Ovi lijekovi imaju niz zajedničkih karakteristika ACE inhibitori. Njihov utjecaj na mortalitet i očekivani životni vijek aktivno se proučava u brojnim kliničke studije, koji će biti završen za 4-6 godina. Blokatori AT1 receptora su indikovani za intoleranciju na ACEI i kontraindicirani su tokom trudnoće, bilateralne stenoze bubrežne arterije i hiperkalemije.

ACE inhibitori ne blokiraju u potpunosti stvaranje A-II, jer proizvodnju ovog hormona kontrolišu i tkivni aktivator plazminogena, katepsin G, himaza, a ovaj put formiranja A-II u patološkim stanjima je vodeći.

By hemijska struktura Blokatori AT1 receptora su derivati ​​sljedećih jedinjenja:

Bifeniltetrazolijum (losartan);

Ne-bifeniltetrazolijum (eposartan, telmisartan);

Neheterociklički (valsartan).

Losartan (Cozaar), irbesartan (Aprovel), kandesartan (Atacand), telmisartan (Praytor, Micardis), eprosartan (Teveten).

Losartan Propisati 50-100 mg 1 put dnevno, uz visoke doze diuretika i u slučaju oštećenja funkcije jetre i bubrega, početna doza se smanjuje na 25 mg/dan.

-adrenergički blokatori

Sigurno i efikasno snižava krvni pritisak i tretman je izbora za BPH i miome materice. Moguće indikacije Smatra se da su im propisani poremećaji tolerancije glukoze i dislipidemija. Relativna kontraindikacija je ortostatska hipotenzija, stoga kod starijih pacijenata α-blokatore treba koristiti s oprezom uz praćenje krvnog tlaka u stojećem položaju.

U februaru 2000. godine, komitet za sigurnost prekinuo je upotrebu doksazazina u ispitivanju ALLHAT zbog značajno veće incidencije kongestivne srčane insuficijencije u poređenju sa drugim režimima liječenja.

Postoje 2 glavne grupe:

 1 -AB: prazosin, doksazosin, terazosin;

 1  2 -AB: ketanserin, indoramin.

Doksazosin(kardura). Krvni pritisak se postepeno smanjuje, maksimalni učinak se opaža nakon 2-6 sati i traje 24 sata. Doza varira od 1 do 16 mg/dan. Liječenje treba započeti dozom od 1 mg jednom dnevno tokom 1-2 sedmice, a zatim u naredne 1-2 sedmice dozu treba povećati na 2 mg/dan. Za postizanje željenog efekta dnevna doza treba postepeno povećavati, u pravilnim intervalima, na 4, 8 i 16 mg, ovisno o težini pacijentove reakcije. Obično je doza 2-4 mg jednom dnevno.

fentolamin(dibazin) – dostupan u rastvoru za intravenozno davanje 5 mg fentolamina zajedno sa 25 mg manitola u jednoj ampuli, kao i u tabletama od 0,02 g. Početak djelovanja je odmah, vrhunac djelovanja je 2-5 minuta nakon intravenske primjene, trajanje djelovanja je. 5-10 minuta. Indicirano za hipertenzivne krize sa feohromocitomom. U kriznim situacijama, 5-20 mg se daje intravenozno kao bolus, zatim je moguća intravenska infuzija od 100-500 mg/l brzinom od 0,5-1 mg/min, ili se bolus može ponoviti nakon 1-2 sata.

Selektivni agonisti j1 receptora (imidazolin)

J 1 receptori nalaze se u rostralnom ventrolateralnom dijelu produžene moždine i odgovorni su za toničnu i refleksnu kontrolu simpatikusa. nervni sistem. Aktivacija ovih receptora dovodi do inhibicije interneurona intermedijarne zone SC, što uzrokuje supresiju simpatičkih preganglionskih neurona SC. Ovo je praćeno inhibicijom aktivnosti SNS-a sa naknadnim smanjenjem oslobađanja KA.

Stimulacija perifernih imidazolinskih receptora utječe na metaboličku homeostazu: povećanje oslobađanja inzulina ovisno o glukozi i prijenos glukoze u stanice s naknadnim smanjenjem glikemije, povećanje aerobne oksidacije glukoze i sinteze glikogena, smanjenje proizvodnje laktata i povećanje osjetljivosti moždanog tkiva na glukozu.

Moksonidin(cynt, physiotens) za EG se koristi u početnoj dozi od 0,2 mg 1 put dnevno, kasnije, ako je potrebno, doza se može povećati na 0,4 - 0,6 mg 1 put dnevno. Kontraindikacije:

AV blok II-III stepena;

Teške aritmije;

Bradikardija manja od 50 otkucaja u minuti;

Teška srčana insuficijencija;

Nestabilna angina;

Zatajenje jetre i bubrega;

Indikacije angioedema u anamnezi.

At metabolički sindrom upotreba kombinacije ACEI i cinta je opravdana.

Antagonisti receptora ATII su nova klasa lijekova koji blokiraju aktivnost RAAS-a. Oni selektivno blokiraju AT receptore, eliminišući štetne biološke efekte ATP-a (hipokonstrikcija, lučenje aldosterona, aktivacija SAS, proliferacija glatkih mišića krvnih sudova i miokarda). Farmakodinamika antagonista ATP receptora svodi se na neurohumoralni i hemodinamski (vazodilatacijski) efekat, koji se koristi u liječenju hipertenzije i zatajenja srca. Hipotenzivni efekat traje 24 sata sa jednom dozom dnevno, T/p indeks >60%. Antiproliferativni učinak uzrokuje kardioprotekciju i renoprotekciju. Antagonisti ATP receptora imaju manje izražen učinak na tonus glomerularnih eferentnih arteriola u odnosu na ACE inhibitore, povećavaju efikasan protok krvi u bubrezima i ne mijenjaju brzinu glomerularne filtracije. Renoprotektivni efekat se manifestuje i smanjenjem mikroalbuminurije kod pacijenata sa hipertenzijom i dijabetičkom nefropatijom. Antagonisti ATP receptora razlikuju se po lipofilnosti i poluživotu; se minimalno metaboliziraju u jetri i izlučuju se putem žuči, što zahtijeva korekciju režima doziranja zbog disfunkcije jetre (ciroza, bilijarna opstrukcija).

Antagonisti ATP receptora se dobro podnose (blizu nivoa placeba).

Kontraindicirano kod hipotenzije, hiperkalemije, dehidracije, stenoze bubrežne arterije, trudnoće (I trimestar - kategorija C, trimestar - kategorija D), dojenje, djeca

Dob.

Ključne riječi: RASS, angiotenzin II, receptori angiotenzina II, antagonisti receptora angiotenzina II, farmakodinamika, farmakokinetika.

Devedesete su obilježene stvaranjem nove obećavajuće klase antihipertenzivnih lijekova koji djeluju na sistem renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) - antagonisti receptora AT11. Pojavu ove klase olakšalo je dublje proučavanje mehanizama funkcionisanja bioloških procesa zavisnih od AT i otkriće u ljudskom tijelu specifičnih receptora preko kojih AT11 ostvaruje svoje efekte.

MEHANIZAM DJELOVANJA ANTAGONISTA ATP RECEPTORA

Prva grupa lijekova koja je utjecala na RAAS bili su inhibitori ACE, koji je uključen u konverziju neaktivnog AT1 u AT11. Kao rezultat toga, postignut je vazodilatacijski učinak, zbog čega su ACE inhibitori postali široko korišteni kao antihipertenzivni agensi. Međutim, ACE inhibitori ne uspijevaju uvijek da blokiraju stvaranje AT11 u tkivima (tkivni RAAS). Sada je utvrđeno da u njegovoj transformaciji u tkivima mogu učestvovati i drugi enzimi koji nisu vezani za ACE (himaze, endotelne i renalne peptidaze, tPA, itd.), na koje ACE inhibitori ne utiču. Osim toga, upotreba ACE inhibitora može čak biti praćena aktivacijom alternativnih puteva za stvaranje AT11, koji nisu povezani sa ACE (slika 8.1). Kao rezultat toga, ACE inhibitori ne mogu u potpunosti poništiti efekte AT11, što može biti razlog njihove neefikasnosti.

Potraga za drugim pristupom blokiranju RAAS-a dovela je do otkrića specifičnih receptora u tijelu preko kojih AT11 ostvaruje svoje djelovanje, te stvaranja nove grupe lijekova koji blokiraju ove receptore - antagonista AT11 receptora.

Rice. 8.1. Putevi do formiranja AT11

Trenutno su najbolje proučena 2 tipa receptora za AT11, koji obavljaju različite funkcije: AT tip 1 i AT 2 -tip. (Tabela 8.1).

AT1 receptori su lokalizirani u vaskularnom zidu, nadbubrežnim žlijezdama i jetri. Preko AT 1 receptora ostvaruju se štetni efekti AT11: vazokonstrikcija, lučenje aldosterona, vazopresina, norepinefrina, zadržavanje tečnosti, proliferacija glatkih mišićnih ćelija i kardiomiocita, aktivacija SAS, kao i mehanizam negativne povratne sprege - stvaranje renin.

AT 2 -receptori su takođe široko zastupljeni u organizmu: centralni nervni sistem, vaskularni endotel, nadbubrežne žlezde, reproduktivni organi (jajnici, materica tkiva sadrže ih više nego telo odrasle osobe); AT 2 -receptori obavljaju “korisne” funkcije, kao što su vazodilatacija, procesi zarastanja, popravka i regeneracija, antiproliferativni efekti, diferencijacija i razvoj embrionalnih tkiva. Broj AT2 receptora u tkivima nije konstantan: njihov broj naglo raste s oštećenjem tkiva i potrebom za reparativnim procesima.

twium i blokiraju samo biološke efekte AT11 na nivou AT1 receptora, bez promjene aktivnosti ACE i bez ometanja kininskog sistema.

