o încetinire a ratei de absorbție, ducând la o creștere a Tg1X și T. 1/2. Cu toate acestea, având în vedere amploarea indicelui terapeutic al medicamentului, nu este necesară reducerea dozelor la persoanele în vârstă.

Indicatii: hipertensiune arteriala; insuficiență cardiacă, nefropatie diabetică. Până în prezent, utilizarea antagoniștilor receptorilor AT11 în hipertensiune arterială este limitată la cazurile de intoleranță la inhibitorii ECA.

Până în prezent, antagoniştii receptorilor AT11 sunt studiaţi activ în studii clinice mari pentru a clarifica prezenţa avantajelor faţă de alte clase de medicamente în tratamentul

Tabelul 8.10

Caracteristicile studiilor clinice ale antagoniştilor receptorilor

cercetări asupra unui număr de boli cardiovasculare. Tabelul 8.11 prezintă caracteristicile acestor studii.

Au fost publicate rezultatele primei meta-analize a eficacității antagoniștilor receptorilor AT 1 pentru principalele obiective din studiile clinice la pacienții cu hipertensiune arterială (Tabelul 8.11). Aceste date sugerează că există anumite avantaje față de alte clase de medicamente antihipertensive pentru toate rezultatele principale.

Tabelul 8.11

Rezultatele unei meta-analize a efectelor pe termen lung ale antagoniştilor receptorilor ATP în

pacienţii cu hipertensiune arterială

Notă. BB - beta-blocante, D - diuretice, GP - medicamente antihipertensive

Tabelul 8.12

Farmacocinetica comparativă a antagoniştilor receptorilor ATP

Controlul tratamentului. La tratarea cu antagonişti ai receptorilor ATII, este necesară monitorizarea tensiunii arteriale, în special la pacienţii vârstnici şi în cazurile de insuficienţă renală); monitorizarea funcției renale (nivelul de potasiu, creatinina).

Contraindicatii: hipersensibilitate la medicamente, hipotensiune arterială, hiperkaliemie, deshidratare, stenoză de arteră renală, sarcină (trimestrul I - categoria C, trimestrul II-III - categoria D), alăptarea, copilărie.

EFECTE SECUNDARE

Antagoniştii receptorilor ATII au un profil PE favorabil similar cu cel al placebo. Frecvența tusei asociată cu efectul bradikininei asupra bronhomotoriei este de cea mai mare importanță clinică. Antagoniştii receptorilor AT 1, spre deosebire de inhibitorii ECA, nu afectează metabolismul kininelor, dar pot provoca tuse cu o frecvenţă care nu este diferită de placebo - 1,5-4%. Frecvența altor reacții adverse asociate cu activitatea sistemului kininei (angioedem, erupții cutanate) nu depășește 1%.

Hipotensiunea „prima doză” care apare la administrarea inhibitorilor ECA și este cauzată de un efect hemodinamic ascuțit este mai puțin pronunțată cu blocanții receptorilor AT1 - frecvența hipotensiunii este mai mică de 1%.

Sindromul de sevraj nu a fost observat pentru antagoniştii receptorilor AT1.

INTERACȚIUNI MEDICAMENTE

Antagoniștii receptorilor ATP pot avea interacțiuni farmacodinamice cu modificări ale severității efectului hipotensiv, cu hiperkaliemie crescută atunci când sunt combinați cu diuretice care economisesc potasiu și medicamente care conțin K+.

Interacțiuni farmacocinetice sunt observate cu warfrin și digoxină (Tabelul 8.13).

Tabelul 8.13

Interacțiuni medicamentoase ale antagoniștilor receptorilor ATP

În ultimele decenii ale secolului al XIX-lea s-au obținut dovezi convingătoare că activitatea crescută a sistemului renină-angiotensină (RAS) în fluxul sanguin și în special în țesuturi joacă un rol important în patogeneza nu numai a hipertensiunii renovasculare și hipertensiune(HB), dar și insuficiența cardiacă cronică (ICC) și nefropatia diabetică. Conform unor observații, activitate ridicată a reninei și niveluri ridicate Nivelurile de angiotensină II din plasma sanguină sunt indicatori ai unui prognostic nefavorabil atât la pacienții cu hipertensiune arterială, cât și la pacienții cu ICC. În special, conform calculelor lui M. Alderman și colab., la pacienții cu hipertensiune arterială cu activitate ridicată a reninei în plasma sanguină, riscul de a dezvolta infarct miocardic este de aproape 4 ori mai mare decât la pacienții cu activitate scăzută a reninei. E. Roig et al. a arătat că la pacienții cu ICC tratați cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), niveluri crescute ale unui alt marker de activare a RAS, angiotensina II, indică un prognostic prost.
Până de curând, s-au folosit 3 clase de medicamente pentru a suprima activitatea crescută a RAS în hipertensiune arterială - simpaticoli precum reserpina, agonişti centrali ai receptorilor 2-adrenergici şi blocanţi ai receptorilor beta-adrenergici.
În 1982, cercetătorii japonezi Y. Furukawa et al. a arătat că derivații de imidazol pot acționa ca antagoniști ai acțiunii presoare a angiotensinei II. La sfârșitul anilor 80 - începutul anilor 90 ai secolului trecut, au sintetizat medicamentele, care are un efect mai selectiv și mai specific asupra efectelor activării RAS. Aceștia sunt blocanți ai receptorilor AT-angiotensină de tip 1 care acționează ca antagoniști ai angiotensinei II împotriva receptorilor AT1, care mediază principalele efecte cardiovasculare și renale ale activării RAS.
Blocanții receptorilor AT1-angiotensină au o serie de avantaje importante față de inhibitorii ECA, ceea ce face ca utilizarea lor să fie promițătoare în tratamentul hipertensiunii arteriale.
În primul rând, blocanții receptorilor de angiotensină AT1 sunt mai eficienți decât inhibitorii ECA în suprimarea efectelor cardiovasculare și renale ale activării RAS. Într-adevăr, spre deosebire de inhibitorii ECA, care acționează doar pe una dintre căile de formare a peptidei efectoare principale a RAS - angiotensina II, aceștia acționează ca antagoniști ai angiotensinei II, indiferent de modul în care s-a format angiotensina II.
În al doilea rând, acțiunea blocanților receptorilor AT1-angiotensină este mai specifică decât acțiunea inhibitorilor ECA. Într-adevăr, spre deosebire de IECA, blocanții receptorilor AT1-angiotensină nu afectează activitatea altor sisteme neuroumorale, care sunt asociate cu efecte secundare caracteristice IECA, cum ar fi tusea uscată și angioedemul.
Primul blocant al receptorilor AT1-angiotensinei, eficient atunci când este administrat oral, este losartanul, care a fost sintetizat în 1988. În anii 90 ai secolului trecut, au fost dezvoltați alți blocanți ai receptorilor AT1-angiotensinei, care diferă de losartan prin structura chimică, farmacocinetica și , cel mai important, mai multă acțiune pe termen lung.

Mecanisme de acțiune și efecte farmacologice ale blocantelor
receptorii AT1-angiotensină
Baza acțiunii antihipertensive și altele efecte farmacologice blocante ale receptorilor AT1-angiotensină există mai multe mecanisme - unul direct și cel puțin două indirecte (mediate).
Mecanismul direct al efectului antihipertensiv al blocanților receptorilor AT1-angiotensinei este asociat cu slăbirea efectelor angiotensinei II, care sunt mediate de receptorii AT1-angiotensinei. Prin blocarea receptorilor AT1, blocanții angiotensinei AT1 reduc vasoconstricția arterială cauzată de angiotensina II, reduc presiunea hidraulică crescută în glomeruli renali și, de asemenea, reduc secreția de substanțe vasoconstrictoare și antinatriuretice precum aldosteronul, arginina vasopresină, endotelina-1 și norepinefrina. Cu utilizarea pe termen lung, blocanții receptorilor AT1-angiotensină slăbesc efectele proliferative ale angiotensinei II, precum și aldosteronul, arginina vasopresină, endotelina-1 și norepinefrina asupra cardiomiocitelor și celulelor musculare netede ale peretelui vascular, precum și fibroblastele și celulele mezangiale. .
Mecanismele indirecte ale efectelor farmacologice ale blocanților receptorilor AT1-angiotensină sunt asociate cu hiperactivarea reactivă a RAS în condiții de blocare a receptorului AT1, ceea ce duce, în special, la creșterea formării angiotensinei II și angiotensinei-(1-7). Aceste peptide efectoare RAS, în condițiile blocării receptorului AT1, provoacă stimularea suplimentară a receptorilor AT2 și ATX. În hipertensiune arterială, sunt utile cel puțin efectele angiotensinei II și angiotensinei-(1-7), cum ar fi vasodilatația arterială, natriureza și efectele antiproliferative, care sunt mediate de receptorii angiotensinei AT2 și ATX.
La rinichi, efectele blocanților receptorilor AT1-angiotensină sunt benefice, asociate atât cu blocarea receptorilor AT1, cât și cu stimularea receptorilor AT2. Astfel, blocarea receptorilor AT1-angiotensină în arteriolele eferente (eferente) ale glomerulilor renali duce la o scădere a presiunii hidraulice în acestea și la stimularea receptorilor AT2 în arteriolele aferente (aferente) și eferente (eferente) ale glomerulilor renali. este însoțită de o creștere a fluxului plasmatic renal eficient.
Blocanții receptorilor AT1-angiotensină sunt capabili să pătrundă în bariera hemato-encefalică și să inhibe activitatea receptorilor presinaptici AT1 ai neuronilor simpatici, care reglează eliberarea norepinefrinei în fanta sinaptică printr-un mecanism de feedback pozitiv.
Această capacitate este determinată în mare măsură de proprietățile lipofile ale blocanților AT1. De exemplu, blocanții AT1 mai puternic lipofile, candesartanul și telmisartanul penetrează bariera hemato-encefalică mai ușor decât medicamentele mai puțin lipofile, cum ar fi losartanul și irbesartanul. Datorită capacității lor de a pătrunde în creier, acești blocanți AT1, atunci când sunt administrați sistemic, pot slăbi efectul presor al angiotensinei II administrate în ventriculii creierului. În același timp, acești blocanți lipofili AT1 sporesc indirect stimularea receptorilor de angiotensină AT2 de către angiotensina II, care se formează în exces în creier în condiții de blocare a receptorilor AT1. Se presupune că stimularea receptorilor AT2 stă la baza efectului cerebroprotector al blocanților receptorilor AT1-angiotensină, care se manifestă experimental în condiții ischemice.
Astfel, blocanții receptorilor AT1-angiotensină au o varietate de efecte protectoare - în legătură cu rinichii, inima, creierul și vasele de sânge. Aceste efecte organoprotectoare ale blocanților AT1 sunt asociate atât cu blocarea receptorilor AT1, cât și cu stimularea receptorilor AT2 și a receptorilor ATX.

