Farmakokinetika(“čovek je lek”) – proučava uticaj organizma na lekovitu supstancu, puteve njenog ulaska, distribucije, biotransformacije i izlučivanja lekova iz organizma. Fiziološki sistemi tijelo će, ovisno o njihovim urođenim i stečenim svojstvima, kao i metodama i putevima primjene lijekova, u različitom stepenu promijeniti sudbinu lijeka. Farmakokinetika lijeka ovisi o spolu, dobi i prirodi bolesti.

Main integralni indikator suditi o sudbini lekovitih supstanci u telu je definicija koncentracije ovih supstanci i njihovi metaboliti u tečnostima, tkivima, ćelijama i ćelijskim organelama.

Trajanje djelovanja lijekova ovisi o njegovim farmakokinetičkim svojstvima. Poluživot- vrijeme potrebno da se krvna plazma očisti od lijeka za 50%.

Faze (faze) farmakokinetike. Kretanje droge i promjena njene molekule u tijelu je niz uzastopnih procesa apsorpcija, distribucija, metabolizam i izlučivanje (uklanjanje) lijekovi. Za sve ove procese neophodan uslov je njihov prodor kroz ćelijske membrane.

Prolazak lijekova kroz ćelijske membrane.

Penetracija lijekova kroz ćelijske membrane regulisano prirodni procesi difuziju, filtraciju i aktivni transport.

Difuzija temelji se na prirodnoj tendenciji bilo koje tvari da se kreće iz područja visoke koncentracije prema području niže koncentracije.

Filtracija. Vodeni kanali na mjestima bliske veze susjednih epitelnih ćelija dozvoljavaju kroz pore samo neke materije rastvorljive u vodi. Neutralni ili nenabijeni (tj. nepolarni) molekuli prodiru brže jer pore imaju električni naboj.

aktivni transport - ovaj mehanizam reguliše kretanje određenih lijekova u ili iz stanica protiv gradijenta koncentracije. Ovaj proces zahtijeva energiju i odvija se brže od prijenosa tvari difuzijom. Molekuli slične strukture natječu se za molekule nosače. Mehanizam aktivnog transporta je vrlo specifičan za određene supstance.

Neke organske karakteristike ćelijskih membrana.

Mozak i cerebrospinalna tečnost. Kapilare u mozgu razlikuju se od većine kapilara u drugim dijelovima tijela po tome što njihove endotelne stanice nemaju prostora kroz koje tvari prodiru u ekstracelularnu tekućinu. Usko susjedne kapilarne endotelne stanice povezane s bazalnom membranom, kao i tanak sloj astrocitnih procesa, sprječavaju krv da dođe u kontakt s moždanim tkivom. Ovo krvno-moždanu barijeru sprečava prolaz određenih supstanci iz krvi u mozak i cerebrospinalnu tečnost (likvor). Rastvorljivo u mastima supstance ne prodiru kroz ovu barijeru. protiv, rastvorljiv u mastima supstance lako prodiru kroz krvno-moždanu barijeru.

Placenta. Horionske resice, koje se sastoje od sloja trofoblasta, tj. ćelije koje okružuju kapilare fetusa su uronjene u majčinu krv. Protok krvi trudnice i fetusa odvojen je barijerom, čije su karakteristike iste kao i kod svih lipidnih membrana organizma, tj. propusna je samo za supstance rastvorljive u mastima i nepropusna za supstance rastvorljive u vodi (naročito ako njihova relativna molekulska težina (RMM) prelazi 600). Osim toga, posteljica sadrži monoamin oksidazu, holinesterazu i mikrosomalni enzimski sistem (sličan onom u jetri) koji je sposoban da metabolizira lijekove i reaguje na lijekove koje uzima trudnica.

Usisavanje - proces ulaska lijeka sa mjesta ubrizgavanja u krvotok. Bez obzira na način primjene brzina usisavanja lijek određuju tri faktora: a) oblik doze (tablete, supozitorije, aerosoli); b) rastvorljivost u tkivima; c) protok krvi na mjestu injekcije.

Postoji niz uzastopnih faze apsorpcije droge kroz biološke barijere:

1) Pasivna difuzija. Na taj način prodiru lijekovi koji su vrlo topljivi u lipidima. Brzina apsorpcije određena je razlikom u njegovoj koncentraciji na vanjskoj i unutarnjoj strani membrane;

2) Aktivan transport. U ovom slučaju, kretanje tvari kroz membrane događa se uz pomoć transportnih sustava sadržanih u samim membranama;

3) Filtracija. Zbog filtracije, lijekovi prodiru kroz pore prisutne u membranama (voda, neki joni i mali hidrofilni molekuli lijekova). Intenzitet filtracije zavisi od hidrostatičkog i osmotskog pritiska;

4) Pinocitoza. Proces transporta se odvija formiranjem posebnih vezikula iz struktura staničnih membrana, koje sadrže čestice ljekovite tvari. Mjehurići se kreću prema Suprotna strana membrane i oslobađaju njihov sadržaj.

Distribucija. Nakon unošenja u krvotok, ljekovita supstanca se distribuira po svim tkivima tijela. Distribucija ljekovite supstance određena je njenom rastvorljivošću u lipidima, kvalitetom komunikacije sa proteinima krvne plazme, intenzitetom regionalnog krvotoka i drugim faktorima.

Značajan dio lijeka prvi put nakon apsorpcije ulazi u one organe i tkiva koji su najaktivniji opskrbljuju se krvlju(srce, jetra, pluća, bubrezi).

Mnoge prirodne tvari kruže plazmom dijelom u slobodnom obliku, a dijelom vezani za proteine ​​plazme. Droga također kruži iu vezanom iu slobodnom stanju. Važno je da je samo slobodna, nevezana frakcija lijeka farmakološki aktivna, dok je frakcija vezana za protein biološki neaktivno jedinjenje. Kombinacija i dezintegracija kompleksa lijeka s proteinom plazme obično se dešava brzo.

Metabolizam (biotransformacija) je kompleks fizičko-hemijskih i biohemijskih transformacija kojima se lekovite supstance podvrgavaju u telu. Kao rezultat nastaju metaboliti(materije rastvorljive u vodi) koje se lako izlučuju iz organizma.

Kao rezultat biotransformacije, tvari dobivaju veliki naboj (postaju polarnije) i, kao rezultat, veću hidrofilnost, odnosno topljivost u vodi. Takva promjena u kemijskoj strukturi podrazumijeva promjenu farmakoloških svojstava (obično smanjenje aktivnosti) i brzinu izlučivanja iz tijela.

Dešava se u dvije glavne oblasti: a) smanjenje rastvorljivosti lekova u mastima i b) smanjenje njihove biološke aktivnosti.

Metaboličke faze : Hidroksilacija. Dimetilacija. Oksidacija. Formiranje sulfoksida.

Istaknite dva tipa metabolizma droge u organizmu:

Nesintetičke reakcije metabolizam lijekova koji provode enzimi. Nesintetičke reakcije uključuju oksidaciju, redukciju i hidrolizu. Dijele se na one koje kataliziraju enzimi staničnih lizozoma (mikrozomalne) i katalizirane enzimima drugih lokalizacija (nemikrozomalne).

Sintetičke reakcije, koji se realizuju upotrebom endogenih supstrata. Ove reakcije se zasnivaju na konjugaciji lijekova sa endogenim supstratima (glukuronska kiselina, glicin, sulfati, voda itd.).