ACE inhibitori, blokirajući stvaranje AT11, uklanjaju efekte stimulacije kao kod AT 1, tako i AT 2 -receptori. U ovom slučaju, blokirani su ne samo „štetni“, već i potencijalno „korisni“ efekti AT11, posredovani preko AT2 receptora; posebno popravka, regeneracija, antiproliferativni efekti i dodatna vazodilatacija. Antagonisti AT11 receptora imaju selektivnost samo prema AT receptorima tipa 1, čime blokiraju “štetne” efekte AT11 i zbog povećanja nivoa AT11 i drugih proizvoda razgradnje AT (ATIII, ATIV, AT 1-7) zbog blokiranja negativne “feedback” mehanizme » veze dovode do stimulacije AT2 receptora.

Poređenje humoralnih efekata ACE inhibitora i antagonista ATP receptora prikazano je u tabeli. 8.2.

Tabela 8.2

Poređenje efekata antagonista ATi receptora i ACE inhibitora

na RAAS

FARMAKOLOGIJA ANTAGONISTA ATP RECEPTORA

Prvi neselektivni antagonist AT receptora bio je peptidni lijek, saralazin, koji nije bio široko korišten. kliničku primjenu zbog brzog razgradnje u tijelu i intravenskog načina primjene.

Trenutno su stvoreni nepeptidni antagonisti ATP receptora. Prema svojoj hemijskoj strukturi, antagonisti ATP receptora pripadaju 4 grupe:

Derivati ​​bifenil tetrazola (losartan, kandesartan, irbesartan);

Derivati ​​ne-bifenil tetrazola (telmisartan);

Ne-bifenil ne-tetrazoli (eprosartan);

Neheterociklički derivati ​​(valsartan).

Neki antagonisti ATP receptora su farmakološki aktivni (telmisartan, irbesartan, eprosartan); drugi su prolijekovi (losartan, kandesartan) (tabela 8.3).

Antagoniste ATP receptora odlikuje viši stepen selektivnosti za AT1 receptore nego za AT2 receptore (indikator selektivnosti AT1 je 10.000-30.000:1).

Tabela 8.3

Klasifikacija antagonista ATP receptora

Farmakologija antagonista AT1 receptora razlikuje se po snazi ​​vezivanja za receptore (afinitet) i prirodi veze (kompetitivna ili nekonkurentna). Prvi antagonist AT 1 receptora losartan karakterizira najslabiji afinitet za AT 1 receptore, ali je njegov aktivni metabolit (EXP-3174) 10 puta jači od losartana. U tom smislu, losartan se počeo smatrati prolijekom, čija je aktivnost povezana s njegovim metabolitom EXP-3174. Novi antagonisti AT 1 receptora se odlikuju većim afinitetom (Tabela 8.3), koji se takođe karakteriše izraženijim kliničkim efektom. Na osnovu jačine njihovog afiniteta za AT1 receptore, lijekovi su rangirani na sljedeći način: kandesartan>irbesartan>losartan=valsartan=telmisartan. Razlike u jačini vezivanja za receptore utiču i na jačinu veze, koju karakteriše trajanje vezivanja za AT1 receptore (T 1/2) i trajanje efekta. Uporedne karakteristike jačina i trajanje veze sa AT 1 receptorima prikazani su u tabeli. 8.4.

Tabela 8.4

Karakteristike vezivanja derivata bifenila za ATP receptore

Velika većina antagonista AT1 receptora su nekonkurentni antagonisti ATP-a, što, zajedno sa visokom snagom vezivanja za receptor, čini njihovu farmakološku kinetiku ireverzibilnom (na primjer, irbesartan, kandesartan, telmisartan). Losartan je slab kompetitivni antagonist, ali zbog prisustva aktivnog metabolita - nekompetitivnog antagonista, takođe spada u grupu nekonkurentnih antagonista. Eprosartan je jedini kompetitivni antagonist čiji se učinak može prevladati visokim koncentracijama ATP-a.

FARMAKODINAMIKA ANTAGONISTA

NA 1 RECEPTOR

Antagonisti AT 1 receptora imaju složen neurohumoralni mehanizam djelovanja, uključujući djelovanje na dva najvažnija tjelesna sistema - RAAS i SAS, koji su uključeni u patogenezu razvoja mnogih kardiovaskularne bolesti(Tabela 8.5).

Tabela 8.5

Uloga angiotenzina II u regulaciji krvnog pritiska

Direktan mehanizam djelovanja antagonista AT 1 receptora povezan je sa blokiranjem efekata ATP posredovanih preko AT 1 receptora, kao što su arterijska vazokonstrikcija, zadržavanje natrijuma i vode, remodeliranje vaskularnog zida i miokarda. Osim toga, lijekovi imaju centralno (aktivacija oslobađanja norepinefrina u centralnom nervnom sistemu) i periferno (smanjenje oslobađanja norepinefrina u sinaptički rascjep) simpatolitičko djelovanje, čime se sprječava simpatička vazokonstrikcija. Kao rezultat toga, antagonisti AT 1 receptora dovode do sistemske vazodilatacije i smanjenja perifernog vaskularnog otpora bez povećanja broja otkucaja srca, što je natriuretski efekat. Pored toga, antagonisti AT1 receptora imaju antiproliferativni efekat, prvenstveno na kardiovaskularni sistem.

Hemodinamski i neurohumoralni farmakodinamički efekti blokatora AT 1 receptora određuju njihovu upotrebu kod arterijske hipertenzije i zatajenja srca.

Gotovo svi antagonisti AT11 receptora ispoljavaju hipotenzivni efekat kada se uzimaju jednom dnevno i obezbeđuju kontrolu krvnog pritiska tokom 24 sata. stabilnost hipotenzivnog efekta prikazana je u tabeli. 8.7.

Antiproliferativni efekat antagonista AT 1-receptori određuju organoprotektivna dejstva: kardioprotektivna zbog regresije hipertrofije i hiperplazije miokarda i muskulature vaskularnog zida; renoprotective.

Efekti antagonista AT1 receptora na bubrege su bliski grupi ACE inhibitora, ali imaju neke bitne razlike (tabela 8.8).

Najvažniji je nedostatak uticaja antagonista AT 1 receptora na nivo bradikinina, koji se čini moćnim faktorom koji utiče na bubrežnu mikrocirkulaciju.

Tabela 8.7

T/R indeks antagonista ATII receptora

Tabela 8.8

Renalni efekti ACE inhibitora i antagonista ATP receptora

Istraživanja su pokazala da akumulacija bradikinina kao rezultat djelovanja ACE inhibitora dovodi do izraženijeg smanjenja tonusa eferentnih bubrežnih arteriola. To može biti razlog za smanjenje intraglomerularnog tlaka, filtracijske frakcije i brzine glomerularne filtracije pri liječenju pacijenata ACE inhibitorima, što je nepoželjno.

Za razliku od ACE inhibitora, antagonisti AT 1 receptora imaju manje izražen učinak na tonus eferentnih arteriola, povećavaju efektivni bubrežni protok krvi i ne mijenjaju značajno brzinu glomerularne filtracije. Kao rezultat, uočava se smanjenje glomerularnog tlaka i filtracijske frakcije, čime se postiže renoprotektivni učinak. Dijeta s malo soli pojačava bubrežne i neurohumoralne efekte antagonista AT 1 -receptori: nivo aldosterona se značajno smanjuje, aktivnost renina u plazmi se povećava i stimuliše se natriureza, dok se brzina glomerularne filtracije ne menja.

tradicije. Ovi efekti su posljedica blokade AT1 receptora koji regulišu reapsorpciju natrijuma u distalnim tubulima bubrega. Uz opterećenje soli, ovi efekti slabe.

Kod pacijenata sa hipertenzijom i hroničnim zatajenjem bubrega, antagonisti AT receptora održavaju efikasan bubrežni protok krvi i ne menjaju značajno smanjenu brzinu glomerularne filtracije.

Renoprotektivni efekat antagonista AT receptora se takođe manifestuje smanjenjem mikroalbuminurije kod pacijenata sa hipertenzijom i dijabetičkom nefropatijom.

Efekti antagonista AT1 receptora na bubrege su uočeni pri nižim dozama od hipotenzivnog efekta. Ovo može imati dodatne klinički značaj u bolesnika s teškim kroničnim zatajenjem bubrega ili srčanom insuficijencijom, dok ACE inhibitori, čak i u smanjenim dozama, dovode do povećane azotemije i teške hipotenzije.

Najvažnije razlike između farmakodinamičkih efekata antagonista ATP receptora i ACE inhibitora:

1) eliminacija bioloških efekata ATP-a u tkivima, posredovanih blokiranjem AT1 receptora (potpunije blokiranje štetnih efekata ATP-a);

2) jačanje uticaja ATP-a na AT 2 -receptori, koji dopunjuju vazodilatacijski i antiproliferativni efekat;

3) blaže dejstvo na bubrežnu hemodinamiku (zbog odsustva promena u aktivnosti intrarenalnog kininskog sistema);

4) nedostatak antiishemijskog efekta zbog nedostatka uticaja na aktivnost kininskog sistema;

5) odsustvo neželjenih efekata povezanih sa aktivacijom bradikininskog sistema.

FARMAKOKINETIKA ANTAGONISTA ATP RECEPTORA

Farmakokinetika antagonista ATP receptora određena je lipofilnošću (tabela 8.9). Lipofilnost antagonista AT 1- receptore karakteriše ne samo povoljnu farmakokinetiku, već određuje i stepen distribucije tkiva i uticaj na tkivni RAAS. Losartan je najhidrofilniji lijek, telmisartan je najlipofilniji.

Tabela 8.9

Poređenje lipofilnosti antagonista ATP receptora

Bilješka. Negativne vrijednosti ukazuju na hidrofilnost.

Komparativna farmakokinetika antagonista AT 1 receptora prikazana je u tabeli. 8.12. Antagonisti AT1 receptora razlikuju se po svojim farmakokinetičkim karakteristikama u bioraspoloživosti, poluživotu (T 1/2), metabolizam, ali klinički značaj ovih razlika nije u potpunosti shvaćen.

Prve antagoniste AT1 receptora karakteriše niska i varijabilna bioraspoloživost; nove lijekove karakterizira poboljšana stabilna bioraspoloživost. Nakon oralne primjene, maksimalna koncentracija u plazmi (Tmax) se postiže unutar 1-2 sata; uz dugotrajnu redovnu upotrebu, stabilna koncentracija (C Stabilno stanje) se instalira za 5-7 dana.