Caracteristicile farmacocineticii candesartanului
Conform structurii chimice a candesartanului cilexetil, ca și primul blocant al receptorilor AT1-angiotensinei losartanul, este un derivat bifenil al tetrazolului, dar are o lipofilitate mai mare. Se presupune că, datorită lipofilității sale ridicate, candesartanul poate pătrunde cu ușurință în țesuturi și poate slăbi efectele activării nu numai a RAS circulant, ci și a țesutului (local).
Spre deosebire de losartan, candesartanul cilexetil este un promedicament. După administrarea orală a candesartanului cilexetil (TCV-116) în sânge practic nu este detectată, deoarece în timpul absorbției în tract gastrointestinal ca urmare a deesterificării, este aproape complet transformat în blocantul activ al receptorilor AT1-angiotensinei candesartan (CV-11974).
Candesartanul este un blocant al receptorilor de angiotensină AT1 cu acțiune prelungită și puternic selectiv. Selectivitatea AT1 a candesartanului este mai mare de 10.000:1, ceea ce este mai mare decât cea a losartanului (1.000:1), telmisartanului (3.000:1) și irbesartanului (>1.000:1).
Afinitatea candesartanului pentru receptorii AT1 este de aproximativ 80 de ori mai mare decât cea a losartanului, de 10 ori mai mare decât cea a metabolitului activ EXP-3174 și de 250 de ori mai mare decât cea a candesartanului cilexetil.
În capacitatea sa de a înlocui angiotensina II de la conexiunea cu receptorii AT1 umani, candesartanul este, de asemenea, superior altor blocanți ai receptorilor AT1 de angiotensină. Puterea deplasării angiotensinei II în diverși blocanți AT1 scade în următoarea secvență: candesartan>EXP-3174>irbesartan>losartan.
Candesartanul se leagă puternic de receptorii AT1 și se disociază încet de conexiunea lor. Excesul de angiotensină II nu poate înlocui candesartanul de la legarea de receptorii AT1. Acest lucru sugerează că candesartanul, ca și valsartanul și irbesartanul, provoacă blocarea ireversibilă (ireversibilă) a receptorilor AT1. Disocierea lentă a candesartanului de legarea de receptori promovează acumularea acestuia în mediu și relegarea cu receptorii AT1.
Puterea legării candesartanului de receptorii AT1-angiotensină, disocierea lentă a conexiunii cu aceștia și relegarea explică de ce candesartanul are un efect antihipertensiv mai pronunțat și de durată mai lungă decât losartanul, valsartanul și irbesartanul, care durează 36-48 de ore.
Atunci când este administrat oral, biodisponibilitatea candesartanului variază de la 34 la 56%, cu o medie de 42%. Biodisponibilitatea candesartanului nu se modifică atunci când este administrat împreună cu alimente și crește (cu 20%) în asociere cu hidroclorotiazidă. Concentrațiile plasmatice ale candesartanului ajung la maximum 3-5 ore după administrarea orală a medicamentului. Mai mult de 99% din candesartan circulă în sânge în asociere cu proteine.
Timpul de înjumătățire al candesartanului în plasma sanguină este în medie de 9 ore (interval 8 până la 13 ore), care este mai lung decât cel al losartanului și al metabolitului său activ EXP-3174, precum și decât cel al candesartanului cilexetil (3,5-4 ore). La persoanele în vârstă, timpul de înjumătățire al candesartanului este de aproximativ 2-3 ori mai mare decât la tineri. Cu toate acestea, acumularea de candesartan nu are loc la vârstnici.
Candesartanul este eliminat din peretele vascular mai lent decât din plasma sanguină, ceea ce se datorează lipofilității sale foarte ridicate și legăturii puternice de receptorii AT1. Persistența candesartanului în peretele vascular explică efectul său antihipertensiv mai lung (mai mult de 24-36 de ore) decât ceea ce ar fi de așteptat, având în vedere valoarea timpului său de înjumătățire în plasma sanguină.
Candesartanul este excretat din organism predominant nemodificat, majoritatea (60-70%) prin rinichi, iar restul (20-40%) cu bila. O mică parte din candesartan este inactivată de enzimele citocromului hepatic citocromul P-450 (2C9), ducând la formarea unui metabolit inactiv CV-15959, care este excretat în urină și bilă. Prin urmare, spre deosebire de losartan, farmacocinetica candesartanului cu administrare pe termen lung nu se modifică la majoritatea pacienților cu ciroză hepatică, precum și atunci când este utilizat împreună cu inductori sau inhibitori ai enzimelor hepatice citocrom. Numai la pacienții cu insuficiență hepato-renală severă se recomandă reducerea la jumătate a dozei inițiale de candesartan (la 4 mg). La insuficiență renală clearance-ul candesartanului încetinește, cu toate acestea, este necesar să se reducă doza de medicament numai la pacienții cu insuficiență renală severă.

Efecte secundare și tolerabilitatea candesartanului
Mai multe studii controlate cu placebo au evaluat tolerabilitatea candesartanului la doze cuprinse între 4 și 16 mg/zi. la pacientii cu hipertensiune arteriala. Pe baza datelor cumulate care acoperă 1724 de pacienți cu hipertensiune arterială, incidența globală a evenimentelor adverse a fost similară la pacienții tratați cu candesartan (34,9%) și la pacienții tratați cu placebo (33,5%). Cele mai frecvente efecte secundare au fost durere de cap(10% la candesartan și 10% la placebo), amețeli și slăbiciune. Tusea, care este un efect secundar caracteristic al IECA, a apărut cu frecvență egală la pacienții tratați cu candesartan (1,6%) și la pacienții tratați cu placebo (1,1%). Opriți studiul pentru că efecte secundare a apărut la un număr mai mare de pacienți cărora li sa administrat placebo (2,6%), comparativ cu pacienții tratați cu candesartan (2,4%). Frecvența retragerii candesartanului nu depindea de doza acestuia și a fost de 1,6, 2,2 și, respectiv, 1,6%, atunci când medicamentul a fost prescris în doze de 4, 8 și 16 mg/zi. Acest lucru indică faptul că candesartanul este puțin mai bine tolerat decât placebo, datorită faptului că, spre deosebire de placebo, are un efect antihipertensiv.
Mai multe studii comparative au arătat că blocanții AT1 sunt mult mai bine tolerați decât alte clase de medicamente antihipertensive, cu o incidență scăzută a tusei și a altor reacții adverse. De exemplu, un studiu comparativ de 12 săptămâni a demonstrat o incidență mai scăzută a reacțiilor adverse la femeile cu hipertensiune arterială atunci când sunt tratate cu blocant AT1 candesartan decât atunci când au fost tratate cu inhibitorul ECA enalapril și diureticul hidroclorotiazidă (Tabelul 1). În special, tusea a fost semnificativ mai puțin frecventă în timpul tratamentului cu candesartan și hidroclorotiazidă decât în ​​timpul tratamentului cu enalapril (2 și, respectiv, 4%, față de 13%; p<0,001). Гиперурикемия чаще сочеталась с лечением гидрохлортиазидом (p<0,001).