Uglavnom se događa biotransformacija lijekova u jetri, međutim i ona se provodi u krvnoj plazmi I u drugim tkivima. Već se javljaju intenzivne i brojne metaboličke reakcije u crevnom zidu.

Na biotransformaciju utiču bolesti jetre, obrasci ishrane, karakteristike pola, godine i niz drugih faktora. Sa oštećenjem jetre, povećava se toksični učinak mnogih lijekova na centralni nervni sistem. nervni sistem a učestalost encefalopatije naglo raste. Ovisno o težini bolesti jetre, neki lijekovi se koriste s oprezom ili su potpuno kontraindicirani (barbiturati, narkotički analgetici, fenotiazini, androgeni steroidi itd.).

Klinička zapažanja su pokazala da se efikasnost i podnošljivost istih lijekova razlikuje kod različitih pacijenata. Ove razlike su određene genetski faktori, određivanje procesa metabolizma, recepcije, imunološkog odgovora itd. Proučavanje genetske osnove osjetljivosti ljudskog tijela na lijekove je predmet farmakogenetika. To se najčešće manifestira kao nedostatak enzima koji katalizuju biotransformaciju lijekova. Atipične reakcije mogu se javiti i kod nasljednih metaboličkih poremećaja.

Sinteza enzima je pod strogom genetskom kontrolom. Kada se mutiraju odgovarajući geni, nastaju nasljedni poremećaji u strukturi i svojstvima enzima - fermentopatija. Ovisno o prirodi mutacije gena, brzina sinteze enzima se mijenja ili se sintetiše atipični enzim.

Među nasljednim defektima enzimskog sistema često se nalazi nedostatak glukoza-6-fosfat dehidrogeneza(G-6-FDG). Manifestuje se masivnim uništavanjem crvenih krvnih zrnaca (hemolitičke krize) pri upotrebi sulfonamida, furazolidona i drugih lijekova. Osim toga, ljudi s nedostatkom G-6-PDR osjetljivi su na hranu koja sadrži faba pasulj, ogrozd i crvenu ribizlu. Ima pacijenata sa insuficijencijom acetiltransferaza, katalaza i drugi enzimi u telu. Atipične reakcije na lijekovi kod nasljednih metaboličkih poremećaja javljaju se sa kongenitalna methemoglobinemija, porfirija, nasljedna nehemolitička žutica.

Eliminacija . Ima ih nekoliko putevi izlučivanja) lekovite supstance i njihovi metaboliti iz organizma: sa izmetom, urinom, izdahnutim vazduhom, pljuvačkom, znojem, suznim i mlečnim žlezdama.

Eliminacija putem bubrega . Izlučivanje lijekova i njihovih metabolita putem bubrega odvija se kroz nekoliko fizioloških procesa:

Glomerularna filtracija. Brzina kojom tvar prelazi u glomerularni filtrat ovisi o koncentraciji u plazmi, TMC-u i naboju. Supstance sa OMM većim od 50.000 ne ulaze u glomerularni filtrat, dok se supstance sa OMM manjim od 10.000 (tj. praktično većina lekova) filtriraju u bubrežnim glomerulima.

Izlučivanje u bubrežnim tubulima. Važni mehanizmi izlučivanja bubrega uključuju sposobnost proksimalnih bubrežnih tubularnih ćelija da aktivno prenose nabijene (katjone i anjone) molekule iz plazme u tubularnu tečnost.

Bubrežna tubularna reapsorpcija. U glomerularnom filtratu koncentracija lijeka je ista kao i u plazmi, ali kako se kreće kroz nefron, on postaje koncentrisan sa sve većim gradijentom koncentracije, tako da koncentracija lijeka u filtratu prelazi njegovu koncentraciju u krvi koja prolazi. kroz nefron.

Eliminacija kroz crijeva.

Nakon oralnog uzimanja lijeka za sistemsko djelovanje, dio, a da se ne apsorbuje mogu se izlučiti izmetom. Ponekad se lijekovi koji nisu posebno dizajnirani za apsorpciju u crijevima (na primjer, neomicin) uzimaju oralno. Pod uticajem enzima i bakterijske mikroflore gastrointestinalnog trakta, lekovi se mogu pretvoriti u druga jedinjenja, koja se ponovo mogu dostaviti u jetru, gde se odvija novi ciklus.

Najvažnijim mehanizmima doprinose aktivan transport lijeka do crijeva bilijarno izlučivanje(jetra). Iz jetre, uz pomoć aktivnih transportnih sistema, lekovite supstance u obliku metabolita ili, bez promene, ulaze u žuč, zatim u creva, odakle se izlučuju. sa izmetom.

Pri liječenju pacijenata koji boluju od bolesti jetre treba uzeti u obzir stepen izlučivanja lijeka putem jetre. inflamatorne bolesti bilijarnog trakta.

Eliminacija kroz pluća . Pluća služe kao primarni put za davanje i eliminaciju hlapljivih anestetika. U drugim slučajevima terapije lijekovima, njihova uloga u eliminaciji je mala.

Eliminacija droga majčino mleko . Ljekovite supstance sadržane u plazmi dojilja izlučuju se u mlijeko; njihove količine u njemu su premale da bi značajno uticale na njihovu eliminaciju. Međutim, ponekad lijekovi koji ulaze u tijelo dojenče, mogu imati značajan uticaj na njega (hipnotici, analgetici itd.).

Odobrenje omogućava vam da odredite uklanjanje lijeka iz tijela. Pojam " bubrežni klirens kreatinina» odrediti uklanjanje endogenog kreatinina iz plazme. Većina lijekova se eliminira ili putem bubrega ili jetre. U tom smislu, ukupni tjelesni klirens je zbir klirensa jetre i bubrega, i hepatički klirens izračunato oduzimanjem vrijednosti bubrežnog klirensa od ukupnog tjelesnog klirensa (hipnotici, analgetici, itd.).

• 1) unošenje leka u organizam;
• 2) oslobađanje lekovite supstance iz doznog oblika;
• 3) Dejstvo i prodiranje leka kroz biološke membrane u vaskularni krevet i tkiva;
• 4) distribuciju lekovite supstance u biološkim tečnostima organa i tkiva;
• 5) bioraspoloživost;
• 6) Biotransformacija;
• 7) Uklanjanje lekova i metabolita.

Apsorpcija je proces ulaska lijeka sa mjesta ubrizgavanja u krvotok. Bez obzira na način primjene, brzinu apsorpcije lijeka određuju tri faktora:

• a) oblik doziranja (tablete, supozitorije, aerosoli);
• b) rastvorljivost u tkivima;
• c) protok krvi na mjestu injekcije.

Postoji nekoliko uzastopnih faza apsorpcije lijeka kroz biološke barijere:

• 1) Pasivna difuzija. Na taj način prodiru lijekovi koji su vrlo topljivi u lipidima. Brzina apsorpcije određena je razlikom u njegovoj koncentraciji na vanjskoj i unutarnjoj strani membrane;
• 2) Aktivni transport. U ovom slučaju, kretanje tvari kroz membrane događa se uz pomoć transportnih sustava sadržanih u samim membranama;
• 3) Filtracija. Zbog filtracije, lijekovi prodiru kroz pore prisutne u membranama (voda, neki joni i mali hidrofilni molekuli lijekova). Intenzitet filtracije zavisi od hidrostatičkog i osmotskog pritiska;
• 4) Pinocitoza. Proces transporta se odvija formiranjem posebnih vezikula iz struktura staničnih membrana, koje sadrže čestice ljekovite tvari. Mjehurići se kreću na suprotnu stranu membrane i oslobađaju svoj sadržaj.