Antagoniste AT1 receptora karakteriše visok stepen vezivanja za proteine ​​plazme (više od 90%), uglavnom sa albuminom, delimično sa 1-kiselim glikoproteinom, γ-globulinom i lipoproteinima. Međutim, visoko vezivanje za proteine ​​ne ograničava klirens iz plazme i volumen distribucije lijekova, te je stoga potencijalni rizik interakcije na nivou vezivanja za proteine ​​nizak.

Volumen distribucije (V d ) Antagonisti AT 1 receptora razlikuju se prema svojoj lipofilnosti: telmisartan ima najveći volumen distribucije, što karakterizira brzu permeabilnost membrane i visoku distribuciju u tkivu.

Sve antagoniste AT 1 receptora karakteriše dugo trajanje - od 9 do 24 sata, međutim, samo antagonisti AT 1 receptora

otprilike odražava trajanje djelovanja: njihovo daleko-

makrodinamički premašuje farmakokinetički T 1/2; Na trajanje djelovanja također utiče priroda i snaga interakcije sa receptorima. Zbog ovih karakteristika, učestalost primjene antagonista AT 1 receptora je 1 put dnevno.

Antagonisti AT 1 receptora razlikuju se od ACE inhibitora po putevima eliminacije, što je od kliničkog značaja. Put eliminacije antagonista AT1 receptora je pretežno ekstrarenalni: više od 70% se eliminira preko jetre, a manje od 30% putem bubrega. Antagonisti AT1 receptora se djelomično metaboliziraju u jetri i eliminiraju se prvenstveno u svom aktivnom obliku. Metabolizam se odvija pomoću glukuroniltransferaze ili mikrosomalnog sistema jetre - citokroma P450. Dakle, citokrom P450 je uključen u metabolizam losartana, irbesartana i kandesartana, što je uzrok interakcije lijekova s ​​drugim lijekovima.

Kod pacijenata sa teškim zatajenje jetre Može doći do povećanja bioraspoloživosti Cmax i AUC losartana, valsartana i telmisartana, kao i do smanjenja klirensa lijeka. Stoga su kontraindicirani kod pacijenata sa bilijarnom opstrukcijom ili teškim oštećenjem jetre, ali se mogu koristiti s oprezom kod pacijenata s blagim do umjerenim oštećenjem jetre. Kod pacijenata sa blagim ili umjerenim zatajenjem bubrega nije potrebno prilagođavanje režima doziranja antagonista AT 1 receptora; međutim, kod teškog kroničnog zatajenja bubrega može se primijetiti povećanje Cmax i AUC, što zahtijeva oprez tokom upotrebe.

Kod starijih pacijenata može doći do povećanja bioraspoloživosti, što dovodi do udvostručenja maksimalne koncentracije u plazmi i usporavanja brzine apsorpcije, što dovodi do povećanja Tg1X i T 1/2. Međutim, s obzirom na široku širinu terapijskog indeksa lijeka, nema potrebe za smanjenjem doze kod starijih osoba.

Indikacije: arterijska hipertenzija; zatajenje srca, dijabetička nefropatija. Do sada je upotreba antagonista AT11 receptora u hipertenziji ograničena na slučajeve netolerancije na ACE inhibitore.

Do danas, antagonisti AT11 receptora se aktivno proučavaju u velikim kliničkim ispitivanjima kako bi se razjasnilo prisustvo prednosti u liječenju bolesti u odnosu na druge klase lijekova.

Tabela 8.10

Karakteristike kliničkih ispitivanja receptorskih antagonista

istraživanja brojnih kardiovaskularnih bolesti. Tabela 8.11 daje karakteristike ovih studija.

Objavljeni su rezultati prve meta-analize efikasnosti antagonista AT1 receptora za glavne krajnje tačke u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa hipertenzijom (Tabela 8.11). Ovi podaci sugeriraju da postoje određene prednosti u odnosu na druge klase antihipertenzivnih lijekova za sve glavne ishode.

Tabela 8.11

Rezultati meta-analize dugoročnih efekata antagonista ATP receptora u

pacijenata sa hipertenzijom

Bilješka. BB - beta-blokatori, D - diuretici, GP - antihipertenzivi

Tabela 8.12

Komparativna farmakokinetika antagonista ATP receptora

Kontrola tretmana. Pri liječenju antagonistima ATII receptora potrebno je praćenje nivoa krvnog pritiska, posebno kod starijih pacijenata i u slučajevima oštećene funkcije bubrega); praćenje funkcije bubrega (nivoa kalija, kreatinina).

Kontraindikacije: preosjetljivost na lijekove, hipotenzija, hiperkalemija, dehidracija, stenoza bubrežne arterije, trudnoća (I trimestar - kategorija C, II-III trimestar - kategorija D), dojenje, djetinjstvo.

NUSPOJAVE

Antagonisti ATII receptora imaju povoljan PE profil sličan onom placeba. Učestalost kašlja povezana s djelovanjem bradikinina na bronhomotoriku je od najveće kliničke važnosti. Antagonisti AT 1 receptora, za razliku od ACE inhibitora, ne utiču na metabolizam kinina, ali mogu izazvati kašalj sa učestalošću koja se ne razlikuje od placeba - 1,5-4%. Učestalost drugih neželjenih efekata povezanih sa aktivnošću kininskog sistema (angioedem, osip) ne prelazi 1%.

Hipotenzija “prve doze” koja se javlja prilikom uzimanja ACE inhibitora i uzrokovana je oštrim hemodinamskim efektom manje je izražena kod blokatora AT1 receptora - učestalost hipotenzije je manja od 1%.

Sindrom ustezanja nije uočen za antagoniste AT1 receptora.

INTERAKCIJE DROGA

Antagonisti ATP receptora mogu imati farmakodinamičke interakcije sa promjenama u težini hipotenzivnog efekta, uz povećanu hiperkalemiju kada se kombiniraju s diureticima koji štede kalij i lijekovima koji sadrže K+.

Farmakokinetičke interakcije su uočene sa varfrinom i digoksinom (tabela 8.13).

Tabela 8.13

Interakcije lijekova antagonista ATP receptora

Poslednjih decenija 19. veka dobijeni su ubedljivi dokazi da povećana aktivnost renin-angiotenzinskog sistema (RAS) u krvotoku, a posebno u tkivima, igra važnu ulogu u patogenezi ne samo renovaskularne hipertenzije i hipertenzija(HB), ali i hronična srčana insuficijencija (CHF) i dijabetička nefropatija. Prema nekim zapažanjima, visoka aktivnost renina i povišeni nivoi Nivo angiotenzina II u krvnoj plazmi pokazatelj je nepovoljne prognoze i kod pacijenata sa hipertenzijom i kod pacijenata sa CHF. Konkretno, prema proračunima M. Aldermana i saradnika, kod pacijenata sa hipertenzijom sa visokom aktivnošću renina u krvnoj plazmi, rizik od razvoja infarkta miokarda je skoro 4 puta veći nego kod pacijenata sa niskom aktivnošću renina. E. Roig et al. pokazalo je da kod pacijenata sa CHF liječenim inhibitorima angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACEI), povišeni nivoi drugog markera aktivacije RAS, angiotenzina II, ukazuju na lošu prognozu.
Donedavno su se za suzbijanje povećane aktivnosti RAS kod hipertenzije koristile 3 klase lijekova - simpatolitici kao što su rezerpin, agonisti centralnih 2-adrenergičkih receptora i blokatori beta-adrenergičkih receptora.
Godine 1982. japanski istraživači Y. Furukawa et al. pokazali su da derivati ​​imidazola mogu djelovati kao antagonisti presorskog djelovanja angiotenzina II. Krajem 80-ih - ranih 90-ih godina prošlog stoljeća, sintetizirali su se lijekovi, koji ima selektivniji i specifičniji efekat na efekte aktivacije RAS. To su blokatori receptora AT-angiotenzin tipa 1 koji djeluju kao antagonisti angiotenzina II protiv AT1 receptora, koji posreduju u glavnim kardiovaskularnim i bubrežnim efektima aktivacije RAS-a.
Blokatori AT1-angiotenzinskih receptora imaju niz važnih prednosti u odnosu na ACE inhibitore, što njihovu upotrebu čini obećavajućom u liječenju hipertenzije.
Prvo, blokatori AT1-angiotenzin receptora su efikasniji od ACE inhibitora u suzbijanju kardiovaskularnih i bubrežnih efekata aktivacije RAS. Zaista, za razliku od ACE inhibitora, koji djeluju samo na jedan od puteva za formiranje glavnog efektorskog peptida RAS - angiotenzina II, oni djeluju kao antagonisti angiotenzina II, bez obzira na to kako je angiotenzin II nastao.
Drugo, djelovanje blokatora AT1-angiotenzinskih receptora je specifičnije od djelovanja ACE inhibitora. Zaista, za razliku od ACEI, blokatori AT1-angiotenzinskih receptora ne utiču na aktivnost drugih neurohumoralnih sistema, koji su povezani sa nuspojavama karakterističnim za ACEI, kao što su suhi kašalj i angioedem.
Prvi blokator AT1-angiotenzin receptora, efikasan kada se uzima oralno, je losartan, koji je sintetizovan 1988. godine. Devedesetih godina prošlog veka razvijeni su i drugi blokatori AT1-angiotenzinskih receptora, koji se od losartana razlikuju po hemijskoj strukturi, farmakokinetici i , što je najvažnije, dugotrajnije djelovanje.