În consecință, la femeile cu hipertensiune arterială, blocantul receptorilor AT1 candesartanul este net superior în tolerabilitate atât inhibitorului ECA enalapril, cât și diureticului tiazidic hidroclorotiazidă. În special, tusea în timpul tratamentului cu candesartan este mult mai puțin frecventă decât în ​​timpul tratamentului cu inhibitorul ECA enalapril și chiar decât în ​​timpul tratamentului cu hidroclorotiazidă.
De mare importanță clinică este faptul că candesartanul, ca și alți blocanți ai receptorilor AT1-angiotensinei, cu aceeași eficacitate antihipertensivă, este mult mai bine tolerat decât IECA. Astfel, într-un studiu controlat cu placebo care a comparat candesartanul și enalaprilul, nu s-au găsit diferențe semnificative în eficacitatea antihipertensivă a medicamentelor, cu toate acestea, efectele secundare în timpul tratamentului cu candesartan au apărut semnificativ mai puțin frecvent decât în ​​timpul tratamentului cu enalapril (11,3% față de 23,5%). , și nu semnificativ mai puțin frecvent decât cu placebo (11,3% față de 15,9%). Administrarea enalaprilului a trebuit să fie întreruptă din cauza tusei la 3,7% dintre pacienți, dar la niciunul dintre pacienții cărora li sa administrat candesartan.
La compararea candesartanului cu antagonistul de calciu amlodipină, nu s-au găsit diferențe semnificative nici în ceea ce privește eficacitatea antihipertensivă, nici în incidența reacțiilor adverse.
Având în vedere că tusea apare mai frecvent la femei decât la bărbați în timpul tratamentului cu IECA, aceste date sugerează că la femei ar putea fi mai bine să se utilizeze blocante ale receptorilor AT1-angiotensină decât IECA sau diuretice tiazidice pentru tratamentul inițial al hipertensiunii arteriale.
Utilizarea candesartanului, ca și alți blocanți ai receptorilor AT1-angiotensină, poate fi promițătoare pentru aceleași indicații pentru care sunt utilizați în prezent inhibitorii ECA și anume: ICC, nefropatie diabetică și boală renală non-diabetică.
Experiență cu utilizarea candesartanului în tratamentul hipertensiunii arteriale
Alături de o tolerabilitate excelentă, candesartanul, ca și alți blocanți ai receptorilor AT1-angiotensină, are o eficiență antihipertensivă ridicată. Studii ample controlate cu placebo și comparative au arătat că la pacienții cu forme ușoare și moderate de hipertensiune arterială, candesartanul în doză de 4 până la 16 mg/zi. atunci când este prescris ca monoterapie, reduce semnificativ tensiunea arterială sistolică (TAS) și tensiunea arterială diastolică (DBP) - în medie cu 6-16,9/4-10,3 mm Hg. Artă. comparativ cu linia de bază.
Efectul antihipertensiv al candesartanului apare după prima săptămână de terapie și crește în săptămâna următoare. Aproximativ 2/3 din efectul antihipertensiv complet al medicamentului este obținut în timpul primei săptămâni de terapie, 80 și 90% - după 2 și 4 săptămâni. tratament corespunzător.
Spre deosebire de losartan și alți blocanți ai receptorilor de angiotensină AT1, severitatea efectului antihipertensiv al candesartanului depinde în mod clar de doza de medicament. Un studiu a arătat că, după ajustarea pentru efectul placebo, DBP a scăzut cu o medie de 4 mmHg. Artă. La 24 de ore după administrarea de candesartan în doză de 4 mg/zi, cu 6 mmHg. Artă. după administrarea medicamentului în doză de 8 mg/zi. și cu 7,8 mm Hg. Artă. in doza de 16 mg/zi.
Un avantaj important al candesartanului este capacitatea sa, atunci când este administrat o dată pe zi, de a scădea eficient tensiunea arterială pentru mai mult de 24 de ore și de a preveni creșterea tensiunii arteriale în primele ore ale dimineții. Când candesartanul este administrat oral în doză zilnică de 16 mg, efectul său antihipertensiv durează până la 36-48 de ore.
După cum se știe, în ultimii ani, pentru a evalua în mod obiectiv durata și uniformitatea efectului antihipertensiv al medicamentelor, a fost utilizat raportul dintre efectul rezidual (final) și cel mai mare efect (de vârf). Se crede că raportul dintre efectul rezidual și cel mai mare (RE/NE) pentru noile medicamente antihipertensive ar trebui să fie de cel puțin 50% (sau 0,50). Potrivit lui P. Meredith, în mod ideal, raportul OE/NE ar trebui să depășească 60%. Cu cât raportul TE/NE este mai aproape de 100% (sau 1,00), cu atât efectul antihipertensiv al medicamentului este mai uniform pe parcursul zilei și, prin urmare, cu atât variabilitatea tensiunii arteriale este mai mică, care este cunoscută a fi unul dintre factorii de risc pentru dezvoltare. a complicațiilor cardiovasculare.
Conform datelor rezumate din studii controlate, valorile medii ale raportului TE/NE pentru DBP pentru candesartan sunt aproape de 100%, ceea ce este semnificativ mai mare decât pentru losartan (60-70%), valsartan (65-70%) , irbesartan (55-77%) și eprosartan (70-90%).
Acest lucru indică faptul că candesartanul asigură o reducere mai uniformă a tensiunii arteriale pe parcursul zilei decât losartanul și majoritatea celorlalți blocanți ai receptorilor AT1-angiotensină.
Candesartanul reduce în mod egal tensiunea arterială la bărbați și femei, la pacienții de vârstă mijlocie și vârstnici și indiferent de prezența sau absența diabetului zaharat (DZ) și a obezității. La o doză zilnică de 8-16 mg, candesartanul oferă un efect antihipertensiv bun la 55-70% dintre pacienți. Diureticele tiazidice și antagoniștii de calciu sporesc efectul antihipertensiv al candesartanului, precum și al altor blocanți ai receptorilor AT1-angiotensinei.
În cazul utilizării pe termen lung, candesartanul provoacă o inversare a hipertrofiei ventriculare stângi (LVH) la pacienții cu hipertensiune arterială. Regresia LVH este însoțită de o îmbunătățire a funcției diastolice.
Studiul comparativ randomizat CATCH a arătat că blocantul receptorilor AT1-angiotensină candesartan și inhibitorul ECA enalapril au cauzat în mod egal regresia HVS la pacienții cu hipertensiune arterială. Acest lucru dă motive pentru a considera candesartanul un medicament de primă linie pentru tratamentul pe termen lung al hipertensiunii arteriale la pacienții cu HVS.
La începutul acestui secol, au fost finalizate mai multe studii ample controlate care au dat un răspuns clar la întrebarea dacă blocanții receptorilor de angiotensină AT1 sunt capabili să inhibe apariția diabetului de tip 2. Cea mai convingătoare dovadă a efectului antidiabetogen al AT1- blocanții receptorilor de angiotensină au fost obținuți în studiile randomizate ALPINE (2003), SCOPE (2003) și CHARM (2003), care au evaluat efectele pe termen lung ale candesartanului (Tabelul 2).