Distribucija. Nakon unošenja u krvotok, ljekovita supstanca se distribuira po svim tkivima tijela. Distribucija ljekovite supstance određena je njenom rastvorljivošću u lipidima, kvalitetom komunikacije sa proteinima krvne plazme, intenzitetom regionalnog krvotoka i drugim faktorima.

Značajan dio lijeka prvi put nakon apsorpcije ulazi u one organe i tkiva koja se najaktivnije opskrbljuju krvlju (srce, jetra, pluća, bubrezi).

Mnoge prirodne tvari cirkuliraju u plazmi dijelom u slobodnom obliku, a dijelom u vezanom stanju s proteinima plazme. Droga također kruži iu vezanom iu slobodnom stanju. Važno je da je samo slobodna, nevezana frakcija lijeka farmakološki aktivna, dok je frakcija vezana za protein biološki neaktivno jedinjenje. Kombinacija i dezintegracija kompleksa lijeka s proteinom plazme obično se dešava brzo.

Metabolizam (biotransformacija) je kompleks fizičko-hemijskih i biohemijskih transformacija kojima se podvrgavaju lekovite supstance u organizmu. Kao rezultat, nastaju metaboliti (tvari topljive u vodi) koji se lako izlučuju iz tijela.

Kao rezultat biotransformacije, tvari dobivaju veliki naboj (postaju polarnije) i, kao rezultat, veću hidrofilnost, odnosno topljivost u vodi. Takva promjena u kemijskoj strukturi podrazumijeva promjenu farmakoloških svojstava (obično smanjenje aktivnosti) i brzinu izlučivanja iz tijela.

To se dešava u dva glavna pravca:

• a) smanjenje rastvorljivosti lekova u mastima i
• b) smanjenje njihove biološke aktivnosti.

Faze metabolizma:

• 1. Hidroksilacija.
• 2. Dimetilacija.
• 3. Oksidacija.
• 4. Formiranje sulfoksida.

Postoje dvije vrste metabolizma lijekova u tijelu:

Nesintetički reakcije metabolizma lijekova koje provode enzimi. Nesintetičke reakcije uključuju oksidaciju, redukciju i hidrolizu. Dijele se na one koje kataliziraju enzimi staničnih lizozoma (mikrozomalne) i katalizirane enzimima drugih lokalizacija (nemikrozomalne).

Sintetički reakcije koje se realizuju upotrebom endogenih supstrata. Ove reakcije se zasnivaju na konjugaciji lijekova sa endogenim supstratima (glukuronska kiselina, glicin, sulfati, voda itd.).

Biotransformacija lijekova odvija se uglavnom u jetri, ali se također javlja u krvnoj plazmi i drugim tkivima. Intenzivne i brojne metaboličke reakcije se već javljaju u crijevnom zidu.

Na biotransformaciju utiču bolesti jetre, obrasci ishrane, karakteristike pola, godine i niz drugih faktora. Sa oštećenjem jetre, toksični učinak mnogih lijekova na centralni nervni sistem se povećava i učestalost encefalopatije naglo raste. Ovisno o težini bolesti jetre, neki lijekovi se koriste s oprezom ili su potpuno kontraindicirani (barbiturati, narkotički analgetici, fenotiazini, androgeni steroidi itd.).

Klinička zapažanja su pokazala da se efikasnost i podnošljivost istih medicinskih supstanci razlikuju kod različitih životinja. Ove razlike su određene genetskim faktorima koji određuju procese metabolizma, recepcije, imunološkog odgovora itd. Proučavanje genetske osnove osjetljivosti tijela na lijekove je predmet farmakogenetike. To se najčešće manifestira kao nedostatak enzima koji katalizuju biotransformaciju lijekova. Atipične reakcije mogu se javiti i kod nasljednih metaboličkih poremećaja.

Sinteza enzima je pod strogom genetskom kontrolom. Kada se mutiraju odgovarajući geni, dolazi do nasljednih poremećaja u strukturi i svojstvima enzima - fermentopatije. Ovisno o prirodi mutacije gena, brzina sinteze enzima se mijenja ili se sintetiše atipični enzim.

Eliminacija. Postoji nekoliko načina izlučivanja lijekova i njihovih metabolita iz organizma: izmetom, urinom, izdahnutim zrakom, pljuvačkom, znojem, suznim i mliječnim žlijezdama.

Eliminacija putem bubrega. Izlučivanje lijekova i njihovih metabolita putem bubrega odvija se kroz nekoliko fizioloških procesa:

Glomerularna filtracija. Brzina kojom tvar prelazi u glomerularni filtrat ovisi o koncentraciji u plazmi, TMC-u i naboju. Supstance sa OMM većim od 50.000 ne ulaze u glomerularni filtrat, dok se supstance sa OMM manjim od 10.000 (tj. praktično većina lekova) filtriraju u bubrežnim glomerulima.

Izlučivanje u bubrežnim tubulima. Važni mehanizmi izlučivanja bubrega uključuju sposobnost proksimalnih bubrežnih tubularnih ćelija da aktivno prenose nabijene (katjone i anjone) molekule iz plazme u tubularnu tečnost.

Bubrežna tubularna reapsorpcija. U glomerularnom filtratu koncentracija lijeka je ista kao i u plazmi, ali kako se kreće kroz nefron, on postaje koncentrisan sa sve većim gradijentom koncentracije, tako da koncentracija lijeka u filtratu prelazi njegovu koncentraciju u krvi koja prolazi. kroz nefron.

Eliminacija kroz crijeva.

Nakon oralnog uzimanja lijeka za sistemsko djelovanje, dio se, a da se ne apsorbira, može izlučiti izmetom. Ponekad se lijekovi koji nisu posebno dizajnirani za apsorpciju u crijevima (na primjer, neomicin) uzimaju oralno. Pod uticajem enzima i bakterijske mikroflore gastrointestinalnog trakta, lekovi se mogu pretvoriti u druga jedinjenja, koja se ponovo mogu dostaviti u jetru, gde se odvija novi ciklus.

Najvažniji mehanizmi koji olakšavaju aktivni transport lijeka u crijeva uključuju izlučivanje žuči (jetrom). Iz jetre, uz pomoć aktivnih transportnih sistema, ljekovite tvari u obliku metabolita ili, bez promjene, ulaze u žuč, zatim u crijeva, gdje se izlučuju izmetom.

Pri liječenju pacijenata koji boluju od bolesti jetre i upalnih bolesti bilijarnog trakta treba uzeti u obzir stepen izlučivanja lijekova jetrom.

Eliminacija kroz pluća. Pluća služe kao primarni put za davanje i eliminaciju hlapljivih anestetika. U drugim slučajevima terapije lijekovima, njihova uloga u eliminaciji je mala.

Eliminacija lekova mlekom. Ljekovite tvari sadržane u plazmi životinja u laktaciji izlučuju se u mlijeko; njihove količine u njemu su premale da bi značajno uticale na njihovu eliminaciju. Međutim, ponekad lekovi koji uđu u bebin organizam mogu značajno uticati na njega (hipnotici, analgetici itd.).

Čišćenje vam omogućava da odredite uklanjanje lijeka iz tijela. Izraz "klirens renalnog kreatinina" odnosi se na uklanjanje endogenog kreatinina iz plazme. Većina lijekova se eliminira ili putem bubrega ili jetre. U tom smislu, ukupni tjelesni klirens je zbir klirensa iz jetre i bubrega, a hepatički klirens se izračunava oduzimanjem vrijednosti bubrežnog klirensa od ukupnog klirensa (hipnotici, analgetici, itd.).