Mehanizmi djelovanja i farmakološki efekti blokatora
AT1-angiotenzin receptori
Osnova antihipertenzivnog djelovanja i dr farmakoloških efekata blokatora AT1-angiotenzinskih receptora postoji nekoliko mehanizama - jedan direktan i najmanje dva indirektna (posredovana).
Direktan mehanizam antihipertenzivnog dejstva blokatora AT1-angiotenzinskih receptora povezan je sa slabljenjem efekata angiotenzina II, koji su posredovani AT1-angiotenzinskim receptorima. Blokatori AT1 angiotenzina blokatori AT1 angiotenzina smanjuju arterijsku vazokonstrikciju uzrokovanu angiotenzinom II, smanjuju povećani hidraulički pritisak u bubrežnim glomerulima, a također smanjuju lučenje vazokonstriktornih i antinatriuretskih supstanci kao što su aldosteron, arginin vazopresin, endotelin-1 i endotelin-1. Dugotrajnom upotrebom, blokatori AT1-angiotenzinskih receptora oslabljuju proliferativne efekte angiotenzina II, kao i aldosterona, arginin vazopresina, endotelina-1 i norepinefrina na kardiomiocite i ćelije glatkih mišića vaskularnog zida, kao i na fibroblaste i mezangijalne ćelije. .
Indirektni mehanizmi farmakoloških efekata blokatora AT1-angiotenzinskih receptora povezani su sa reaktivnom hiperaktivacijom RAS u uslovima blokade AT1 receptora, što posebno dovodi do povećanog stvaranja angiotenzina II i angiotenzina-(1-7). Ovi efektorski peptidi RAS, u uslovima blokade AT1 receptora, izazivaju dodatnu stimulaciju AT2 i ATX receptora. Kod hipertenzije su korisni barem efekti angiotenzina II i angiotenzina-(1-7), kao što su arterijska vazodilatacija, natriureza i antiproliferativni efekti, koji su posredovani AT2 i ATX angiotenzinskim receptorima.
U bubrezima, efekti blokatora AT1-angiotenzinskih receptora su korisni, povezani sa blokadom AT1 receptora i stimulacijom AT2 receptora. Dakle, blokada AT1-angiotenzinskih receptora u eferentnim (eferentnim) arteriolama bubrežnih glomerula dovodi do smanjenja hidrauličkog pritiska u njima, te stimulacije AT2 receptora u aferentnim (aferentnim) i eferentnim (eferentnim) arteriolama bubrežnih glomerula. je praćen povećanjem efektivnog bubrežnog protoka plazme.
Blokatori AT1-angiotenzinskih receptora su u stanju da prodru kroz krvno-moždanu barijeru i inhibiraju aktivnost presinaptičkih AT1 receptora simpatičkih neurona, koji regulišu oslobađanje norepinefrina u sinaptičku pukotinu putem mehanizma pozitivne povratne sprege.
Ova sposobnost je u velikoj mjeri određena lipofilnim svojstvima AT1 blokatora. Na primjer, visoko lipofilni AT1 blokatori kandesartan i telmisartan lakše prodiru kroz krvno-moždanu barijeru od manje lipofilnih lijekova kao što su losartan i irbesartan. Zbog svoje sposobnosti da prodru u mozak, ovi blokatori AT1, kada se daju sistemski, mogu oslabiti presorski efekat angiotenzina II koji se primjenjuje u ventrikule mozga. Istovremeno, ovi lipofilni AT1 blokatori indirektno pojačavaju stimulaciju AT2 angiotenzinskih receptora angiotenzinom II, koji se u mozgu stvara u višku u uslovima blokade AT1 receptora. Pretpostavlja se da stimulacija AT2 receptora leži u osnovi cerebroprotektivnog efekta blokatora AT1-angiotenzin receptora, koji se eksperimentalno manifestuje u ishemijskim uslovima.
Dakle, blokatori AT1-angiotenzinskih receptora imaju različite zaštitne efekte – u odnosu na bubrege, srce, mozak i krvne sudove. Ovi organoprotektivni efekti AT1 blokatora povezani su i sa blokadom AT1 receptora i sa stimulacijom AT2 receptora i ATX receptora.

Značajke farmakokinetike kandesartana
Prema hemijskoj strukturi kandesartan cileksetil, kao i prvi blokator AT1-angiotenzinskih receptora losartan, on je bifenil derivat tetrazola, ali ima veću lipofilnost. Pretpostavlja se da zbog svoje visoke lipofilnosti kandesartan može lako prodrijeti u tkiva i oslabiti efekte aktivacije ne samo cirkulirajuće, već i tkivne (lokalne) RAS.
Za razliku od losartana, kandesartan cileksetil je prolijek. Nakon oralne primjene kandesartan cileksetil (TCV-116) u krvi se praktično ne otkriva, jer se tokom apsorpcije u gastrointestinalnog trakta kao rezultat deesterifikacije, gotovo u potpunosti se pretvara u aktivni blokator AT1-angiotenzin receptora kandesartan (CV-11974).
Kandesartan je visoko selektivan i snažan blokator AT1-angiotenzinskih receptora dugog djelovanja. AT1 selektivnost kandesartana je veća od 10.000:1, što je veće od losartana (1.000:1), telmisartana (3.000:1) i irbesartana (>1.000:1).
Afinitet kandesartana za AT1 receptore je približno 80 puta veći od losartana, 10 puta veći od aktivnog metabolita EXP-3174 i 250 puta veći od afiniteta kandesartana cileksetila.
Po svojoj sposobnosti da istisne angiotenzin II iz njegove veze sa ljudskim AT1 receptorima, kandesartan je takođe superiorniji od drugih blokatora AT1 angiotenzinskih receptora. Snaga zamjene angiotenzina II u različitim blokatorima AT1 opada u sljedećem nizu: kandesartan>EXP-3174>irbesartan>losartan.
Kandesartan se snažno vezuje za AT1 receptore i polako se odvaja od njihove veze. Višak angiotenzina II ne može istisnuti kandesartan iz vezivanja za AT1 receptore. Ovo sugerira da kandesartan, poput valsartana i irbesartana, uzrokuje ireverzibilnu (ireverzibilnu) blokadu AT1 receptora. Spora disocijacija kandesartana od vezivanja za receptore potiče njegovu akumulaciju u okolini i ponovno vezivanje sa AT1 receptorima.
Jačina vezivanja kandesartana za AT1-angiotenzin receptore, njegovo sporo odvajanje od veze sa njima i ponovno vezivanje objašnjavaju zašto kandesartan ima izraženiji i dugotrajniji antihipertenzivni efekat od losartana, valsartana i irbesartana, koji traje 36-48 sati.
Kada se uzima oralno, bioraspoloživost kandesartana kreće se od 34 do 56%, u prosjeku 42%. Bioraspoloživost kandesartana se ne mijenja kada se uzima zajedno s hranom i povećava se (za 20%) u kombinaciji s hidroklorotiazidom. Koncentracije kandesartana u plazmi dostižu maksimum 3-5 sati nakon oralne primjene lijeka. Više od 99% kandesartana cirkuliše u krvi zajedno sa proteinima.
Poluvrijeme eliminacije kandesartana u krvnoj plazmi je u prosjeku 9 sati (raspon od 8 do 13 sati), što je duže od poluživota losartana i njegovog aktivnog metabolita EXP-3174, kao i od poluživota kandesartana cileksetila (3,5-4 sata). Kod starijih osoba, poluživot kandesartana je otprilike 2-3 puta duži nego kod mladih ljudi. Međutim, akumulacija kandesartana se ne javlja kod starijih osoba.
Kandesartan se sporije eliminira iz vaskularnog zida nego iz krvne plazme, što je zbog njegove vrlo visoke lipofilnosti i snažnog vezivanja za AT1 receptore. Postojanost kandesartana u vaskularnom zidu objašnjava njegov duži antihipertenzivni efekat (više od 24-36 sati) nego što bi se očekivalo, s obzirom na vrijednost njegovog poluživota u krvnoj plazmi.
Kandesartan se izlučuje iz organizma pretežno nepromijenjen, najvećim dijelom (60-70%) putem bubrega, a ostatak (20-40%) putem žuči. Mali dio kandesartana inaktivira se enzimima citokroma jetre citokrom P-450 (2C9), što rezultira stvaranjem neaktivnog metabolita CV-15959, koji se izlučuje urinom i žuči. Stoga, za razliku od losartana, farmakokinetika kandesartana pri dugotrajnoj primjeni se ne mijenja kod većine pacijenata s cirozom jetre, kao ni kada se koristi zajedno sa induktorima ili inhibitorima citokroma jetrenih enzima. Samo kod pacijenata sa teškom hepatičko-bubrežnom insuficijencijom preporučuje se smanjenje početne doze kandesartana za polovinu (na 4 mg). At zatajenje bubrega klirens kandesartana se usporava, međutim, potrebno je smanjiti dozu lijeka samo u bolesnika s teškim zatajenjem bubrega.

Nuspojave i podnošljivost kandesartana
Nekoliko placebom kontroliranih studija procijenilo je podnošljivost kandesartana u dozama u rasponu od 4 do 16 mg/dan. kod pacijenata sa hipertenzijom. Na osnovu objedinjenih podataka koji su obuhvatili 1724 pacijenta sa hipertenzijom, ukupna incidencija neželjenih događaja bila je slična kod pacijenata liječenih kandesartanom (34,9%) i pacijenata liječenih placebom (33,5%). Najčešći neželjeni efekti su bili glavobolja(10% na kandesartanu i 10% na placebu), vrtoglavicu i slabost. Kašalj, koji je karakteristična nuspojava ACEI, javljao se sa jednakom učestalošću kod pacijenata liječenih kandesartanom (1,6%) i pacijenata liječenih placebom (1,1%). Zaustavi studiju jer nuspojave pojavio se kod većeg broja pacijenata koji su primali placebo (2,6%) u poređenju sa pacijentima liječenim kandesartanom (2,4%). Učestalost ukidanja kandesartana nije zavisila od njegove doze i iznosila je 1,6, 2,2 i 1,6%, respektivno, kada je lek bio propisan u dozi od 4, 8 i 16 mg/dan. Ovo ukazuje da se kandesartan nešto bolje podnosi od placeba, jer za razliku od placeba ima antihipertenzivni efekat.
Nekoliko uporednih studija je pokazalo da se AT1 blokatori mnogo bolje podnose od drugih klasa antihipertenzivnih lijekova, uz nisku incidenciju kašlja i drugih nuspojava. Na primjer, komparativna studija u trajanju od 12 tjedana pokazala je manju incidencu nuspojava kod žena s hipertenzijom kada su liječene AT1 blokatorom kandesartanom nego kada su liječene ACE inhibitorom enalaprilom i diuretikom hidroklorotiazidom (Tablica 1). Posebno, kašalj je bio značajno rjeđi tokom liječenja kandesartanom i hidroklorotiazidom nego tokom liječenja enalaprilom (2 odnosno 4%, prema 13%; p<0,001). Гиперурикемия чаще сочеталась с лечением гидрохлортиазидом (p<0,001).