În studiul mic randomizat ALPINE de 1 an, 392 de pacienți hipertensivi (vârsta medie 55 de ani) au primit fie candesartan (± antagonistul de calciu felodipină) fie hidroclorotiazidă (± atenolol blocant adrenergic). Nu au existat diferențe între grupuri în ceea ce privește severitatea tratamentului antihipertensiv. Cu toate acestea, s-au dezvoltat 8 noi cazuri de diabet la grupul de pacienți care au primit un diuretic, dar doar 1 caz în rândul pacienților cărora li s-a administrat candesartan (p = 0,030). Sindromul metabolic a fost diagnosticat la 18 pacienți care au primit un diuretic, dar numai la 5 pacienți care au primit candesartan (p = 0,007) (vezi Tabelul 2).
Rezultatele încurajatoare ale studiului ALPINE au fost confirmate de datele obținute în 2 studii randomizate mari, SCOPE și CHARM. De exemplu, în studiul SCOPE controlat cu placebo la pacienții vârstnici cu hipertensiune arterială (vârsta medie 76 de ani), s-a constatat o reducere semnificativă, dar nesemnificativă statistic a riscului de diabet de tip 2 (cu 20%) atunci când au fost tratați cu candesartan (într-o doză). de 8 mg/zi) comparativ cu grupul martor. Se poate presupune că acest lucru se datorează faptului că a fost prescrisă o doză relativ mică de candesartan sau că la pacienții vârstnici efectul antidiabetogen al candesartanului este mai puțin pronunțat. Această sugestie este în concordanță cu rezultatele studiului CHARM controlat cu placebo.
Programul mare de cercetare CHARM a comparat candesartanul cu placebo la 7599 de pacienți cu diferite forme de ICC (vârsta medie 66 de ani). Candesartanul a fost prescris în doză de până la 32 mg/zi. Durata de observare a fost mai mare de 3 ani. La pacienții fără diabet, probabilitatea apariției acestuia în perioada de observație a scăzut semnificativ (cu 22%) sub influența tratamentului cu candesartan. O analiză ulterioară a arătat că candesartanul a avut un efect diferit asupra incidenței noilor cazuri de diabet la diferite categorii de pacienți cu ICC care au primit diferite terapii.
Astfel, efectul antidiabetogen al candesartanului nu a fost detectat în CHARM-Added, în care candesartanul sau placebo s-au adăugat la terapia IECA. Acest lucru sugerează că blocanții receptorilor AT1-angiotensină și inhibitorii ECA afectează aceleași mecanisme patogenetice ale diabetului de tip 2. Prin urmare, adăugarea de candesartan la inhibitorii ECA nu reduce probabilitatea de a dezvolta noi cazuri de diabet la pacienții cu ICC.
O altă problemă este cazul când blocanții receptorilor de angiotensină AT1 sunt prescriși pacienților care nu primesc inhibitori ai ECA. În astfel de cazuri, candesartanul își exercită efectul antidiabetogen, reducând probabilitatea de a dezvolta diabet cu 21% în studiul CHARM-Alternative și cu 40% în studiul CHARM-Preserved (vezi Tabelul 2).
Interesante sunt rezultatele unei analize a efectului candesartanului asupra riscului de dezvoltare a diabetului zaharat la pacientii cu ICC din programul de cercetare CHARM in functie de alti factori. S-a dovedit că efectul antidiabetogen al candesartanului scade odată cu vârsta și este practic nedetectabil la pacienții cu vârsta de 75 de ani și peste. Candesartanul reduce probabilitatea de a dezvolta diabet la pacienții cu CHF II clasa funcțională (FC), dar nu are niciun efect asupra acesteia la pacienții cu CHF III FC. Acest lucru se poate datora faptului că pacienții cu FC III CHF au mai multe șanse să primească inhibitori ECA și diuretice, care slăbesc efectul antidiabetogen al candesartanului.
Astfel, există dovezi că blocantul receptorului AT1-angiotensină candesartan este capabil să prevină dezvoltarea diabetului (și, eventual, progresia acestuia) și, prin urmare, poate fi considerat un medicament de primă linie pentru tratamentul pe termen lung al hipertensiunii arteriale la pacienții cu metabolism metabolic. sindrom sau diabet.
Candesartanul are un efect benefic asupra funcției renale, ceea ce a fost demonstrat în mod convingător în studii experimentale. În ciuda scăderii tensiunii arteriale sistemice, fluxul sanguin renal și rata de filtrare glomerulară nu scad sau chiar crește în timpul tratamentului cu candesartan. La om, efectul renoprotector al medicamentului este cel mai pronunțat în nefropatia diabetică.
Studiul randomizat CALM a comparat efectele renale ale candesartanului și lisinoprilului la 197 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2 cu microalbuminurie și hipertensiune arterială. În termen de 12 săptămâni. jumătate a primit candesartan (16 mg/zi), iar cealaltă jumătate a primit lisinopril (20 mg/zi). După 12 săptămâni După randomizare, 1/3 dintre pacienții cărora li sa administrat candesartan au fost adăugate la lisinopril, iar 1/3 dintre pacienții cărora li sa administrat lisinopril au fost adăugate la candesartan. Ca urmare, din a 12-a până în a 24-a săptămână, 1/3 dintre pacienți au primit candesartan (n=66), cealaltă treime a primit lisinopril (n=64) și a treia treime a primit o combinație de candesartan și lisinopril (n= 67).
Nu au existat diferențe semnificative în ceea ce privește efectele antihipertensive și antialbuminurice ale candesartanului și lisinoprilului prescrise ca monoterapie. În același timp, a fost evidențiată aditivitatea efectelor antihipertensive și antialbuminurice ale candesartanului și lisinoprilului la pacienții cu nefropatie diabetică. De exemplu, la pacienții care au primit o combinație de candesartan și lisinopril, DBP a scăzut cu o medie de 16,3 mm Hg. Artă. față de 10,4 mm Hg. Artă. și 10,7 mm Hg. Artă. la grupurile de pacienți cărora li se administrează candesartan și lisinopril în monoterapie. Reducerea medie a excreției urinare de albumină a fost de 50% după terapia combinată față de 24 și 39% după monoterapie cu candesartan și, respectiv, lisinopril.
Rezultatele obținute indică aceeași severitate a efectelor renoprotectoare ale blocanților receptorilor AT1-angiotensină și ale inhibitorilor ECA. Pentru prima dată, natura aditivă a efectelor hemodinamice și renale ale blocantului receptorului AT1-angiotensină candesartan și inhibitorului ECA lisinopril a fost demonstrată la pacienții cu diabet zaharat.
Studiul SCOPE randomizat, controlat cu placebo, a demonstrat capacitatea candesartanului de a preveni accidentul vascular cerebral la pacienții vârstnici cu hipertensiune arterială. După cum știți, studiul SCOPE a inclus 4.973 de bărbați și femei cu vârsta de 70 de ani și peste, dintre care jumătate li s-a prescris candesartan. Alte medicamente antihipertensive au fost utilizate pentru controlul tensiunii arteriale la toți pacienții, în special, din motive etice, 85% dintre pacienții din grupul placebo au fost nevoiți să adauge medicamente antihipertensive (cel mai adesea diuretice, beta-blocante sau antagoniști de calciu). Ca rezultat, s-a dovedit că studiul SCOPE a comparat eficacitatea terapiei între pacienții cărora li s-a administrat candesartan și un grup de control de pacienți care au primit alte medicamente antihipertensive. După 3,7 ani de observație în grupul de pacienți care au primit candesartan, incidența evenimentelor cardiovasculare majore nu a fost semnificativ mai mică (11%) decât în ​​grupul care a primit placebo, iar incidența accidentului vascular cerebral non-letal a fost semnificativ mai mică (28%) ( p = 0,04). În plus, a existat o scădere semnificativă, dar nesemnificativă din punct de vedere statistic (cu 20%) a cazurilor noi de diabet în rândul pacienților care au primit candesartan (p = 0,09).
Mai multe studii controlate au comparat eficacitatea antihipertensivă a candesartanului și a altor medicamente antihipertensive. Aceste studii au arătat că eficacitatea antihipertensivă a candesartanului la o doză de 4 până la 16 mg/zi. comparabil cu hidroclorotiazida (12,5-25 mg/zi), enalapril (10-20 mg/zi) si amlodipina (5 mg/zi).
Studiul comparativ controlat cu placebo CANDLE a arătat că candesartanul în doze de 8 și 16 mg/zi. determină o scădere semnificativă a tensiunii arteriale comparativ cu placebo. Gradul de scădere a DBP și SBP în poziția șezând a pacientului la 24 de ore după administrarea a 16 mg de candesartan este statistic mai mare decât după administrarea a 50 mg și 100 mg losartan.
Eficacitatea antihipertensivă ridicată a candesartanului la femeile cu hipertensiune arterială a fost demonstrată recent într-un studiu comparativ amplu. K. Malmquist şi colab. a evaluat eficacitatea antihipertensivă și tolerabilitatea candesartanului în comparație cu enalapril și hidroclorotiazidă la 429 de femei. După randomizare, pacienții au continuat timp de 6 săptămâni. a primit candesartan 8 mg/zi, enalapril 10 mg/zi. sau hidroclorotiazidă 12,5 mg/zi. La sfârșitul săptămânii a 6-a, dozele de medicamente au fost lăsate să fie dublate. Terapia a continuat pentru un total de 12 săptămâni. Efectul antihipertensiv al candesartanului a fost mai pronunțat decât efectele enalaprilului și hidroclorotiazidei, atât la doza inițială, cât și la doza dublă (Tabelul 3).

Astfel, la femeile cu hipertensiune arterială, candesartanul nu numai că a fost mai bine tolerat decât inhibitorul ECA enalapril și hidroclorotiazida diuretic tiazidic, dar și-a depășit și eficacitatea antihipertensivă. Aceste date indică faptul că candesartanul și alți blocanți ai receptorilor de angiotensină AT1 pot fi mai promițători pentru tratamentul pe termen lung al hipertensiunii la femei decât diureticele tiazidice sau IECA.
R. Fogari şi colab. a comparat eficacitatea antihipertensivă a patru blocanți AT1 - losartan, valsartan, irbesartan și candesartan la 40 de pacienți cu forme ușoare și moderate de hipertensiune arterială. La doza inițială recomandată, valsartanul (80 mg/zi) și irbesartanul (150 mg/zi) au fost mai eficiente decât losartanul (50 mg/zi): o scădere a tensiunii arteriale cu o medie de 13,8/9,8 și 14,1/9. 9 mmHg Artă. față de 9,9/6,9 mmHg. Artă. Scăderea tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu candesartan (8 mg/zi) a fost în medie de 10,8/7,9 mm Hg. Artă. și nu diferă semnificativ de alți blocanți ai receptorilor de angiotensină AT1 studiati.
După dublarea dozei inițiale, nu au existat diferențe semnificative în ceea ce privește eficacitatea antihipertensivă a celor 4 blocanți AT1 comparați. Calculele arată că dozele zilnice echipotente de blocanți ai receptorilor AT1-angiotensină sunt: ​​80,2 mg pentru losartan, 115,5 mg pentru valsartan, 216,6 mg pentru irbesartan și 13,7 mg pentru candesartan. Comparativ cu perioada placebo, activitatea reninei plasmatice a crescut semnificativ la pacienții cărora li s-a administrat blocanți AT1, iar nivelurile de renina au fost cele mai ridicate în perioada de administrare a candesartanului și cele mai scăzute în perioada de administrare a losartanului (248 ± 85 și, respectiv, 152 ± 53 pg/ml, faţă de 41 ± 16 pg/ml când se administrează placebo).
Ținând cont de faptul că severitatea hiperreninemiei reactive în timpul tratamentului cu blocante AT1 reflectă gradul de inhibare a activității RAS, datele obținute confirmă indirect rezultatele studiilor experimentale în care s-a demonstrat că candesartanul se leagă mai puternic de receptorii de angiotensină AT1 și pentru un timp mai lung decât losartanul, valsartanul sau irbesartanul.
Astfel, noul blocant al receptorilor AT1-angiotensinei candesartan are un efect antihipertensiv pronunțat care durează mai mult de 24-36 de ore și nu depinde de sexul, vârsta și greutatea corporală a pacienților. În cazul utilizării pe termen lung, candesartanul provoacă dezvoltarea inversă a LVH, are un efect renoprotector și previne dezvoltarea accidentului vascular cerebral. Alături de eficacitatea sa antihipertensivă ridicată, candesartanul se caracterizează printr-o tolerabilitate excelentă, care servește drept bază pentru utilizarea sa pe scară largă în tratamentul hipertensiunii arteriale (AH). Rezultatele studiului CALM oferă speranță că candesartanul va fi util în tratamentul nefropatiei diabetice.