Farmakokinetika

Farmakokinetika je grana farmakologije (grčki pharmakon - medicina i kinetikos - vezano za kretanje), koja proučava obrasce apsorpcije, distribucije, transformacije (biotransformacije) i izlučivanja (eliminacije) ljekovitih tvari u tijelu ljudi i životinja.

Apsorpcija je apsorpcija lijeka. Primijenjeni lijek se pomiče sa mjesta ubrizgavanja (npr. gastrointestinalnog trakta, mišić) u krv, koja ga prenosi po cijelom tijelu i dostavlja u različita tkiva organa i sistema. Brzina i potpunost apsorpcije karakterišu bioraspoloživost lijeka (farmakokinetički parametar koji pokazuje koliko je lijeka dospjelo u sistemsku cirkulaciju). Naravno, intravenskom i intraarterijskom primjenom lijek odmah i potpuno ulazi u krvotok, a njegova bioraspoloživost je 100%.

Kada se apsorbira, lijek mora proći kroz ćelijske membrane kože, sluzokože, zidove kapilara, ćelijske i subćelijske strukture.

Ovisno o svojstvima lijeka i barijerama kroz koje prodire, kao i načinu primjene, svi mehanizmi apsorpcije se mogu podijeliti u četiri glavna tipa: difuzija (prodiranje molekula uslijed termičkog kretanja), filtracija (prolazak molekula). kroz pore pod uticajem pritiska), aktivni transport (transfer sa utroškom energije) i osmozu, u kojoj se molekul leka, takoreći, probija kroz omotač membrane. Ti isti membranski transportni mehanizmi uključeni su u distribuciju lijekova u tijelu i njihovu eliminaciju.

Distribucija - prodiranje lijeka u raznih organa, tkiva i tjelesne tečnosti. Raspodjela lijeka u tijelu određuje brzinu početka farmakološkog učinka, njegov intenzitet i trajanje. Da bi počeo djelovati, lijek se mora koncentrirati na pravom mjestu u dovoljnoj količini i tamo ostati dugo vremena.

U većini slučajeva, lijek je neravnomjerno raspoređen u tijelu; u različitim tkivima njegove koncentracije se razlikuju 10 ili više puta. Neravnomjerna distribucija lijeka u tkivima uzrokovana je razlikama u propusnosti bioloških barijera i intenzitetu opskrbe krvlju tkiva i organa. Stanične membrane su glavna prepreka na putu molekula lijeka do mjesta djelovanja. Različita ljudska tkiva imaju skup membrana sa različitom „propusnošću“. Najlakše se savladaju zidovi kapilara, najteže savladane barijere između krvi i moždanog tkiva su krvno-moždana barijera i između krvi majke i fetusa - placentna barijera.

U vaskularnom krevetu, lijek se veže za proteine ​​plazme u većoj ili manjoj mjeri. Kompleksi "protein + lijek" nisu u stanju da se "proguraju" kroz zid kapilara. U pravilu, vezivanje za proteine ​​plazme je reverzibilno i dovodi do sporijeg početka djelovanja i produženja trajanja djelovanja lijekova.

Često uzrokuje neravnomjernu distribuciju lijeka u tijelu nuspojave. Potrebno je naučiti kako kontrolisati distribuciju droga u ljudskom tijelu. Pronađite lijekove koji se mogu selektivno akumulirati u određenim tkivima. Stvoriti dozni oblici, oslobađanje lijeka tamo gdje je potrebno njegovo djelovanje.

Metabolizam je biotransformacija lijeka sa stvaranjem jednog ili više metabolita.

Neki lijekovi djeluju u tijelu i izlučuju se nepromijenjeni, dok neki prolaze kroz biotransformaciju u tijelu. U biotransformaciji lekovitih supstanci kod ljudi i životinja učestvuju različiti organi i tkiva - jetra, pluća, koža, bubrezi, posteljica. Najaktivniji procesi biotransformacije lijeka odvijaju se u jetri, što je povezano s obavljanjem detoksikacijskih, barijernih i ekskretornih funkcija ovog organa.

Mogu se razlikovati dva glavna pravca biotransformacije medicinskih supstanci: metabolička transformacija i konjugacija.

Metabolička transformacija se podrazumijeva kao oksidacija, redukcija ili hidroliza dolazne ljekovite supstance mikrozomalnim oksidazama jetre ili drugih organa.

Konjugacija je biohemijski proces praćen dodatkom različitih hemijskih grupa ili molekula endogenih jedinjenja leku ili njegovim metabolitima.

Tokom opisanih procesa, lijekovi koji ulaze u tijelo pretvaraju se u jedinjenja koja su više topiva u vodi. To, s jedne strane, može dovesti do promjene aktivnosti, as druge, do uklanjanja ovih tvari iz tijela.

Kao rezultat metaboličke transformacije i konjugacije, lijekovi obično mijenjaju ili potpuno gube svoju farmakološku aktivnost.

Metabolizam ili biotransformacija lijeka često dovodi do transformacije tvari topivih u mastima u polarne i konačno u vodi topive tvari. Ovi metaboliti su manje biološki aktivni, a biotransformacija olakšava njihovo izlučivanje u urinu ili žuči.

Izlučivanje - uklanjanje lijekova iz tijela nakon što se djelomično ili potpuno pretvore u metabolite topljive u vodi (neki lijekovi se izlučuju nepromijenjeni); izlučivanje lijekova vrši se urinom, žuči, izdahnutim zrakom, znojem, mlijekom, izmetom i pljuvačkom.

Intestinalno izlučivanje lijekova je eliminacija lijekova prvo u žuči, a zatim u izmetu.

Plućno izlučivanje lijekova je eliminacija lijekova kroz pluća, uglavnom inhalacijskih anestetika.

Izlučivanje lijeka Bubrezi su glavni put izlučivanja lijeka; zavisi od veličine bubrežnog klirensa, koncentracije leka u krvi i stepena vezivanja leka za proteine.

Izlučivanje lijekova u majčino mlijeko – izlučivanje lijekova tokom dojenja mlijekom (hipnotici, analgetici, fenilin, amiodoron, acetilsalicilna kiselina, sotalol, etil alkohol).

Većina lijekova ili vodotopivih metabolita supstanci topivih u mastima izlučuju se bubrezima. Supstance rastvorljive u vodi u krvi mogu se pasivno izlučiti urinom glomerularna filtracija, aktivne tubularne sekrecije ili blokiranjem aktivne, ili češće pasivne, tubularne reapsorpcije.

Filtracija je glavni mehanizam kojim bubrezi izlučuju lijekove koji nisu vezani za proteine ​​plazme. S tim u vezi, u farmakokinetici, funkcija eliminacije bubrega procjenjuje se brzinom ovog procesa.

Filtracija lijekova u glomerulima odvija se pasivno. Molekularna težina supstanci ne bi trebala biti veća od 5-10 hiljada, ne bi trebale biti povezane s proteinima krvne plazme.

Sekrecija je aktivan proces (sa potrošnjom energije uz učešće posebnih transportnih sistema), neovisan o vezivanju lekova za proteine ​​krvne plazme. Reapsorpcija glukoze, aminokiselina, kationa i anjona odvija se aktivno, a tvari topivih u mastima - pasivno.

Sposobnost bubrega da filtriranjem eliminiraju lijekove testira se izlučivanjem endogenog kreatinina, budući da se oba procesa odvijaju paralelno i istom brzinom.