Posljedično, kod žena s hipertenzijom, blokator AT1 receptora kandesartan je očito bolji u podnošljivosti i od ACE inhibitora enalaprila i od tiazidnog diuretika hidroklorotiazida. Naročito je kašalj tokom liječenja kandesartanom mnogo rjeđi nego tokom liječenja ACE inhibitorom enalaprilom, pa čak i tokom liječenja hidroklorotiazidom.
Od velikog je kliničkog značaja činjenica da se kandesartan, kao i drugi blokatori AT1-angiotenzin receptora, sa istom antihipertenzivnom djelotvornošću, mnogo bolje podnosi od ACEI. Dakle, u placebo kontrolisanoj studiji koja je upoređivala kandesartan i enalapril, nisu pronađene značajne razlike u antihipertenzivnoj efikasnosti lekova, međutim, nuspojave tokom lečenja kandesartanom su se javljale značajno ređe nego tokom lečenja enalaprilom (11,3% prema 23,5%) , i to ne značajno rjeđe nego kod placeba (11,3% naspram 15,9%). Enalapril je morao biti prekinut zbog kašlja kod 3,7% pacijenata, ali nijednog od pacijenata koji su primali kandesartan.
Kada se poredi kandesartan i antagonist kalcijuma amlodipin, nisu nađene značajne razlike ni u antihipertenzivnoj efikasnosti ni u incidenciji nuspojava.
S obzirom da se kašalj češće javlja kod žena nego kod muškaraca tokom liječenja ACEI, ovi podaci sugeriraju da bi kod žena možda bilo bolje koristiti blokatore AT1-angiotenzinskih receptora umjesto ACEI ili tiazidnih diuretika za početno liječenje hipertenzije.
Upotreba kandesartana, kao i drugih blokatora AT1-angiotenzinskih receptora, može biti obećavajuća za iste indikacije za koje se trenutno koriste ACE inhibitori, a to su: CHF, dijabetička nefropatija i nedijabetička bolest bubrega.
Iskustvo s primjenom kandesartana u liječenju hipertenzije
Uz odličnu podnošljivost, kandesartan, kao i drugi blokatori AT1-angiotenzinskih receptora, ima visoku antihipertenzivnu efikasnost. Velike placebo kontrolisane i komparativne studije pokazale su da se kod pacijenata sa blagim i umerenim oblicima hipertenzije primenjuje kandesartan u dozi od 4 do 16 mg/dan. kada se propisuje kao monoterapija, značajno smanjuje sistolni krvni pritisak (SBP) i dijastolni krvni pritisak (DBP) - u proseku za 6-16,9/4-10,3 mm Hg. Art. u poređenju sa osnovnom linijom.
Antihipertenzivni efekat kandesartana javlja se nakon prve sedmice terapije i povećava se u narednoj sedmici. Približno 2/3 punog antihipertenzivnog efekta lijeka postiže se tokom 1. sedmice terapije, 80 i 90% nakon 2 i 4 sedmice. tretman u skladu sa tim.
Za razliku od losartana i nekih drugih blokatora AT1-angiotenzinskih receptora, težina antihipertenzivnog efekta kandesartana jasno ovisi o dozi lijeka. Jedna studija je pokazala da se, nakon prilagođavanja placebo efektu, DBP smanjio u prosjeku za 4 mmHg. Art. 24 sata nakon uzimanja kandesartana u dozi od 4 mg/dan, za 6 mmHg. Art. nakon uzimanja lijeka u dozi od 8 mg/dan. i za 7,8 mm Hg. Art. u dozi od 16 mg/dan.
Važna prednost kandesartana je njegova sposobnost, kada se uzima jednom dnevno, da efikasno snižava krvni pritisak duže od 24 sata i spreči porast krvnog pritiska u ranim jutarnjim satima. Kada se kandesartan uzima oralno u dnevnoj dozi od 16 mg, njegov antihipertenzivni učinak traje do 36-48 sati.
Kao što je poznato, posljednjih godina, za objektivnu procjenu trajanja i ujednačenosti antihipertenzivnog djelovanja lijekova, koristi se omjer rezidualnog (konačnog) efekta prema najvećem (vršnom) efektu. Smatra se da bi omjer rezidualnog i najvećeg efekta (RE/NE) za nove antihipertenzivne lijekove trebao biti najmanje 50% (ili 0,50). Prema P. Meredithu, u idealnom slučaju odnos OE/NE bi trebao biti veći od 60%. Što je odnos TE/NE bliži 100% (ili 1,00), to je ujednačeniji antihipertenzivni efekat leka tokom dana, a samim tim i manja varijabilnost krvnog pritiska, koji je poznat kao jedan od faktora rizika za razvoj kardiovaskularnih komplikacija.
Prema zbirnim podacima iz kontrolisanih studija, prosječne vrijednosti omjera TE/NE za DBP za kandesartan su blizu 100%, što je značajno više nego za losartan (60-70%), valsartan (65-70%) , irbesartan (55-77%) i eprosartan (70-90%).
Ovo ukazuje da kandesartan obezbeđuje ujednačenije smanjenje krvnog pritiska tokom dana nego losartan i većina drugih blokatora AT1-angiotenzinskih receptora.
Kandesartan podjednako snižava krvni pritisak kod muškaraca i žena, srednjih i starijih pacijenata, bez obzira na prisustvo ili odsustvo dijabetes melitusa (DM) i gojaznosti. U dnevnoj dozi od 8-16 mg kandesartan pruža dobar antihipertenzivni učinak kod 55-70% pacijenata. Tiazidni diuretici i antagonisti kalcijuma pojačavaju antihipertenzivni efekat kandesartana, kao i drugih blokatora AT1-angiotenzinskih receptora.
Uz dugotrajnu primjenu, kandesartan uzrokuje poništavanje hipertrofije lijeve komore (LVH) kod pacijenata s hipertenzijom. Regresija LVH je praćena poboljšanjem njegove dijastoličke funkcije.
Komparativna randomizirana CATCH studija je pokazala da blokator AT1-angiotenzinskih receptora kandesartan i ACE inhibitor enalapril podjednako izazivaju regresiju LVH kod pacijenata sa hipertenzijom. Ovo daje osnovu da se kandesartan smatra lijekom prve linije za dugotrajno liječenje hipertenzije kod pacijenata sa LVH.
Početkom ovog veka završeno je nekoliko velikih kontrolisanih studija koje su dale jasan odgovor na pitanje da li su blokatori AT1-angiotenzinskih receptora u stanju da inhibiraju nastanak dijabetesa tipa 2. Najubedljiviji dokaz antidijabetogenog dejstva AT1-. Blokatori angiotenzinskih receptora su dobijeni u randomiziranim studijama ALPINE (2003), SCOPE (2003) i CHARM (2003), koje su procjenjivale dugoročne efekte kandesartana (Tabela 2).