Experiență cu utilizarea candesartanului în tratamentul ICC
Tratamentul CHF este un alt domeniu promițător al utilizării clinice a candesartanului și a altor blocanți ai receptorilor AT1-angiotensină. Locul candesartanului în tratamentul modern al insuficienței cardiace a fost determinat în cursul a 3 studii randomizate, controlate cu placebo, efectuate în cadrul amplului program de cercetare CHARM, ale cărui rezultate au fost publicate recent.
După cum se știe, în cadrul programului de cercetare CHARM (Candesartan cilexetil în insuficiența HeArt Reduction in Mortality and morbidity, 1999-2003), au fost efectuate 3 studii independente controlate cu placebo: 1) CHARMStudiu adăugat - 2548 de pacienți cu VS sistolic. disfuncție (fracția de ejecție LV 40%), primind IECA în doză adecvată; 2) Studiu CHARM-Alternativ - 2048 de pacienți cu disfuncție sistolică VS (fracție de ejecție VS 40%) care nu pot tolera inhibitorii ECA; 3) Studiu CHARM-Preserved - 3023 de pacienți cu funcție sistolica VS păstrată (fracția de ejecție >40%).
Sub influența candesartanului (32 mg/zi), rata mortalității pacienților cu ICC a scăzut semnificativ - cu o medie de 10% (p = 0,032). În același timp, mortalitatea din cauze cardiovasculare a scăzut cu 13% (p=0,006). Reducerea mortalității generale și a mortalității din cauze cardiovasculare a fost semnificativă în special în rândul pacienților cu disfuncție sistolică VS (reducere de 12% și, respectiv, 16%).
Incidența obiectivului primar (deces din cauze cardiovasculare sau spitalizare din cauza ICC) a scăzut la pacienții cu ICC atunci când au fost tratați cu candesartan cu o medie de 16% (p.<0,0001), в том числе на 15% в исследовании CHARM-Added.
De importanță practică este analiza rezultatelor studiilor individuale efectuate în cadrul programului de cercetare CHARM. Astfel, datele din studiul CHARM-Alternative au confirmat că candesartanul și alți blocanți ai receptorilor AT1-angiotensinei pot fi considerate ca o alternativă la inhibitorii ECA la pacienții cu ICC și pot fi utilizate cu succes în cazurile de intoleranță la IECA. Studiul CHARM-Preserved a arătat că candesartanul și alți blocanți ai receptorilor de angiotensină AT1 pot fi utili în tratamentul ICC la pacienții cu funcție sistolica VS păstrată (fracția de ejecție > 40%).
Când s-au analizat rezultatele studiului CHARM-Added, s-a sugerat că la pacienții cu ICC cauzată de disfuncția sistolică VS, nu ar exista niciun beneficiu semnificativ din adăugarea de candesartan la un IECA dacă ar fi utilizată doza maximă de IECA ca bază. terapie. Cu alte cuvinte, s-a presupus că blocanții receptorilor de angiotensină AT1 provoacă o suprimare suplimentară a activității RAS în cazurile în care nu poate fi suprimată în mod adecvat din cauza dozelor relativ mici de inhibitori ai ECA.
O analiză specială a rezultatelor studiului CHARM-Added a arătat că nu este cazul. S-a dovedit că la pacienții cu ICC cauzată de disfuncția sistolică VS, adăugarea de candesartan duce la o reducere a numărului total de decese din cauze cardiovasculare și la spitalizările din cauza ICC (obiectiv primar) nu numai în ansamblu (cu 15%), dar de asemenea, la pacienţii cărora li se administrează dozele maxime recomandate de inhibitori ai ECA (în medie cu 25%). Efectul benefic al adăugării de candesartan la un IECA asupra evoluției ICC a persistat chiar și la pacienții care au primit suplimentar beta-blocante.
Prin urmare, la pacienții cu ICC cauzată de disfuncția sistolică VS care primesc inhibitori ai ECA și beta-blocante, adăugarea de candesartan (și, aparent, alți blocanți ai receptorilor AT1-angiotensină) nu este doar sigură, ci are și un efect benefic asupra cursului și rezultatul bolii.
Astfel, în cadrul proiectului de cercetare CHARM, s-au obținut dovezi incontestabile că blocantul receptorilor AT1-angiotensină cu acțiune prelungită candesartan îmbunătățește prognosticul pe termen lung al vieții în ICC la pacienții cu funcție sistolica VS afectată și conservată. Îmbunătățirea prognosticului aparent nu depinde de sexul și vârsta pacienților, de etiologia ICC sau de terapia concomitentă.
Deci, blocantul receptorilor AT1-angiotensină candesartan are un efect antihipertensiv pronunțat, care durează mai mult de 24-36 de ore și nu depinde de sexul, vârsta și greutatea corporală a pacienților. În cazul utilizării pe termen lung, candesartanul provoacă dezvoltarea inversă a LVH, are un efect antidiabetogen și renoprotector și previne dezvoltarea accidentului vascular cerebral. Alături de eficacitatea sa antihipertensivă ridicată, candesartanul se caracterizează printr-o tolerabilitate excelentă, care servește drept bază pentru utilizarea pe scară largă în tratamentul hipertensiunii arteriale. Experiența în utilizarea clinică a candesartanului indică promisiunea utilizării acestuia nu numai în diferite forme de hipertensiune arterială, ci și în ICC, nefropatie diabetică și boli renale non-diabetice.

În 1982, cercetătorii japonezi Furukawa et al. a arătat că derivații de imidazol pot acționa ca antagoniști ai acțiunii presoare a angiotensinei II. La sfârșitul anilor 80 și începutul anilor 90 ai secolului trecut, au fost sintetizate medicamente care au un efect mai selectiv și mai specific asupra efectelor activării RAS. Aceștia sunt blocanți ai receptorilor de angiotensină AT 1 care acționează ca antagoniști II ai receptorilor AT 1, care mediază principalele efecte cardiovasculare și renale ale activării RAS.

Se știe că, la utilizarea pe termen lung a inhibitorilor ECA (precum și a altor medicamente antihipertensive), apare un efect de „scăpare”, exprimat printr-o scădere a efectului său asupra neurohormonilor (restabilirea sintezei aldosteronului și angiotensinei), deoarece calea non-ACE de formare a AT II începe treptat să se activeze.

O altă modalitate de a reduce efectul AT II este blocarea selectivă a receptorilor AT I, care stimulează, de asemenea, receptorii AT 2, în timp ce nu există niciun efect asupra sistemului kalikreină-kinină (potencarea acțiunii căreia determină o parte din efectele pozitive ale ACE. inhibitori Astfel, dacă inhibitorii ACE efectuează o blocare neselectivă a acțiunii negative a AT II, ​​atunci blocanții receptorilor AT II efectuează o blocare selectivă (completă) a acțiunii AT II asupra receptorilor AT 1.

În prezent, cele mai bine studiate sunt două tipuri de receptori pentru AT II, ​​care îndeplinesc diferite funcții AT 1 și AT 2.

· vasoconstricție;

· stimularea sintezei si secretiei de aldosteron;

· reabsorbția tubulară a Na + ;

scăderea fluxului sanguin renal;

· proliferarea celulelor musculare netede;

hipertrofia mușchiului inimii;

· eliberare crescută de norepinefrină;

· stimularea eliberării vasopresinei;

· inhibarea formării reninei;

· stimularea setei.

· vasodilatatie;

· efect natriuretic;

· eliberarea de NO și prostaciclină;

· efect antiproliferativ;

· stimularea apoptozei;

· diferenţierea şi dezvoltarea ţesuturilor embrionare.

Receptorii AT 1 sunt localizați în peretele vascular, glandele suprarenale și ficat. Prin receptorii AT1 se realizează efectele nedorite ale AT II. Receptorii AT 2 sunt, de asemenea, prezenți pe scară largă în organism: sistemul nervos central, endoteliul vascular, glandele suprarenale și organele reproducătoare.

Inhibitorii ECA, prin blocarea formării AT II, ​​inhibă efectele stimulării atât a receptorilor AT1 cât și AT2. În acest caz, nu numai efectele nedorite, ci și efectele fiziologice ale AT II, ​​​​mediate prin receptorii AT 2, sunt blocate, în special repararea, regenerarea, efectul antiproliferativ și vasodilatația suplimentară. Blocanții receptorilor AT II au selectivitate numai față de receptorii AT 1, blocând astfel efectele nocive ale AT II.