At zatajenje bubrega prilagođavanje režima doziranja vrši se izračunavanjem klirensa endogenog kreatinina (C/cr). Klirens je hipotetički volumen krvne plazme koji je potpuno očišćen od lijeka u jedinici vremena. Normalni klirens endogenog kreatinina je 80-120 ml/min. Osim toga, postoje posebni nomogrami za određivanje klirensa endogenog kreatinina. Oni se sastavljaju uzimajući u obzir nivo kreatinina u krvnom serumu, tjelesnu težinu i visinu pacijenta.

Eliminacija ksenobiotika se također može kvantitativno ocijeniti korištenjem koeficijenta eliminacije. Odražava onaj dio (u postocima) ljekovite supstance za koji se njena koncentracija u tijelu smanjuje u jedinici vremena (obično dnevno).

Odnos između volumena distribucije i klirensa supstance izražava se njenim poluživotom (T1/2). Poluvrijeme eliminacije tvari je vrijeme tokom kojeg se njena koncentracija u krvnoj plazmi smanji za polovicu.

Glavni cilj farmakokinetike je identificirati vezu između koncentracije lijeka ili njegovih metabolita u biološkim tekućinama i tkivima i farmakološkog učinka.

Svi kvantitativni i kvalitativni procesi uključeni su u koncept primarne farmakološke reakcije. Obično se javlja latentno i manifestuje se u obliku klinički dijagnostibilnih reakcija organizma ili, kako se obično nazivaju, farmakoloških efekata uzrokovanih fiziološkim svojstvima ćelija, organa i sistema. Svaki učinak lijeka, u pravilu, može se vremenski podijeliti na latentni period, vrijeme maksimalnog terapijskog učinka i njegovo trajanje. Svaka faza je određena nizom bioloških procesa. Dakle, latentni period je uglavnom određen načinom primjene, brzinom apsorpcije i distribucije tvari po organima i tkivima i, u manjoj mjeri, brzinom biotransformacije i izlučivanja. Trajanje efekta je određeno prvenstveno brzinom inaktivacije i oslobađanja. Preraspodjela aktivnog sredstva između mjesta djelovanja i taloženja, farmakološke reakcije i razvoj tolerancije su od posebnog značaja. U većini slučajeva, kako se doza lijeka povećava, latentni period se smanjuje, povećava se učinak i njegovo trajanje. Zgodno je i praktično važno izraziti trajanje terapeutski efekat poluperiod opadajućeg efekta. Ako se poluživot podudara s koncentracijom tvari u plazmi, dobiva se objektivni kriterij za praćenje i ciljanu regulaciju terapijske aktivnosti. Farmakodinamika i farmakokinetika lijekova postaje složenija u različitim patološkim stanjima. Svaka bolest modelira farmakološki učinak na svoj način, a u slučaju više bolesti slika postaje još složenija.

Naravno, sa oštećenjem jetre, biotransformacija lijekova je pretežno poremećena; Bolesti bubrega obično su praćene usporavanjem izlučivanja ksenobiotika. Međutim, takve nedvosmislene farmakokinetičke modulacije rijetko se primjećuju; češće su farmakokinetičke promjene isprepletene sa složenim farmakodinamičkim promjenama. Tada se ne samo kod jedne bolesti povećava ili smanjuje učinak lijeka, već u toku bolesti dolazi do značajnih fluktuacija, kako zbog dinamike samog patološkog procesa, tako i zbog lijekova koji se koriste u procesu liječenja.

Farmakokinetika
faze farmakokinetike
proces
Predavanje 2
kurs "Farmakologija"

Farmakokinetika - proučavanje obrazaca apsorpcije, distribucije, transformacije i izlučivanja lijekova u tijelu

drugim riječima:
Šta se dešava sa drogom u telu
ili
Kako tijelo utiče na supstancu lijeka

Faze farmakokinetičkog procesa
0. Oslobađanje lijekova iz doznog oblika
I. Apsorpcija (apsorpcija, lat. absorbeo - apsorbirati)
– proces prolaska lijeka kroz biološke membrane
II. Raspodjela droga u tijelu
III. Biotransformacija lijekova (metabolizam + konjugacija)
IV. Uklanjanje droga iz organizma (eliminacija)

Zašto lijekovi ne uspijevaju???

apsorpcija (apsorpcija)

apsorpcija (apsorpcija)
Proces prolaska lijeka kroz biološke membrane
Ćelijska membrana: Propustljiva za mnoge
ljekovitih molekula ovisno o njihovoj
lipofilnost. Male pore (8 A),
propusni za male molekule (alkohol, voda).
Zid kapilare: Pore između ćelija
dakle više od molekula lijekova
propusnost je visoka bez obzira na
lipofilnost
Krvno-moždana barijera: nema pora,
brzina je određena lipofilnošću molekula
Placentarna barijera: vrlo dobra
propusna za lipofilne molekule

Vrste transmembranskog transporta lijekova:

1. Pasivna difuzija
2. Olakšana difuzija
3. Aktivni transport
4. Endocitoza.

Pasivna difuzija

1.
Smjer i brzina određuju se razlikom koncentracije
supstance sa obe strane.
2.
Proces ide od visoke koncentracije do niske do
termodinamička ravnoteža.
3.
Karakteristično za većinu lijekova (slabe kiseline, baze,
organski neelektroliti).
4.
Za uspješnu difuziju važno je svojstvo lijeka da se otapa u lipidima:
nejonizirani oblik (molekularni, nedisocirani) lijeka.
Brzina difuzije određena je Fickovim zakonom:
Gdje: U – brzina difuzije
S – površina kroz koju prolazi supstanca
C je koncentracija supstance.

Pasivna difuzija

Elektroliti u rastvoru: jonizovani oblik +
nejonizovani oblik
sl. kiselina
NA ↔ H+ + A-
(HA – molekularni oblik, A- – anion)
sl. baza KOH ↔ OH- + K+ (KOH – molekularni oblik, K+ –
kation)
Omjer [A-]/[HA] ovisi o pH i može se pronaći pomoću jednačine
HendersonHasselbalch
za kiseline pH = pKa + log [A-] / [HA]
pravilo:
Ako je LV – sl. kiseline, zatim kada se pH pomjeri na kiselu stranu, transportuju se kroz biomembrane
raste, a kada se pH pomjeri na alkalnu stranu, slabi.
Ako je LV – sl. baze, onda kada se pH pomeri na alkalnu stranu, transportuje se
biomembrana se povećava, a kada se pH pomjeri na kiselu stranu, ona slabi.

Olakšana difuzija

Mehanizam za velike lijekove, lijekove slabo rastvorljive u lipidima
(peptidi, aminokiseline, vitamini, itd.);

2. Zavisi od koncentracije tvari na obje strane membrane
3. Češće usmjereno u jednom smjeru
4. Ne zahtijeva potrošnju energije

Aktivan transport

Mehanizam za određene specifične droge, loš
rastvorljivi u lipidima (vitamini, glukoza);
1. Za ove lijekove postoje specifični molekuli - nosači.
2. Ne zavisi od koncentracije supstanci sa obe strane membrane
3. Češće usmjereno u jednom smjeru, bez obzira na gradijent
koncentracije
4. Zahteva utrošak energije

endocitoza (pinocitoza)

Mehanizam za vrlo velike molekule (D > 750 nm):
proteini, hormoni, vitamini rastvorljivi u mastima, sistemi ciljanja
isporuka lijekova – liposomi, nanocijevi, itd.
Veoma važan u ciljanoj terapiji tumora

Paracelularni transport

Filtracija hidrofilnih molekula - kroz intercelularno
praznine.
Između epitelnih ćelija crijeva i respiratornog trakta
praznine su male (transport hidrofilnih lijekova je mali).
Između endotela
skeletne vaskularne ćelije
mišići, unutrašnji organi
praznine od 2 nm ili više
(transport je značajan).
U mozgu – BBB –
sprečava prodor
hidrofilni polarni lijekovi.