U malom jednogodišnjem randomiziranom ispitivanju ALPINE, 392 hipertenzivna pacijenta (prosječne starosti 55 godina) primala su ili kandesartan (± antagonist kalcijuma felodipin) ili hidroklorotiazid (± adrenergički blokator atenolol). Nije bilo razlika između grupa u težini antihipertenzivne terapije. Međutim, 8 novih slučajeva dijabetesa razvilo se u grupi pacijenata koji su primali diuretik, ali samo 1 slučaj među pacijentima koji su primali kandesartan (p = 0,030). Metabolički sindrom je dijagnosticiran kod 18 pacijenata koji su primali diuretik, ali samo kod 5 pacijenata koji su primali kandesartan (p = 0,007) (vidjeti tabelu 2).
Ohrabrujući rezultati studije ALPINE potvrđeni su podacima dobijenim u 2 velika randomizirana ispitivanja, SCOPE i CHARM. Na primjer, u placebom kontroliranoj studiji SCOPE kod starijih pacijenata s hipertenzijom (prosječne starosti 76 godina), nađeno je značajno, ali statistički beznačajno smanjenje rizika od dijabetesa tipa 2 (za 20%) kada su liječeni kandesartanom (u dozi od 8 mg/dan) u poređenju sa kontrolnom grupom. Može se pretpostaviti da je to zbog činjenice da je propisana relativno niska doza kandesartana ili da je kod starijih pacijenata antidijabetogeni učinak kandesartana manje izražen. Ovaj prijedlog je u skladu s rezultatima placebom kontroliranog ispitivanja CHARM.
Veliki istraživački program CHARM uporedio je kandesartan sa placebom kod 7.599 pacijenata sa različitim oblicima CHF (srednja starost 66 godina). Kandesartan je propisan u dozi do 32 mg/dan. Trajanje opservacije bilo je više od 3 godine. Kod pacijenata bez dijabetesa, vjerovatnoća njegovog nastanka tokom perioda posmatranja značajno se smanjila (za 22%) pod uticajem terapije kandesartanom. Daljnja analiza je pokazala da je kandesartan imao različit učinak na incidencu novih slučajeva dijabetesa kod različitih kategorija pacijenata sa CHF koji su primali različite terapije.
Dakle, antidijabetogeni učinak kandesartana nije otkriven u CHARM-Added, u kojem je ACEI terapiji dodan kandesartan ili placebo. Ovo sugerira da blokatori AT1-angiotenzinskih receptora i ACE inhibitori utiču na iste patogenetske mehanizme dijabetesa tipa 2. Stoga dodavanje kandesartana ACE inhibitorima ne smanjuje vjerovatnoću razvoja novih slučajeva dijabetesa kod pacijenata sa CHF.
Druga stvar je kada se pacijentima koji ne primaju ACE inhibitore prepisuju blokatori AT1-angiotenzinskih receptora. U takvim slučajevima, kandesartan ispoljava svoje antidijabetogeno dejstvo, smanjujući verovatnoću razvoja dijabetesa za 21% u studiji CHARM-Alternative i za 40% u CHARM-Preserved studiji (videti tabelu 2).
Zanimljivi su rezultati analize uticaja kandesartana na rizik od razvoja dijabetesa kod pacijenata sa CHF u istraživačkom programu CHARM u zavisnosti od drugih faktora. Pokazalo se da antidijabetogeno dejstvo kandesartana slabi sa godinama i da se praktično ne može detektovati kod pacijenata starijih od 75 godina. Kandesartan smanjuje vjerovatnoću razvoja dijabetesa kod pacijenata sa CHF II funkcionalnom klasom (FC), ali nema efekta na njega kod pacijenata sa CHF III FC. Ovo može biti zbog činjenice da pacijenti sa FC III CHF češće primaju ACE inhibitore i diuretike, koji slabe antidijabetogeni učinak kandesartana.
Dakle, postoje dokazi da blokator AT1-angiotenzinskih receptora kandesartan može spriječiti razvoj dijabetesa (i, eventualno, njegovu progresiju) i stoga se može smatrati lijekom prve linije za dugotrajno liječenje hipertenzije kod pacijenata s metaboličkim sindrom ili dijabetes.
Kandesartan ima povoljan učinak na bubrežnu funkciju, što je uvjerljivo dokazano u eksperimentalnim studijama. Uprkos smanjenju sistemskog krvnog pritiska, bubrežni protok krvi i brzina glomerularne filtracije se ne smanjuju ili čak povećavaju tokom terapije kandesartanom. Kod ljudi je renoprotektivni učinak lijeka najizraženiji kod dijabetičke nefropatije.
Randomizirana studija CALM upoređivala je renalne efekte kandesartana i lizinoprila kod 197 pacijenata sa dijabetesom tipa 2 s mikroalbuminurijom i hipertenzijom. U roku od 12 sedmica. jedna polovina je primala kandesartan (16 mg/dan), a druga polovina je primala lizinopril (20 mg/dan). Nakon 12 sedmica Nakon randomizacije, 1/3 pacijenata koji su primali kandesartan dodato je lizinoprilu, a 1/3 pacijenata koji su primali lizinopril kandesartanu. Kao rezultat toga, od 12. do 24. sedmice 1/3 pacijenata je primalo kandesartan (n=66), druga trećina je primala lizinopril (n=64), a treća trećina je primala kombinaciju kandesartana i lizinoprila (n= 67).
Nije bilo značajnih razlika u antihipertenzivnim i antialbuminurskim efektima kandesartana i lizinoprila koji su propisani kao monoterapija. Istovremeno, otkrivena je aditivnost antihipertenzivnih i antialbuminurijskih efekata kandesartana i lizinoprila kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom. Na primjer, kod pacijenata koji su primali kombinaciju kandesartana i lizinoprila, DBP se smanjio u prosjeku za 16,3 mmHg. Art. naspram 10,4 mm Hg. Art. i 10,7 mm Hg. Art. u grupama pacijenata koji su primali kandesartan i lizinopril kao monoterapiju. Prosječno smanjenje izlučivanja albumina u urinu bilo je 50% nakon kombinirane terapije u odnosu na 24% i 39% nakon monoterapije kandesartanom i lizinoprilom, respektivno.
Dobijeni rezultati ukazuju na istu težinu renoprotektivnih efekata blokatora AT1-angiotenzin receptora i ACE inhibitora. Po prvi put je dokazana aditivna priroda hemodinamskih i renalnih efekata blokatora AT1-angiotenzinskih receptora kandesartana i ACE inhibitora lizinoprila kod pacijenata sa dijabetesom.
Veliko randomizirano, placebom kontrolirano ispitivanje SCOPE pokazalo je sposobnost kandesartana da spriječi moždani udar kod starijih pacijenata sa hipertenzijom. Kao što znate, SCOPE studija je uključila 4.973 muškarca i žene starosti 70 godina i više, od kojih je polovina prepisala kandesartan. Za kontrolu krvnog pritiska kod svih pacijenata korišćeni su i drugi antihipertenzivi, a posebno iz etičkih razloga 85% pacijenata u placebo grupi moralo je da dodaje antihipertenzive (najčešće diuretike, β-blokatore ili antagoniste kalcijuma). Kao rezultat toga, pokazalo se da je studija SCOPE upoređivala efikasnost terapije između pacijenata koji su primali kandesartan i kontrolne grupe pacijenata koji su primali druge antihipertenzivne lekove. Nakon 3,7 godina posmatranja u grupi pacijenata koji su primali kandesartan, incidencija velikih kardiovaskularnih događaja nije bila značajno (11%) niža nego u grupi koja je primala placebo, a incidencija nefatalnog moždanog udara bila je značajno (28%) niža ( p = 0,04). Pored toga, došlo je do značajnog, ali statistički beznačajnog smanjenja (20%) kod novih slučajeva dijabetesa među pacijentima koji su primali kandesartan (p = 0,09).
Nekoliko kontroliranih studija usporedilo je antihipertenzivnu efikasnost kandesartana i drugih antihipertenzivnih lijekova. Ove studije su pokazale antihipertenzivnu efikasnost kandesartana u dozi od 4 do 16 mg/dan. uporedivi sa hidroklorotiazidom (12,5-25 mg/dan), enalaprilom (10-20 mg/dan) i amlodipinom (5 mg/dan).
Placebo kontrolisana komparativna studija CANDLE pokazala je da kandesartan u dozi od 8 i 16 mg/dan. uzrokuje značajno smanjenje krvnog tlaka u odnosu na placebo. Stepen smanjenja DBP i SBP u sjedećem položaju pacijenta 24 sata nakon uzimanja 16 mg kandesartana statistički je veći nego nakon uzimanja 50 mg i 100 mg losartana.
Visoka antihipertenzivna efikasnost kandesartana kod žena sa hipertenzijom nedavno je dokazana u velikoj komparativnoj studiji. K. Malmquist et al. procijenio antihipertenzivnu efikasnost i podnošljivost kandesartana u poređenju sa enalaprilom i hidroklorotiazidom kod 429 žena. Nakon randomizacije, pacijenti su nastavili 6 sedmica. primao kandesartan 8 mg/dan, enalapril 10 mg/dan. ili hidroklorotiazid 12,5 mg/dan. Krajem 6. sedmice dozvoljeno je udvostručavanje doza lijekova. Terapija je nastavljena ukupno 12 sedmica. Antihipertenzivni efekat kandesartana bio je izraženiji od efekata enalaprila i hidroklorotiazida, kako u početnim tako iu duplim dozama (tabela 3).

Dakle, kod žena sa hipertenzijom, kandesartan se ne samo bolje podnosi od ACE inhibitora enalaprila i tiazidnog diuretika hidroklorotiazida, već je i premašio njihovu antihipertenzivnu efikasnost. Ovi podaci ukazuju da kandesartan i drugi blokatori AT1-angiotenzinskih receptora mogu biti obećavajući za dugotrajno liječenje hipertenzije kod žena nego tiazidni diuretici ili ACEI.
R. Fogari i dr. uporedili su antihipertenzivnu efikasnost četiri AT1 blokatora - losartana, valsartana, irbesartana i kandesartana kod 40 pacijenata sa blagim i umerenim oblicima hipertenzije. U preporučenoj početnoj dozi, valsartan (80 mg/dan) i irbesartan (150 mg/dan) bili su efikasniji od losartana (50 mg/dan): smanjenje krvnog pritiska u prosjeku za 13,8/9,8 i 14,1/9. 9 mmHg Art. naspram 9,9/6,9 mmHg. Art. Smanjenje krvnog pritiska tokom terapije kandesartanom (8 mg/dan) je u proseku iznosilo 10,8/7,9 mm Hg. Art. i nije se značajno razlikovao od drugih proučavanih blokatora AT1-angiotenzinskih receptora.
Nakon udvostručenja početne doze, nije bilo značajnih razlika u antihipertenzivnoj efikasnosti 4 AT1 blokatora u poređenju. Proračuni pokazuju da su ekvipotentne dnevne doze blokatora AT1-angiotenzin receptora: 80,2 mg za losartan, 115,5 mg za valsartan, 216,6 mg za irbesartan i 13,7 mg za kandesartan. U poređenju sa placebo periodom, aktivnost renina u plazmi značajno se povećala kod pacijenata koji su primali AT1 blokatore, a nivoi renina su bili najviši tokom perioda uzimanja kandesartana, a najniži tokom perioda uzimanja losartana (248 ± 85 i 152 ± 53 pg/ml, respektivno, naspram 41 ± 16 pg/ml kada se uzima placebo).
Uzimajući u obzir činjenicu da težina reaktivne hiperreninemije tokom terapije AT1 blokatorima odražava stepen inhibicije aktivnosti RAS, dobijeni podaci indirektno potvrđuju rezultate eksperimentalnih studija u kojima se pokazalo da se kandesartan jače vezuje za AT1 angiotenzinske receptore i da duže od losartana, valsartana ili irbesartana.
Dakle, novi blokator AT1-angiotenzin receptora kandesartan ima izražen antihipertenzivni efekat koji traje duže od 24-36 sati i ne zavisi od pola, starosti i telesne težine pacijenata. Uz dugotrajnu primjenu, kandesartan izaziva povratni razvoj LVH, djeluje renoprotektivno i sprječava razvoj moždanog udara. Uz visoku antihipertenzivnu efikasnost, kandesartan se odlikuje odličnom podnošljivošću, što je osnova za njegovu široku primjenu u liječenju arterijske hipertenzije (AH). Rezultati CALM studije daju nadu da će kandesartan biti koristan u liječenju dijabetičke nefropatije.