Acțiunea antihipertensivă și alte efecte farmacologice ale blocanților receptorilor AT1-angiotensină se bazează pe mai multe mecanisme - unul direct și cel puțin două indirecte (mediate).

Mecanismul direct al efectelor farmacologice ale blocanților receptorilor AT1-angiotensinei este asociat cu slăbirea efectelor angiotensinei II (și angiotensinei III), care sunt mediate de receptorii AT1-angiotensinei.

Mecanismele indirecte ale efectelor farmacologice ale blocanților receptorilor AT1-angiotensină sunt asociate cu hiperactivarea reactivă a RAS în condiții de blocare a receptorilor AT1, ceea ce duce la formarea angiotensinei II, precum și a angiotensinei III și IV. Toate peptidele efectoare ale RAAS, în condiții de blocare a receptorilor AT 1, provoacă stimularea suplimentară a receptorilor AT 2 - AT 3 - AT 4 și AT x (Tabelul 1)

tabelul 1

Efectele farmacologice ale blocantelor AT 1 asociate cu blocarea

Receptorii AT 1 și stimularea indirectă a receptorilor AT 2

Subgrup de droguri exclus. Porniți

Descriere

Antagoniştii receptorilor de angiotensină II sau blocanţii receptorilor AT 1 sunt unul dintre noile grupuri de medicamente antihipertensive. Combină medicamente care modulează funcționarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (RAAS) prin interacțiunea cu receptorii de angiotensină.

RAAS joacă un rol important în reglarea tensiunii arteriale, în patogeneza hipertensiunii arteriale și a insuficienței cardiace cronice (ICC), precum și în o serie de alte boli. Angiotensine (din angio- vasculare şi tensio- tensiune) - peptide formate în organism din angiotensinogen, care este o glicoproteină (alfa 2 globulină) din plasma sanguină sintetizată în ficat. Sub influența reninei (enzimă formată în aparatul juxtaglomerular al rinichilor), polipeptida angiotensinogenă, care nu are activitate presară, este hidrolizată, formând angiotensină I, o decapeptidă biologic inactivă care este ușor supusă transformărilor ulterioare. Sub influența enzimei de conversie a angiotensinei (ACE), formată în plămâni, angiotensina I este transformată într-o octapeptidă - angiotensina II, care este un compus presor endogen foarte activ.

Angiotensina II este principala peptidă efectoră a RAAS. Are un efect vasoconstrictor puternic, crește rezistența vasculară periferică și provoacă o creștere rapidă a tensiunii arteriale. În plus, stimulează secreția de aldosteron, iar în concentrații mari crește secreția de hormon antidiuretic (creșterea reabsorbției de sodiu și apă, hipervolemie) și determină activarea simpatică. Toate aceste efecte contribuie la dezvoltarea hipertensiunii arteriale.

Angiotensina II este metabolizată rapid (timp de înjumătățire - 12 minute) cu participarea aminopeptidazei A cu formarea angiotensinei III și apoi sub influența aminopeptidazei N - angiotensină IV, care au activitate biologică. Angiotensina III stimulează producerea de aldosteron de către glandele suprarenale și are activitate inotropă pozitivă. Se presupune că angiotensina IV este implicată în reglarea hemostazei.

Se știe că, în plus față de RAAS din fluxul sanguin sistemic, a cărui activare duce la efecte pe termen scurt (inclusiv vasoconstricție, creșterea tensiunii arteriale, secreție de aldosteron), există RAAS local (tisular) în diferite organe și țesuturi. , incl. în inimă, rinichi, creier, vase de sânge. Activitatea crescută a țesuturilor RAAS provoacă efecte pe termen lung ale angiotensinei II, care se manifestă prin modificări structurale și funcționale ale organelor țintă și conduc la dezvoltarea unor procese patologice precum hipertrofia miocardică, miofibroza, afectarea aterosclerotică a vaselor cerebrale, afectarea rinichilor etc. .

S-a demonstrat acum că la om, în plus față de calea dependentă de ACE pentru conversia angiotensinei I în angiotensină II, există căi alternative care implică chimaze, catepsină G, tonină și alte serin proteaze. Chimazele, sau proteaze asemănătoare chimotripsinei, sunt glicoproteine ​​cu o greutate moleculară de aproximativ 30 000. Chimazele au specificitate ridicată pentru angiotensina I. În diferite organe și țesuturi predomină căile de formare a angiotensinei II dependente de ACE sau alternative. Astfel, serin proteaza cardiacă, ADN-ul său și ARNm au fost găsite în țesutul miocardic uman. Mai mult, cea mai mare cantitate din această enzimă este conținută în miocardul ventriculului stâng, unde calea chimazei reprezintă mai mult de 80%. Formarea dependentă de chemază a angiotensinei II predomină în interstițiul miocardic, adventiția și mediile vasculare, în timp ce formarea dependentă de ACE are loc în plasma sanguină.

Angiotensina II poate fi formată și direct din angiotensinogen prin reacții catalizate de activatorul de plasminogen tisular, tonină, catepsină G etc.

Se crede că activarea căilor alternative pentru formarea angiotensinei II joacă un rol important în procesele de remodelare cardiovasculară.

Efectele fiziologice ale angiotensinei II, ca și alte angiotensine biologic active, sunt realizate la nivel celular prin receptori specifici de angiotensină.

Până în prezent, a fost stabilită existența mai multor subtipuri de receptori de angiotensină: AT 1, AT 2, AT 3 și AT 4 etc.

La om, două subtipuri de receptori de angiotensină II legați de membrană, cuplati cu proteina G, au fost identificate și studiate cel mai complet - subtipurile AT 1 și AT 2.

Receptorii AT 1 sunt localizați în diferite organe și țesuturi, în principal în mușchiul neted vascular, inimă, ficat, cortex suprarenal, rinichi, plămâni și în unele zone ale creierului.

Cele mai multe dintre efectele fiziologice ale angiotensinei II, inclusiv cele nefavorabile, sunt mediate de receptorii AT 1:

Vasoconstricție arterială, incl. vasoconstricție a arteriolelor glomerulilor renali (în special a eferentelor), creșterea presiunii hidraulice în glomerulii renali,

Creșterea reabsorbției de sodiu în tubii renali proximali,

Secreția de aldosteron de către cortexul suprarenal

Secreția de vasopresină, endotelină-1,

Eliberarea de renină

Eliberarea crescută de norepinefrină din terminațiile nervoase simpatice, activarea sistemului simpatico-suprarenal,

Proliferarea celulelor musculare netede vasculare, hiperplazia intimală, hipertrofia cardiomiocitelor, stimularea proceselor de remodelare vasculară și cardiacă.

În hipertensiunea arterială pe fondul activării excesive a RAAS, efectele mediate de receptorii AT 1 ale angiotensinei II contribuie direct sau indirect la creșterea tensiunii arteriale. În plus, stimularea acestor receptori este însoțită de efectul dăunător al angiotensinei II asupra sistemului cardiovascular, inclusiv dezvoltarea hipertrofiei miocardice, îngroșarea pereților arteriali etc.

Efectele angiotensinei II, mediate de receptorii AT2, au fost descoperite abia în ultimii ani.

Un număr mare de receptori AT2 au fost găsiți în țesuturile fetale (inclusiv în creier). În perioada postnatală, numărul receptorilor AT2 din țesuturile umane scade. Studiile experimentale, în special la șoareci la care gena care codifică receptorii AT2 a fost perturbată, sugerează implicarea lor în procesele de creștere și maturare, inclusiv proliferarea și diferențierea celulelor, dezvoltarea țesuturilor embrionare și formarea comportamentului explorator.

Receptorii AT 2 se găsesc în inimă, vasele de sânge, glandele suprarenale, rinichi, unele zone ale creierului, organele de reproducere, inclusiv. în uter, foliculi ovarieni atretici și, de asemenea, în rănile pielii. S-a demonstrat că numărul de receptori AT 2 poate crește odată cu afectarea țesuturilor (inclusiv vasele de sânge), infarctul miocardic și insuficiența cardiacă. Se presupune că acești receptori pot fi implicați în procesele de regenerare tisulară și moarte celulară programată (apoptoză).

Studii recente arată că efectele cardiovasculare ale angiotensinei II mediate de receptorii AT2 sunt opuse efectelor cauzate de stimularea receptorilor AT1 și sunt relativ slab exprimate. Stimularea receptorilor AT 2 este însoțită de vasodilatație, inhibarea creșterii celulare, incl. suprimarea proliferării celulare (celule endoteliale și musculare netede ale peretelui vascular, fibroblaste etc.), inhibarea hipertrofiei cardiomiocitelor.

Rolul fiziologic al receptorilor de angiotensină II de tip 2 (AT 2) la om și relația lor cu homeostazia cardiovasculară nu este în prezent pe deplin înțeleasă.

Au fost sintetizați antagoniști ai receptorilor AT2 foarte selectivi (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), care sunt utilizați în studiile experimentale ale RAAS.