Bioraspoloživost

količina lijekova koji ulaze u sistemsku cirkulaciju
U pravilu se za lijekove utvrđuje bioraspoloživost
sa enteralnim putevima primjene - oralno, rektalno, sublingvalno
Visoka bioraspoloživost = dobra apsorpcija +
loš metabolizam jetre

Apsolutna bioraspoloživost

je omjer bioraspoloživosti, definiran kao
površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme (AUC)
aktivne supstance u sistemskom
krvotok nakon primjene drugim putem od
intravenozno (oralno, rektalno, perkutano,
subkutano), na bioraspoloživost istih
lekovita supstanca postignuta nakon
intravenozno davanje.

Relativna bioraspoloživost

ovo je AUC određenog lijeka u poređenju s drugim lijekom
recept za isti lijek, prihvaćen kao
standardne, ili unesene u organizam na drugi način.
Kada standard predstavlja intravenozno primijenjeno
droga, imamo posla sa apsolutnom
bioraspoloživost.

Faza III. Distribucija droge

Faza III. Distribucija droge

1. Vezivanje za proteine ​​plazme
(albumin, djelomično α- i β-globulini)
i crvenih krvnih zrnaca zbog
elektrostatičke sile i
interakcija vodika;
2. Ulazak u ekstracelularno
prostor;
3. Selektivna akumulacija u
određene organe ili
maramice.
Krvna plazma
Ekstracelularno
tečnost
Intracelularno
tečnost

Raspodjela droga u tijelu

Vezivanje lijekova za proteine ​​plazme

Kiseline lijekova (npr. barbiturati)
vezuje se za albumin
Baze lijekova (npr. opioidi, lokalni
anestetici) vezuju se za kiselinu
Alfa 1 glikoproteini
Proces vezivanja je reverzibilan
Vezna mjesta su nespecifična za
različiti LP-ovi i mogu se zamijeniti
prijatelj (takmičiti se)

Faza III. Distribucija droge

Vezivanje je uglavnom nespecifično
(specifični proteini: transkobalomin (B12), transferin (Fe), ceruloplazmin
(Cu),
transportni proteini za hormone).
Dio molekula lijeka je u vezanom stanju (40-98%)
Molekule lijeka vezane za proteine ​​nemaju farmakološki učinak
akcije.
Posljedice:
a) Hipoproteinemija (hepatitis, gladovanje proteinima) – vezivanje ↓, slobodno
frakcija,
efikasnost, vjerovatnoća toksičnosti.
b) moguća je konkurencija za mjesta vezivanja proteina između različitih lijekova
plazma,
efikasnost jednog od dva leka, verovatnoća toksičnih efekata.
Na primjer, sulfonamidi istiskuju peniciline → efekat penicilina,
sulfonamidi zamjenjuju antidijabetike →
hiperglikemija
sulfonamidi istiskuju indirektne antikoagulanse → krvarenje.

Koncentracija lijeka tokom distribucije po cijelom tijelu

Cilj: transformacija lipofilnih lijekova u hidrofilne (polarne)
supstance.
Organi biotransformacije:
Jetra
Bubrezi
Koža
Pluća
crijeva
Placenta

Faza IV. Biotransformacija metabolizma lijekova u svrhu naknadnog uklanjanja iz organizma

Jetra

Hepatocit

Faza IV. Biotransformacija

U jetri – 2 faze (obično):
1. faza – prekonjugacija (nesintetičke reakcije) – to je
redoks reakcije koje uključuju
enzimski sistemi - mikrozomalne oksidaze
(monooksigenaze) – pružaju oksidaciju
hidroksilacija:
R − H + NADPH + H+
+ O2 → R − OH + NADP+ + H2O
Reakcija uključuje citokrom P-450 (hemoprotein),
spajanje lijekova i O2 in
njegov aktivni centar i NADPH (donator elektrona).

Vrste reakcija mikrosomalne oksidacije

Aromatična hidroksilacija: R − C6H5 → R − C6H4 − OH
Alifatička hidroksilacija: R − CH3 → R − CH2 − OH
O-dealkilacija:
R − O − CH3 → R − O − CH2OH → R − OH + HCHO
N-dealkilacija:
R − SH2 − N(CH3)2 → R − NH − CH3 + HCHO → R − NHH + HCHO
S-dealkilacija:
R − SH2 − S − CH3 → R − CH2 − SH − HCHO
sulfoksidacija:
R−S−R1
deaminacija:
→ R − SO − R1 + H2
2R = CHNH2 → 2R = C(OH) − NH2 → 2R = C = O + NH3
Glavni izoenzimi citokroma P-450 (ukupno > 1000):
CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A5

Primjeri hemijskih reakcija metabolizma lijekova

Nemikrozomske reakcije (enzimi u citosolu, mitohondrijima, lizosomima, citoplazmatskim membranama)

1.
Hidroliza uz učešće enzima: esteraze, amidaze, fosfataze - u
krvna plazma i tkiva (jetra) sa rupturom estera, amida i
fosfatne veze u molekulima lijeka. Kompleks
estri (aspirin, prokain), amidi (prokainamid), hidrazidi.
2. Oksidativna deaminacija upotrebom MAO (adrenalina,
norepinefrin).
3. Oksidacija alkohola uz učešće alkohol dehidrogenaze.
4. Oksidacija aldehida uz učešće ksantin oksidaze.
5. Redukcija lijeka (vezivanje atoma vodika ili uklanjanje atoma
kiseonik) može nastati uz učešće mikrozoma (hloramfenikol) i
nemikrozomalni (hloralhidrat) enzimi.

Primjeri hemijskih reakcija metabolizma lijekova (hidroliza)

Rezultati prekonjugacije:

1. Gubitak farmakološke aktivnosti i smanjenje
toksičnost;
2. Sticanje novih nekretnina;
3. Neaktivna supstanca (prolijek) postaje aktivna
(enalapril);
4. Sticanje toksičnosti (smrtonosna sinteza), npr.
paracetamol se oksidira u toksični N-acetil-parabenzokinon imin (inaktiviran glutationom, nedostatak
što dovodi do toksičnog hepatitisa).
Glavni rezultat prekonjugacije:
Lipofilnost ↓, polaritet (hidrofilnost)

Rezultati prekonjugacije:

Od 1898. do 1910. heroin je bio prepisivan kao zamjena
morfijum, koji ne izaziva zavisnost, i kao lek za
kašalj za djecu.
Godine 1910. postalo je poznato da kao rezultat biotransformacije
U jetri se heroin pretvara u morfij.

2. faza – konjugacija (biosintetička transformacija) Proces vezivanja modificiranih lijekova za endogene supstrate

(dodatak amino-, hidroksil,
karboksilne grupe lijekova i njihovih metabolita uz sudjelovanje transferaza
mikrozomi ili citosol)
Osnovne reakcije konjugacije:
Glukuronidacija je reakcija stvaranja glukuronske kiseline
glukuronidi uz sudjelovanje mikrosomalnog enzima - uridil difosfat glukuroniltransferaze (enzim koji sadrži citokrom P-450);
Sulfatna konjugacija je reakcija s aktivnim oblikom sulfata;
Konjugacija glicinom je reakcija sa glicinom;
Konjugacija glutationa je reakcija koja uključuje jetrene glutation transferaze.
Acetilacija – dodavanje acetilnog ostatka;
Metilacija - reakcija koja uključuje donora metilne grupe -
S-adenozilmetionin.