Iskustvo sa primjenom kandesartana u liječenju CHF
Liječenje CHF je još jedno obećavajuće područje kliničke upotrebe kandesartana i drugih blokatora AT1-angiotenzinskih receptora. Mjesto kandesartana u savremenom liječenju srčane insuficijencije utvrđeno je tokom 3 randomizirana, placebom kontrolirana ispitivanja sprovedena u okviru velikog istraživačkog programa CHARM, čiji su rezultati nedavno objavljeni.
Kao što je poznato, u okviru istraživačkog programa CHARM (Candesartan cilexetil u smanjenju smrtnosti i morbiditeta, 1999-2003), sprovedene su 3 nezavisne placebo kontrolisane studije: 1) CHARMDodata studija - 2548 pacijenata sa sistolnim LV disfunkcija (ejekcijska frakcija LV 40%), primanje ACEI u adekvatnoj dozi; 2) CHARM-Alternativna studija - 2048 pacijenata sa sistolnom disfunkcijom LV (ejekcijska frakcija LV 40%) koji ne podnose ACE inhibitore; 3) CHARM-Očuvana studija - 3023 pacijenta sa očuvanom sistolnom funkcijom LV (ejekcijska frakcija >40%).
Pod uticajem kandesartana (32 mg/dan), stopa mortaliteta pacijenata sa CHF je značajno smanjena - u proseku za 10% (p = 0,032). Istovremeno, smrtnost od kardiovaskularnih uzroka smanjena je za 13% (p=0,006). Smanjenje ukupnog mortaliteta i mortaliteta od kardiovaskularnih uzroka bilo je posebno značajno među pacijentima sa sistolnom disfunkcijom LV (smanjenje od 12%, odnosno 16%).
Incidencija primarne krajnje tačke (smrt od kardiovaskularnih uzroka ili hospitalizacija zbog CHF) smanjena je kod pacijenata sa CHF kada su liječeni kandesartanom u prosjeku za 16% (p<0,0001), в том числе на 15% в исследовании CHARM-Added.
Od praktičnog značaja je analiza rezultata pojedinačnih studija sprovedenih u okviru istraživačkog programa CHARM. Tako su podaci iz studije CHARM-Alternative potvrdili da se kandesartan i drugi blokatori AT1-angiotenzinskih receptora mogu smatrati alternativom ACE inhibitorima kod pacijenata sa CHF i mogu se uspješno koristiti u slučajevima intolerancije na ACEI. CHARM-Preserved studija je pokazala da kandesartan i drugi blokatori AT1-angiotenzin receptora mogu biti korisni u liječenju CHF kod pacijenata sa očuvanom sistolnom funkcijom LV (ejekcijska frakcija >40%).
Kada se analiziraju rezultati studije CHARM-Added, sugerirano je da kod pacijenata sa CHF uzrokovanom sistolnom disfunkcijom LV, ne bi bilo značajne koristi od dodavanja kandesartana ACEI ako bi se maksimalna doza ACEI koristila kao osnovna terapija. Drugim riječima, pretpostavljeno je da blokatori AT1-angiotenzinskih receptora uzrokuju daljnju supresiju aktivnosti RAS u slučajevima kada se ona ne može adekvatno suzbiti zbog relativno malih doza ACE inhibitora.
Posebna analiza rezultata studije CHARM-Added pokazala je da to nije slučaj. Pokazalo se da kod pacijenata sa CHF uzrokovanom sistolnom disfunkcijom LV, dodatak kandesartana dovodi do smanjenja ukupnog broja smrtnih slučajeva od kardiovaskularnih uzroka i hospitalizacije zbog CHF (primarni endpoint) ne samo ukupno (za 15%), već i također kod pacijenata koji primaju maksimalne preporučene doze ACE inhibitora (u prosjeku za 25%). Povoljan efekat dodavanja kandesartana ACEI-u na tok CHF se zadržao čak i kod pacijenata koji su dodatno primali beta-blokatore.
Stoga, kod pacijenata sa CHF uzrokovanom sistolnom disfunkcijom LV koji primaju ACE inhibitore i beta-blokatore, dodatak kandesartana (i, očigledno, drugih blokatora AT1-angiotenzinskih receptora) nije samo siguran, već ima i povoljan učinak na tok i ishod bolesti.
Tako su u okviru istraživačkog projekta CHARM dobijeni neosporni dokazi da dugodjelujući blokator AT1-angiotenzinskih receptora kandesartan poboljšava dugoročnu prognozu života kod CHF kod pacijenata sa poremećenom i očuvanom sistolnom funkcijom LV. Poboljšanje prognoze očigledno ne zavisi od pola i starosti pacijenata, etiologije CHF ili istovremene terapije.
Dakle, blokator AT1-angiotenzin receptora kandesartan ima izražen antihipertenzivni efekat, koji traje duže od 24-36 sati i ne zavisi od pola, starosti i telesne težine pacijenata. Uz dugotrajnu primjenu, kandesartan izaziva povratni razvoj LVH, djeluje antidijabetogeno i renoprotektivno te sprječava razvoj moždanog udara. Uz visoku antihipertenzivnu efikasnost, kandesartan se odlikuje odličnom podnošljivošću, što je osnova za njegovu široku primjenu u liječenju hipertenzije. Iskustvo u kliničkoj primjeni kandesartana ukazuje na obećanje njegove primjene ne samo kod različitih oblika hipertenzije, već i kod CHF, dijabetičke nefropatije i nedijabetičkih bolesti bubrega.

Godine 1982. japanski istraživači Furukawa et al. pokazali su da derivati ​​imidazola mogu djelovati kao antagonisti presorskog djelovanja angiotenzina II. Krajem 80-ih i početkom 90-ih godina prošlog stoljeća sintetizirani su lijekovi koji imaju selektivnije i specifičnije djelovanje na efekte aktivacije RAS. To su blokatori AT 1 angiotenzinskih receptora koji djeluju kao II antagonisti AT 1 receptora, koji posreduju u glavnim kardiovaskularnim i bubrežnim efektima aktivacije RAS.

Poznato je da se pri dugotrajnoj primjeni ACE inhibitora (kao i drugih antihipertenzivnih lijekova) javlja “escape” efekat, izražen u smanjenju njegovog djelovanja na neurohormone (obnavljanje sinteze aldosterona i angiotenzina), jer ne-ACE put stvaranja AT II postepeno počinje da se aktivira.

Drugi način da se smanji efekat AT II je selektivna blokada AT I receptora, koji takođe stimuliše AT2 receptore, dok nema efekta na kalikrein-kinin sistem (čije potenciranje delovanja određuje deo pozitivnih efekata ACE Dakle, ako ACE inhibitori provode neselektivnu blokadu negativnog djelovanja AT II, ​​onda blokatori AT II receptora provode selektivnu (potpunu) blokadu djelovanja AT II na AT 1 receptore.

Trenutno su najbolje proučavane dvije vrste receptora za AT II, ​​koji obavljaju različite funkcije AT 1 i AT 2.

· vazokonstrikcija;

· stimulacija sinteze i lučenja aldosterona;

· tubularna reapsorpcija Na+;

smanjen bubrežni protok krvi;

· proliferacija glatkih mišićnih ćelija;

· hipertrofija srčanog mišića;

· povećano oslobađanje norepinefrina;

· stimulacija oslobađanja vazopresina;

· inhibicija stvaranja renina;

· stimulacija žeđi.

· vazodilatacija;

· natriuretsko dejstvo;

oslobađanje NO i prostaciklina;

· antiproliferativno dejstvo;

· stimulacija apoptoze;

· diferencijacija i razvoj embrionalnih tkiva.

AT1 receptori su lokalizirani u vaskularnom zidu, nadbubrežnim žlijezdama i jetri. Preko AT 1 receptora ostvaruju se neželjeni efekti AT II. AT2 receptori su takođe široko prisutni u telu: centralni nervni sistem, vaskularni endotel, nadbubrežne žlezde i reproduktivni organi.

ACE inhibitori, blokirajući stvaranje AT II, ​​inhibiraju efekte stimulacije i AT1 i AT2 receptora. U ovom slučaju blokiraju se ne samo nepoželjni, već i fiziološki efekti AT II, ​​posredovani preko AT2 receptora, posebno popravak, regeneracija, antiproliferativni učinak i dodatna vazodilatacija. Blokatori AT II receptora imaju selektivnost samo prema AT 1 receptorima, čime blokiraju štetne efekte AT II.

Antihipertenzivno djelovanje i drugi farmakološki efekti blokatora AT1-angiotenzin receptora zasnivaju se na nekoliko mehanizama - jednom direktnom i najmanje dva indirektna (posredovana).

Direktan mehanizam farmakoloških efekata blokatora AT1-angiotenzinskih receptora povezan je sa slabljenjem efekata angiotenzina II (i angiotenzina III), koji su posredovani AT1-angiotenzinskim receptorima.

Indirektni mehanizmi farmakoloških efekata blokatora AT1-angiotenzinskih receptora povezani su sa reaktivnom hiperaktivacijom RAS-a u uslovima blokade AT1 receptora, što dovodi do stvaranja angiotenzina II, kao i angiotenzina III i angiotenzina IV. Svi efektorski peptidi RAAS-a, u uslovima blokade AT 1 receptora, izazivaju dodatnu stimulaciju AT 2 - AT 3 - AT 4 i AT x receptora (tabela 1)

Tabela 1

Farmakološki učinci AT1 blokatora povezani s blokadom

AT1 receptori i indirektna stimulacija AT2 receptora

Podgrupa lijekova isključeno. Uključi

Opis

Antagonisti receptora angiotenzina II, ili blokatori AT1 receptora, jedna su od novih grupa antihipertenzivnih lijekova. Kombinira lijekove koji moduliraju funkcionisanje sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) kroz interakciju sa angiotenzinskim receptorima.

RAAS ima važnu ulogu u regulaciji krvnog tlaka, patogenezi arterijske hipertenzije i kronične srčane insuficijencije (CHF), kao i niza drugih bolesti. Angiotenzini (iz angio- vaskularni i tensio- napetost) - peptidi nastali u tijelu iz angiotenzinogena, koji je glikoprotein (alfa 2 globulin) krvne plazme sintetiziran u jetri. Pod uticajem renina (enzima koji se formira u jukstaglomerularnom aparatu bubrega), polipeptid angiotenzinogena, koji nema presornu aktivnost, hidrolizira se, formirajući angiotenzin I, biološki neaktivan dekapeptid koji je lako podložan daljim transformacijama. Pod uticajem enzima koji konvertuje angiotenzin (ACE), formiranog u plućima, angiotenzin I se pretvara u oktapeptid - angiotenzin II, koji je visoko aktivno endogeno presorsko jedinjenje.