Alți receptori de angiotensină și rolul lor la oameni și animale au fost puțin studiate.

Subtipurile de receptori AT1, AT1a și AT1b, care diferă în afinitatea lor pentru agoniştii peptidici angiotensinei II (aceste subtipuri nu au fost găsite la om) au fost izolate dintr-o cultură celulară de mezangiu de șobolan. Subtipul receptorului AT 1c, al cărui rol fiziologic nu este încă clar, a fost izolat din placenta de șobolan.

Receptorii AT 3 cu afinitate pentru angiotensina II se găsesc pe membranele neuronale; funcția lor este necunoscută. Receptorii AT 4 se găsesc pe celulele endoteliale. Prin interacțiunea cu acești receptori, angiotensina IV stimulează eliberarea inhibitorului activator al plasminogenului de tip 1 din endoteliu. Receptorii AT 4 se găsesc și pe membranele neuronilor, incl. în hipotalamus, probabil în creier, ele mediază funcțiile cognitive. Pe lângă angiotensina IV, angiotensina III are și tropism pentru receptorii AT4.

Studiile pe termen lung ale RAAS nu numai că au relevat importanța acestui sistem în reglarea homeostaziei, în dezvoltarea patologiei cardiovasculare și influența asupra funcțiilor organelor țintă, printre care cele mai importante sunt inima, vasele de sânge, rinichi și creier, dar a condus și la crearea de medicamente, acționând intenționat asupra părților individuale ale RAAS.

Baza științifică pentru crearea medicamentelor care acționează prin blocarea receptorilor de angiotensină a fost studiul inhibitorilor de angiotensină II. Studiile experimentale arată că antagoniștii angiotensinei II capabili să blocheze formarea sau acțiunea acesteia și, astfel, să reducă activitatea RAAS sunt inhibitori ai formării angiotensinogenului, inhibitori ai sintezei reninei, inhibitori ai formării sau activității ACE, anticorpi, antagoniști ai receptorilor de angiotensină, inclusiv sintetici. compuși non-peptidici, blocând în mod specific receptorii AT 1 etc.

Primul blocant al receptorilor angiotensinei II introdus în practica terapeutică în 1971 a fost saralazina, un compus peptidic similar ca structură cu angiotensinei II. Saralazin a blocat efectul presor al angiotensinei II și a scăzut tonusul vaselor periferice, a redus conținutul de aldosteron în plasmă și a scăzut tensiunea arterială. Cu toate acestea, până la mijlocul anilor 70, experiența cu utilizarea saralazinei a arătat că are proprietăți agoniste parțiale și, în unele cazuri, dă un efect slab previzibil (sub formă de hipotensiune sau hipertensiune arterială excesivă). În același timp, un efect hipotensiv bun s-a manifestat în condițiile asociate cu niveluri ridicate de renină, în timp ce pe fondul unor niveluri scăzute de angiotensină II sau cu injecție rapidă, tensiunea arterială a crescut. Datorită prezenței proprietăților agoniste, precum și datorită complexității sintezei și necesității administrării parenterale, saralazina nu a primit o utilizare practică largă.

La începutul anilor 90, a fost sintetizat primul antagonist al receptorului AT 1 selectiv non-peptidic, eficient atunci când este administrat oral - losartanul, care a primit utilizare practică ca agent antihipertensiv.

În prezent, mai mulți blocanți sintetici nepeptidici selectivi AT 1 sunt utilizați sau sunt în curs de studii clinice în practica medicală mondială - valsartan, irbesartan, candesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan medoxomil, azilsartan medoxomil, zolarsartan, tazosartan (zolarsartan nu sunt și tazosartan). încă înregistrate în Rusia).

Există mai multe clasificări ale antagoniștilor receptorilor angiotensinei II: în funcție de structura chimică, caracteristicile farmacocinetice, mecanismul de legare la receptori etc.

Pe baza structurii lor chimice, blocanții receptorilor AT 1 non-peptidici pot fi împărțiți în 3 grupuri principale:

Derivați de bifenil tetrazol: losartan, irbesartan, candesartan, valsartan, tazosartan;

Compuși bifenil non-tetrazol - telmisartan;

Compuși non-bifenil non-tetrazol - eprosartan.

Pe baza prezenței activității farmacologice, blocanții receptorilor AT 1 sunt împărțiți în forme de dozare active și promedicamente. Astfel, valsartanul, irbesartanul, telmisartanul, eprosartanul în sine au activitate farmacologică, în timp ce candesartanul cilexetil devine activ numai după transformări metabolice la nivelul ficatului.

În plus, blocanții AT 1 diferă în funcție de prezența sau absența metaboliților activi. Losartanul și tazosartanul au metaboliți activi. De exemplu, metabolitul activ al losartanului, EXP-3174, are un efect mai puternic și de durată mai lungă decât losartanul (activitatea farmacologică a EXP-3174 este de 10-40 de ori mai mare decât losartanul).

Conform mecanismului de legare la receptori, blocanții receptorilor AT 1 (precum și metaboliții lor activi) sunt împărțiți în antagoniști competitivi și necompetitivi ai angiotensinei II. Astfel, losartanul și eprosartanul se leagă reversibil de receptorii AT 1 și sunt antagoniști competitivi (adică, în anumite condiții, de exemplu, cu o creștere a nivelului de angiotensină II ca răspuns la o scădere a volumului sanguin, ele pot fi deplasate de la locurile de legare). ), în timp ce valsartanul, irbesartanul, candesartanul, telmisartanul, precum și metabolitul activ al losartanului EXP-3174 acționează ca antagoniști necompetitivi și se leagă ireversibil de receptori.

Efectul farmacologic al medicamentelor din acest grup se datorează eliminării efectelor cardiovasculare ale angiotensinei II, inclusiv. vasopresor.

Se crede că efectul antihipertensiv și alte efecte farmacologice ale antagoniștilor receptorilor angiotensinei II sunt realizate în mai multe moduri (unul direct și mai multe indirecte).

Principalul mecanism de acțiune al medicamentelor din acest grup este asociat cu blocarea receptorilor AT 1. Toți sunt antagoniști ai receptorilor AT1 foarte selectivi. S-a demonstrat că afinitatea lor pentru receptorii AT 1 o depășește de mii de ori pe cea pentru receptorii AT 2: pentru losartan și eprosartan de mai mult de 1 mie de ori, telmisartan - mai mult de 3 mii, irbesartan - 8,5 mii, metabolitul activ al losartanului EXP −3174 și candesartan - 10 mii, olmesartan - 12,5 mii, valsartan - de 20 mii de ori.

Blocarea receptorilor AT 1 previne dezvoltarea efectelor angiotensinei II mediate de acești receptori, ceea ce previne efectele adverse ale angiotensinei II asupra tonusului vascular și este însoțită de scăderea tensiunii arteriale crescute. Utilizarea pe termen lung a acestor medicamente duce la o slăbire a efectelor proliferative ale angiotensinei II asupra celulelor musculare netede vasculare, celulelor mezangiale, fibroblastelor, scăderea hipertrofiei cardiomiocitelor etc.

Se știe că receptorii AT 1 ai celulelor aparatului juxtaglomerular al rinichilor sunt implicați în procesul de reglare a eliberării reninei (conform principiului feedback-ului negativ). Blocarea receptorilor AT 1 determină o creștere compensatorie a activității reninei, o creștere a producției de angiotensină I, angiotensină II etc.

În condițiile creșterii nivelului de angiotensină II pe fondul blocării receptorilor AT 1, se manifestă proprietățile protectoare ale acestei peptide, realizate prin stimularea receptorilor AT 2 și exprimate în vasodilatație, încetinirea proceselor proliferative etc.

În plus, pe fondul nivelurilor crescute de angiotensine I și II, se formează angiotensină-(1-7). Angiotensina-(1-7) se formează din angiotensina I sub acțiunea endopeptidazei neutre și din angiotensină II sub acțiunea prolil endopeptidazei și este o altă peptidă efectoră a RAAS, care are efect vasodilatator și natriuretic. Efectele angiotensinei-(1-7) sunt mediate prin așa-numiții, neidentificați încă, receptori AT x.

Studii recente despre disfuncția endotelială în hipertensiune arterială sugerează că efectele cardiovasculare ale blocanților receptorilor de angiotensină pot fi, de asemenea, legate de modularea endotelială și efectele asupra producției de oxid nitric (NO). Datele experimentale obținute și rezultatele studiilor clinice individuale sunt destul de contradictorii. Poate că, pe fondul blocării receptorilor AT 1, sinteza dependentă de endoteliu și eliberarea de oxid nitric crește, ceea ce promovează vasodilatația, agregarea trombocitară redusă și proliferarea celulară redusă.

Astfel, blocarea specifică a receptorilor AT 1 permite un efect antihipertensiv și organoprotector pronunțat. Pe fondul blocării receptorilor AT 1, efectele adverse ale angiotensinei II (și angiotensinei III, care are afinitate pentru receptorii angiotensinei II) asupra sistemului cardiovascular sunt inhibate și, probabil, se manifestă efectul său protector (prin stimularea AT 2). receptori), iar efectul dezvoltă și angiotensina-(1-7) prin stimularea receptorilor AT x. Toate aceste efecte contribuie la vasodilatația și slăbirea efectului proliferativ al angiotensinei II asupra celulelor vasculare și cardiace.