Reakcije konjugacije

Konjugacija lijeka ili metabolita s glukuronskom kiselinom
kiselina (HA) – ima maksimalnu vrijednost;
Javlja se kada je GC aktivan
stanje, tj. povezan sa uridin difosfatom;
mikrosomalna glukuroniltransferaza
interakcija sa ovim kompleksom, prenosi
HA po molekulu akceptora.
Ako molekul akceptora veže HA na
njegov fenol, alkohol ili karboksil
grupe, formira se glukuronid.
Ako je molekul akceptora amid, može
Nastaje N-glukuronid.
Sulfotransferaze smještene u citoplazmi
podnose aktiviranu sumpornu kiselinu
(3'-fosfoadenin-5'-fosfosulfat) do alkohola i
Fenoli. Proizvod je kiselina.

Rezultat 2. faze (konjugacija):

Formiranje visoko polarnih hidrofilnih spojeva, manje aktivnih
i toksični, koji se izlučuju putem bubrega ili žuči.
Posebnosti:
1. Lijekovi aktivatori mikrosomalne oksidacije (indukcija sinteze P-450)
(testosteron, fenobarbital) aktiviraju metabolizam drugih lijekova
2. Lekovi inhibitori biotransformacije (supresija transporta elektrona
(Kohlorid), oštećenje membrane (ugljentetrahlorid), blokiranje
sinteza proteina (hloramfenikol) → efektivna koncentracija →
toksični efekat.

V faza. Izlučivanje (uklanjanje lijekova i produkata njihove biotransformacije) organa za izlučivanje: bubrezi, pluća, koža, crijeva, jetra,

pljuvačka,
lojne, znojne, suzne, mlečne žlezde

Izlučivanje lijekova

Izlučivanje lijekova

Opšti izgled i struktura bubrega:
1 - opšti pogled na ljudski lijevi bubreg; 2 - nadbubrežna žlijezda; 3 - kapija bubrega; 4 - bubrežna arterija;
5 - bubrežna vena; 6 - ureter; 7 - rez kroz bubreg; 8 - bubrežna karlica; 9 - korteks
bubrezi; 10 - bubrežna srž.

Malpigijev glomerulus
1 - Aferentna arterija. 2 - Kapsula.
3 - Šupljina kapsule. 4 - Kapilare.
5 - Eferentna arterija nefrona.
Formiranje urina u nefronu
11 - lučna arterija; 12 - lučna vena; 13 - aferentna arteriola; 14 - eferentna arteriola;
15 - bubrežni glomerulus; 16 - ravne arterije i vene; 17 - proksimalni uvijeni tubul;
18 - proksimalni ravni tubul; 19 - tanak silazni ud Henleove petlje; 20 - tanko uzlazno
podjela Henleove petlje; 21 - debela Henleova uzlazna petlja; 22 - distalni uvijeni tubul;
23 - sabirna cijev; 24 - izvodni kanal.

Ultrastruktura ćelije proksimalnog (lijevo) i distalnog (desnog) dijela nefrona:
1 - lumen tubula; 2 - ivica četke; 3 - mitohondrije; 4 - bazalni nabor
plazma membrana; 5 - bazalna membrana.

Bubrežno izlučivanje: 3 procesa

1. Glomerularna filtracija:
kroz međućelijske prostore endotela
Kapilare bubrežnih tubula u lumen bubrega
Tubuli (svi lijekovi i metaboliti nisu povezani
sa proteinima);
2. Tubularna sekrecija:
iz krvne plazme kroz epitelne ćelije
Proksimalni tubuli uz učešće transporta
sistemi: za organske kiseline (salicilati, SFA,
peniciline), baze (CCA, morfin), glukuronide,
sulfati. Konkurencija za transportne sisteme.
Efikasna eliminacija povezanih lijekova i metabolita
sa proteinima.
3. Tubularna reapsorpcija:
iz lumena tubula kroz epitelne membrane
Ćelije duž gradijenta koncentracije (lipofilni lijekovi i
metaboliti; hidrofilni lijekovi se ne reapsorbiraju).
Reapsorpcija aminokiselina, glukoze itd. u distalnom dijelu
tubule aktivnim transportom.
pH urina 4,5-8. U kiseloj sredini, aktivno izlučivanje
slabe baze (difenhidramin, aminofilin), in
alkalne - slabe kiseline (barbiturati).
Za pomicanje pH na kiselu stranu, koristite
amonijum hlorid, alkalni - natrijum bikarbonat
(u/u) itd.

crijevno izlučivanje:

Lijekovi ulaze u žuč iz hepatocita nepromijenjeni aktivnim transportom
(penicilini, tetraciklini, digoksin) ili u obliku metabolita ili konjugata (morfij sa
glukuronska kiselina).
Brojni lijekovi prolaze kroz enterohepatičnu cirkulaciju (digitoksin, eritromicin) →
produženo delovanje.
Lijekovi koji se ne apsorbiraju izlučuju se nepromijenjeni (nistatin).
Plućna ekskrecija:
Plinoviti i isparljivi lijekovi (eter za anesteziju, metaboliti etanola)
Izlučivanje znojem, pljuvačkom, bronhijalnim žlijezdama:
Penicilini, kalijum jodid, natrijum jodid
Izlučivanje putem žlijezda želuca i crijeva:
Slabe organske kiseline, kinin
Izlučivanje suznim žlijezdama:
Rifampicin
Izlučivanje mliječnim žlijezdama:
Barbiturati, aspirin, kofein, nikotin
pH krvi = 7,4, pH majčinog mleka = 6,5; slabe baze (morfijum, benzotiazepini)
akumuliraju se u mlijeku i ulaze u tijelo bebe tokom hranjenja

Kvantitativni parametri eliminacije

Eliminacija = biotransformacija + izlučivanje
Konstanta brzine eliminacije – (koeficijent eliminacije) 1. reda –
ke1(ke) – udio lijeka koji se eliminira iz tijela u jedinicama. vrijeme (min-1, h-1);
Eliminacija lijekova s ​​kinetikom 0. reda - brzina eliminacije ne ovisi
na koncentraciju lijeka u plazmi i konstantna je (mg∙ h-1) (etanol);
Period polueliminacije (t1/2) je vrijeme tokom kojeg koncentracija lijeka u plazmi
smanjen za 50%.
1. menstruacija – uklanjanje 50% primijenjene doze,
2. period – uklanjanje 75% primijenjene doze,
tokom 3,3 perioda – uklanjanje 90% primenjene doze.

Poluživot

Period polueliminacije Ahil i kornjača

Klirens lijekova (Cl)

Clearance (engleski: clearence) - pokazatelj brzine pročišćavanja krvne plazme i drugih medija
ili tjelesnih tkiva, tj. je zapremina plazme koja je potpuno očišćena od date supstance unutar
jedinica vremena:
Clmet – metabolički (zbog biotransformacije) (hepatičan)
Clexcr – izlučivanje (bubrežno)
Clexcr – opšti (sistem).
Clt (Ctotal) = Clmet + Clexcr
Clt = Vd ke1, tj. klirens sistema je jednak volumenu distribucije (Vd) koji se oslobađa
od LV u jedinicama. vrijeme (ml/min, l/h)
Clt = brzina eliminacije lijeka/S (tj. klirens je direktno proporcionalan brzini eliminacije lijeka i
obrnuto proporcionalno njegovoj koncentraciji u biološkoj tekućini)
Bubrežni klirens = volumen krvne plazme očišćene od lijekova u jedinici vremena
Clren = Cu Vu / Cp,
gdje je Cu koncentracija tvari u urinu;
Vu - brzina protoka urina;
Cp je koncentracija supstance u plazmi.
Cilj je odabrati intervale između davanja lijeka

Farmakokinetika lijekova

LV klirens

Određivanje doze održavanja (Dp)
lijek potreban za stvaranje
konstantna koncentracija lijeka u krvi
Dp(mg/h) = Tconc (mg/l) x klirens (l/h)

Usisavanje(apsorpcija) - predstavlja prevazilaženje barijera koje razdvajaju mjesto primjene lijeka i krvotok.