Antagoniştii receptorilor AT 1 pot pătrunde în bariera hematoencefalică şi pot inhiba activitatea proceselor mediatoare din sistemul nervos simpatic. Prin blocarea receptorilor presinaptici AT 1 ai neuronilor simpatici din sistemul nervos central, aceștia inhibă eliberarea norepinefrinei și reduc stimularea receptorilor adrenergici din mușchiul neted vascular, ceea ce duce la vasodilatație. Studiile experimentale arată că acest mecanism suplimentar de acțiune vasodilatatoare este mai caracteristic eprosartanului. Datele privind efectul losartanului, irbesartanului, valsartanului etc. asupra sistemului nervos simpatic (care s-a manifestat la doze care depășesc pe cele terapeutice) sunt foarte contradictorii.

Toți blocanții receptorilor AT 1 acționează treptat, efectul antihipertensiv se dezvoltă fără probleme, în câteva ore după administrarea unei doze unice și durează până la 24 de ore.Cu utilizarea regulată, un efect terapeutic pronunțat se obține de obicei după 2-4 săptămâni (până la 6 săptămâni). săptămâni) de tratament.

Caracteristicile farmacocinetice ale acestui grup de medicamente fac ca utilizarea lor să fie convenabilă pentru pacienți. Aceste medicamente pot fi luate cu sau fără alimente. O singură doză este suficientă pentru a oferi un efect hipotensiv bun pe tot parcursul zilei. Sunt la fel de eficiente la pacienții de diferite sexe și vârste, inclusiv la pacienții cu vârsta peste 65 de ani.

Studiile clinice arată că toți blocanții receptorilor de angiotensină au un efect antihipertensiv ridicat și pronunțat organoprotector și sunt bine tolerați. Acest lucru le permite să fie utilizate, împreună cu alte medicamente antihipertensive, pentru tratamentul pacienților cu patologie cardiovasculară.

Principala indicație pentru utilizarea clinică a blocanților receptorilor de angiotensină II este tratamentul hipertensiunii arteriale de severitate diferită. Este posibilă monoterapia (pentru hipertensiunea arterială ușoară) sau în asociere cu alte medicamente antihipertensive (pentru formele moderate și severe).

În prezent, conform recomandărilor OMS/ISH (Societatea Internațională de Hipertensiune arterială), se acordă preferință terapiei combinate. Cea mai rațională opțiune pentru antagoniştii receptorilor de angiotensină II este combinarea acestora cu diuretice tiazidice. Adăugarea unui diuretic în doze mici (de exemplu, 12,5 mg hidroclorotiazidă) poate crește eficacitatea terapiei, așa cum este confirmat de rezultatele studiilor multicentre randomizate. Au fost create medicamente care includ această combinație - Gizaar (losartan + hidroclorotiazidă), Co-diovan (valsartan + hidroclorotiazidă), Coaprovel (irbesartan + hidroclorotiazidă), Atacand Plus (candesartan + hidroclorotiazidă), Micardis Plus (telmisartan + hidroclorotiazidă), etc. .

O serie de studii multicentrice (ELITE, ELITE II, Val-HeFT etc.) au demonstrat eficacitatea utilizării anumitor antagonişti ai receptorilor AT1 în ICC. Rezultatele acestor studii sunt controversate, dar în general ele indică o eficacitate ridicată și o tolerabilitate mai bună (în comparație cu inhibitorii ECA).

Rezultatele studiilor experimentale, precum și clinice indică faptul că blocanții receptorilor de subtip AT 1 nu numai că previn procesele de remodelare cardiovasculară, dar provoacă și dezvoltarea inversă a hipertrofiei ventriculare stângi (LVH). În special, s-a demonstrat că, cu terapia pe termen lung cu losartan, pacienții au prezentat o tendință de scădere a dimensiunii ventriculului stâng în sistolă și diastolă și o creștere a contractilității miocardice. Regresia HVS a fost observată la utilizarea pe termen lung a valsartanului și eprosartanului la pacienții cu hipertensiune arterială. S-a demonstrat că unii blocanți ai receptorilor AT 1 îmbunătățesc funcția renală, inclusiv. în nefropatia diabetică, precum și indicatori ai hemodinamicii centrale în ICC. Până acum, observațiile clinice cu privire la efectul acestor medicamente asupra organelor țintă sunt puține, dar cercetările în acest domeniu continuă în mod activ.

Contraindicațiile pentru utilizarea blocanților receptorilor angiotensinei AT 1 sunt hipersensibilitatea individuală, sarcina și alăptarea.

Datele obținute din experimente pe animale indică faptul că medicamentele care au un efect direct asupra RAAS pot provoca daune fătului, moartea fătului și a nou-născutului. Efectul asupra fătului este deosebit de periculos în al doilea și al treilea trimestru de sarcină, deoarece este posibilă dezvoltarea hipotensiunii arteriale, hipoplaziei craniene, anurie, insuficiență renală și moarte la făt. Nu există indicii directe ale dezvoltării unor astfel de defecte atunci când luați blocanți ai receptorilor AT 1, cu toate acestea, medicamentele din acest grup nu trebuie utilizate în timpul sarcinii și, dacă sarcina este detectată în timpul tratamentului, utilizarea lor trebuie oprită.

Nu există informații despre capacitatea blocanților receptorilor AT 1 de a pătrunde în laptele matern al femeilor. Cu toate acestea, în experimente pe animale s-a stabilit că acestea pătrund în laptele șobolanilor care alăptează (concentrații semnificative nu numai ale substanțelor în sine, ci și metaboliților lor activi se găsesc în laptele șobolanilor). În acest sens, blocanții receptorilor AT 1 nu sunt utilizați la femeile care alăptează, iar dacă terapia este necesară pentru mamă, alăptarea este întreruptă.

Utilizarea acestor medicamente în practica pediatrică trebuie evitată, deoarece siguranța și eficacitatea utilizării lor la copii nu au fost determinate.

Există o serie de limitări pentru terapia cu antagonişti ai receptorilor de angiotensină AT1. Se recomandă prudență la pacienții cu volum sanguin redus și/sau hiponatremie (în timpul tratamentului cu diuretice, limitarea aportului de sare cu dietă, diaree, vărsături), precum și la pacienții aflați în hemodializă, deoarece Se poate dezvolta hipotensiune arterială simptomatică. O evaluare a raportului risc/beneficiu este necesară la pacienții cu hipertensiune arterială renovasculară cauzată de stenoza bilaterală a arterei renale sau stenoza de arteră renală a unui singur rinichi, deoarece inhibarea excesivă a RAAS în aceste cazuri crește riscul de hipotensiune arterială severă și insuficiență renală. Utilizați cu precauție în stenoza aortică sau mitrală, cardiomiopatia hipertrofică obstructivă. În prezența funcției renale afectate, este necesară monitorizarea potasiului seric și a creatininei. Nu se recomandă utilizarea la pacienții cu hiperaldosteronism primar, deoarece în acest caz, medicamentele care inhibă RAAS sunt ineficiente. Nu există date suficiente privind utilizarea la pacienții cu boală hepatică severă (de exemplu, ciroză).

Efectele secundare ale antagoniştilor receptorilor de angiotensină II care au fost raportate până acum sunt de obicei uşoare, tranzitorii şi rareori justifică întreruperea tratamentului. Incidența totală a reacțiilor adverse este comparabilă cu placebo, ceea ce este confirmat de rezultatele studiilor controlate cu placebo. Cele mai frecvente efecte adverse sunt cefaleea, amețelile, slăbiciunea generală etc. Antagoniștii receptorilor de angiotensină nu afectează în mod direct metabolismul bradikininei, substanței P și a altor peptide și, ca urmare, nu provoacă o tuse uscată, care apare adesea în timpul tratament cu inhibitori ECA.

Când luați medicamente din acest grup, nu există niciun efect al hipotensiunii arteriale a primei doze, care apare atunci când luați inhibitori ai ECA, iar retragerea bruscă nu este însoțită de dezvoltarea hipertensiunii de rebound.

Rezultatele studiilor multicentrice controlate cu placebo arată o eficacitate ridicată și o tolerabilitate bună a antagoniștilor receptorilor de angiotensină II AT1. Cu toate acestea, până acum utilizarea lor este limitată de lipsa datelor privind consecințele pe termen lung ale utilizării. Potrivit experților OMS/ITF, utilizarea lor pentru tratamentul hipertensiunii arteriale este recomandabilă în caz de intoleranță la inhibitorii ECA, în special, în cazul antecedentelor de tuse cauzată de inhibitorii ECA.

În prezent sunt în desfășurare numeroase studii clinice, inclusiv. și studii multicentrice dedicate studiului eficacității și siguranței utilizării antagoniștilor receptorilor de angiotensină II, efectul acestora asupra mortalității, duratei și calității vieții pacienților și comparării cu antihipertensive și alte medicamente în tratamentul hipertensiunii arteriale, insuficienței cardiace cronice , ateroscleroza etc.

Droguri

Droguri - 4133 ; Denumiri comerciale - 84 ; Ingrediente active - 9

Substanta activa	Denumiri comerciale
Informația este absentă