Za svaku ljekovitu supstancu određuje se poseban indikator - bioraspoloživost . Izražava se u postocima i karakteriše brzinu i obim apsorpcije lijeka sa mjesta primjene u sistemsku cirkulaciju i akumulacije u krvi u terapijskoj koncentraciji.

Postoje četiri glavne faze u farmakokinetici lijekova.

Faza - usisavanje.

Apsorpcija se zasniva na sljedećim osnovnim mehanizmima:

1. Pasivna difuzija molekula, koji uglavnom prati gradijent koncentracije. Intenzitet i potpunost apsorpcije direktno su proporcionalni lipofilnosti, odnosno, što je lipofilnost veća, to je veća sposobnost supstance da se apsorbuje.

2. Filtracija kroz pore ćelijskih membrana. Ovaj mehanizam je uključen samo u apsorpciju niskomolekularnih spojeva, čija veličina ne prelazi veličinu staničnih pora (voda, mnogi kationi). Zavisi od hidrostatičkog pritiska.

3. Aktivan transport Obično se provodi korištenjem posebnih transportnih sistema, javlja se uz utrošak energije, nasuprot gradijentu koncentracije.

4. Pinocitoza karakterističan samo za visokomolekularne spojeve (polimeri, polipeptidi). Javlja se formiranjem i prolaskom vezikula kroz ćelijske membrane.

Ovim se mehanizmima apsorpcija lijekova može vršiti na različite načine primjene (enteralni i parenteralni), osim intravenske, pri kojoj lijek odmah ulazi u krvotok. Osim toga, navedeni mehanizmi su uključeni u distribuciju i izlučivanje lijekova.

Faza - distribucija.

Nakon što lijek uđe u krvotok, širi se po cijelom tijelu i distribuira u skladu sa svojim fizičko-hemijskim i biološkim svojstvima.

Tijelo ima određene barijere koje reguliraju prodiranje tvari u organe i tkiva: hematoencefalni (BBB), hematoplacentarni (HPB), hemato-oftalmološki (GOB) barijere.

Faza 3 - metabolizam(transformacija). Postoje dva glavna puta za metabolizam lijekova:

ü biotransformacija , nastaje pod dejstvom enzima - oksidacija, redukcija, hidroliza.

ü konjugacija , u kojem se ostaci drugih molekula dodaju molekulu tvari, formirajući neaktivan kompleks koji se lako izlučuje iz tijela urinom ili izmetom.

Ovi procesi podrazumevaju inaktivaciju ili uništavanje lekovitih supstanci (detoksikacija), stvaranje manje aktivnih jedinjenja, hidrofilnih i lako izlučujućih iz organizma.

U nekim slučajevima medicinski proizvod postaje aktivan tek nakon metaboličkih reakcija u tijelu, odnosno jeste prolijek , koji se samo u tijelu pretvara u lijek.

Glavnu ulogu u biotransformaciji imaju mikrozomalni enzimi jetre.

Faza 4 - eliminacija (izlučivanje). Ljekovite tvari se nakon određenog vremena eliminiraju iz organizma nepromijenjene ili u obliku metabolita.

Hidrofilne supstance izlučuju bubrezi. Većina droga je izolirana na ovaj način.

Mnogi lipofilnih lijekova izlučuje se kroz jetru kao dio žuči koja ulazi u crijeva. Lijekovi i njihovi metaboliti koji se otpuštaju u crijeva sa žučom mogu se izlučiti fecesom, reapsorbirati u krv i ponovo otpustiti kroz jetru u crijeva sa žučom (enterohepatična cirkulacija).

Lijekovi se mogu izlučiti kroz znoj i lojne žlezde (jod, brom, salicilati). Oslobađaju se isparljive droge kroz pluća sa izdahnutim vazduhom. Mliječna žlijezda luče različita jedinjenja u mleku (hipnotici, alkohol, antibiotici, sulfonamidi), o čemu treba voditi računa prilikom propisivanja leka dojiljama.

Eliminacija- proces oslobađanja organizma od droge kao rezultat inaktivacije i izlučivanja.

Opći klirens lijeka(od engleskog clearance - čišćenje ) – volumen krvne plazme očišćene od lijekova u jedinici vremena (ml/min) zbog izlučivanja putem bubrega, jetre i drugim putevima.

Poluživot (T 0,5)– vrijeme tokom kojeg se koncentracija aktivne tvari lijeka u krvi smanjuje za polovicu.

Farmakodinamika

proučava lokalizaciju, mehanizme delovanja lekova, kao i promene u delovanju organa i sistema tela pod dejstvom lekovite supstance, tj. farmakoloških efekata.

Mehanizmi djelovanja lijekova

Farmakološki efekat- dejstvo lekovite supstance na organizam, izazivajući promene u aktivnosti pojedinih organa, tkiva i sistema (pojačana funkcija srca, otklanjanje bronhospazma, smanjenje ili povećanje krvni pritisak itd.).

Načini na koje lijekovi proizvode farmakološke efekte definirani su kao mehanizama djelovanja lekovite supstance.

Ljekovite supstance stupaju u interakciju sa specifičnim receptorima ćelijskih membrana, preko kojih se reguliše aktivnost organa i sistema. Receptori – to su aktivna mjesta makromolekula s kojima medijatori ili hormoni specifično djeluju.

Da bi se okarakterisalo vezivanje supstance za receptor, koristi se termin afinitet.

Afinitet se definiše kao sposobnost supstance da se veže za receptor, što rezultira formiranjem kompleksa supstanca-receptor.

Ljekovite supstance koje stimulišu (stimulišu) ove receptore i izazivaju takve efekte kao što su endogene supstance (medijatori) nazivaju se mimetici, stimulansi ili agonisti. Agonisti, zbog svoje sličnosti sa prirodnim medijatorima, stimuliraju receptore, ali djeluju duže zbog veće otpornosti na destrukciju.

Supstance koje se vežu za receptore i ometaju djelovanje endogenih supstanci (neurotransmitera, hormona) nazivaju se blokatori, inhibitori ili antagonisti.

U mnogim slučajevima, efekat lekova je povezan sa njihovim efektima na enzimske sisteme ili pojedinačne enzime;

Ponekad lijekovi inhibiraju transport jona kroz ćelijske membrane ili stabiliziraju ćelijske membrane.

Brojne supstance utiču metabolički procesi unutar ćelije, a pokazuju i druge mehanizme djelovanja.

Farmakološka aktivnost lijekova– sposobnost supstance ili kombinacije više supstanci da menja stanje i funkcije živog organizma.

Efikasnost lekova– karakterizacija stepena pozitivnog dejstva lekova na tok ili trajanje bolesti, prevenciju trudnoće, rehabilitaciju pacijentica internom ili eksternom upotrebom.