Angiotenzin II je glavni efektorski peptid RAAS-a. Ima snažan vazokonstriktorski učinak, povećava periferni vaskularni otpor i uzrokuje nagli porast krvnog tlaka. Osim toga, stimulira lučenje aldosterona, au visokim koncentracijama povećava lučenje antidiuretskog hormona (povećana reapsorpcija natrijuma i vode, hipervolemija) i izaziva aktivaciju simpatikusa. Svi ovi efekti doprinose razvoju hipertenzije.

Angiotenzin II se brzo metabolizira (poluživot - 12 minuta) uz učešće aminopeptidaze A sa stvaranjem angiotenzina III, a zatim pod uticajem aminopeptidaze N - angiotenzina IV, koji imaju biološku aktivnost. Angiotenzin III stimuliše proizvodnju aldosterona u nadbubrežnim žlijezdama i ima pozitivnu inotropnu aktivnost. Angiotenzin IV je vjerovatno uključen u regulaciju hemostaze.

Poznato je da pored RAAS sistemskog krvotoka, čija aktivacija dovodi do kratkoročnih efekata (uključujući vazokonstrikciju, povišen krvni pritisak, lučenje aldosterona), postoje i lokalni (tkivni) RAAS u različitim organima i tkivima. , uklj. u srcu, bubrezima, mozgu, krvnim sudovima. Povećana aktivnost tkivnog RAAS-a uzrokuje dugotrajne efekte angiotenzina II, koji se manifestuju strukturnim i funkcionalnim promjenama u ciljnim organima i dovode do razvoja patoloških procesa kao što su hipertrofija miokarda, miofibroza, aterosklerotsko oštećenje cerebralnih žila, oštećenje bubrega itd. .

Sada je pokazano da kod ljudi, pored ACE-zavisnog puta za pretvaranje angiotenzina I u angiotenzin II, postoje alternativni putevi koji uključuju himaze, katepsin G, tonin i druge serinske proteaze. Himaze, ili proteaze slične kimotripsinu, su glikoproteini sa molekulskom težinom od oko 30.000 Himaze imaju visoku specifičnost za angiotenzin I. U različitim organima i tkivima prevladavaju ili ACE-ovisni ili alternativni putevi formiranja angiotenzina II. Tako je srčana serinska proteaza, njena DNK i mRNA pronađena u ljudskom tkivu miokarda. Štaviše, najveća količina ovog enzima sadržana je u miokardu lijeve komore, gdje himazni put čini više od 80%. Formiranje angiotenzina II ovisno o hemazi prevladava u intersticiju miokarda, adventiciji i vaskularnom mediju, dok se formiranje ovisno o ACE javlja u krvnoj plazmi.

Angiotenzin II se također može formirati direktno iz angiotenzinogena reakcijama koje kataliziraju tkivni aktivator plazminogena, tonin, katepsin G, itd.

Smatra se da aktivacija alternativnih puteva za stvaranje angiotenzina II igra važnu ulogu u procesima kardiovaskularnog remodeliranja.

Fiziološki efekti angiotenzina II, kao i drugih biološki aktivnih angiotenzina, ostvaruju se na ćelijskom nivou preko specifičnih angiotenzinskih receptora.

Do danas je utvrđeno postojanje nekoliko podtipova angiotenzinskih receptora: AT 1, AT 2, AT 3 i AT 4 itd.

Kod ljudi su identificirana i najpotpunije proučavana dva podtipa membranski vezanih receptora za angiotenzin II vezanih za G-protein – podtipovi AT 1 i AT 2.

AT1 receptori su lokalizirani u različitim organima i tkivima, uglavnom u glatkim mišićima krvnih žila, srcu, jetri, kori nadbubrežne žlijezde, bubrezima, plućima i u nekim dijelovima mozga.

Većina fizioloških efekata angiotenzina II, uključujući i one nepovoljne, posredovani su AT1 receptorima:

Vazokonstrikcija arterija, uklj. vazokonstrikcija arteriola bubrežnih glomerula (posebno eferentnih), povišeni hidraulički pritisak u bubrežnim glomerulima,

Povećana reapsorpcija natrijuma u proksimalnim bubrežnim tubulima,

Lučenje aldosterona u korteksu nadbubrežne žlijezde

Sekrecija vazopresina, endotelina-1,

Renin oslobađanje

Pojačano oslobađanje norepinefrina iz simpatičkih nervnih završetaka, aktivacija simpatičko-nadbubrežnog sistema,

Proliferacija vaskularnih glatkih mišićnih ćelija, hiperplazija intime, hipertrofija kardiomiocita, stimulacija procesa vaskularnog i srčanog remodeliranja.

Kod arterijske hipertenzije na pozadini prekomjerne aktivacije RAAS-a, efekti angiotenzina II posredovani receptorima AT1 direktno ili indirektno doprinose povećanju krvnog tlaka. Uz to, stimulaciju ovih receptora prati i štetni učinak angiotenzina II na kardiovaskularni sistem, uključujući razvoj hipertrofije miokarda, zadebljanje arterijskih zidova itd.

Učinci angiotenzina II, posredovani AT2 receptorima, otkriveni su tek posljednjih godina.

Veliki broj AT2 receptora pronađen je u fetalnim tkivima (uključujući mozak). U postnatalnom periodu smanjuje se broj AT2 receptora u ljudskim tkivima. Eksperimentalne studije, posebno na miševima kod kojih je poremećen gen koji kodira AT2 receptore, sugerišu njihovu uključenost u procese rasta i sazrevanja, uključujući proliferaciju i diferencijaciju ćelija, razvoj embrionalnih tkiva i formiranje istraživačkog ponašanja.

AT2 receptori se nalaze u srcu, krvnim sudovima, nadbubrežnim žlezdama, bubrezima, nekim delovima mozga, reproduktivnim organima, uklj. u maternici, atretskim folikulima jajnika, kao i u ranama na koži. Pokazalo se da se broj AT2 receptora može povećati s oštećenjem tkiva (uključujući krvne sudove), infarktom miokarda i zatajenjem srca. Pretpostavlja se da ovi receptori mogu biti uključeni u procese regeneracije tkiva i programirane ćelijske smrti (apoptoze).

Nedavne studije pokazuju da su kardiovaskularni efekti angiotenzina II posredovani AT2 receptorima suprotni efektima uzrokovanim stimulacijom AT1 receptora i relativno su slabo izraženi. Stimulacija AT2 receptora je praćena vazodilatacijom, inhibicijom rasta ćelija, uklj. supresija proliferacije ćelija (endotelne i glatke mišićne ćelije vaskularnog zida, fibroblasti, itd.), inhibicija hipertrofije kardiomiocita.

Fiziološka uloga receptora angiotenzina II tipa 2 (AT2) kod ljudi i njihov odnos sa kardiovaskularnom homeostazom trenutno nije u potpunosti shvaćen.

Sintetizirani su visoko selektivni antagonisti AT 2 receptora (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), koji se koriste u eksperimentalnim studijama RAAS.

Ostali angiotenzinski receptori i njihova uloga kod ljudi i životinja su malo proučavani.

Podtipovi AT 1 receptora, AT 1a i AT 1b, koji se razlikuju po svom afinitetu za agoniste peptida angiotenzina II (ovi podtipovi nisu pronađeni kod ljudi) izolovani su iz ćelijske kulture mezangija štakora. Podtip AT 1c receptora, čija fiziološka uloga još nije jasna, izolovan je iz placente pacova.

AT 3 receptori sa afinitetom za angiotenzin II nalaze se na neuronskim membranama; AT4 receptori se nalaze na endotelnim ćelijama. Interakcijom sa ovim receptorima, angiotenzin IV stimuliše oslobađanje inhibitora aktivatora plazminogena tipa 1 iz endotela. AT 4 receptori se takođe nalaze na membranama neurona, uklj. u hipotalamusu, vjerojatno u mozgu, oni posreduju u kognitivnim funkcijama. Pored angiotenzina IV, angiotenzin III takođe ima tropizam za AT4 receptore.

Dugogodišnja istraživanja RAAS-a ne samo da su otkrila značaj ovog sistema u regulaciji homeostaze, u razvoju kardiovaskularnih patologija, te uticaj na funkcije ciljnih organa, među kojima su najvažniji srce, krvni sudovi, bubrega i mozga, ali i dovela do stvaranja lijekova, koji su namjenski djelovali na pojedine dijelove RAAS-a.

Naučna osnova za stvaranje lekova koji deluju blokiranjem receptora angiotenzina bila je proučavanje inhibitora angiotenzina II. Eksperimentalne studije pokazuju da su antagonisti angiotenzina II koji mogu blokirati njegovo stvaranje ili djelovanje i na taj način smanjiti aktivnost RAAS inhibitori stvaranja angiotenzinogena, inhibitori sinteze renina, inhibitori stvaranja ili aktivnosti ACE, antitijela, antagonisti angiotenzinskih receptora, uključujući sintetičke nepeptidna jedinjenja, specifično blokirajući AT1 receptore, itd.

Prvi blokator receptora angiotenzina II uveden u terapijsku praksu 1971. godine bio je saralazin, peptidno jedinjenje slično po strukturi angiotenzinu II. Saralazin je blokirao presorski efekat angiotenzina II i smanjio tonus perifernih sudova, smanjio sadržaj aldosterona u plazmi i snizio krvni pritisak. Međutim, sredinom 70-ih godina, iskustvo s primjenom saralazina pokazalo je da on ima djelomična svojstva agonista i u nekim slučajevima daje slabo predvidljiv učinak (u obliku pretjerane hipotenzije ili hipertenzije). Istovremeno, dobar hipotenzivni efekat se manifestovao u stanjima povezanim sa visokim nivoom renina, dok se na pozadini niskog nivoa angiotenzina II ili brzom injekcijom povećao krvni pritisak. Zbog prisutnosti agonističkih svojstava, kao i zbog složenosti sinteze i potrebe za parenteralnom primjenom, saralazin nije dobio široku praktičnu primjenu.

Početkom 90-ih sintetiziran je prvi nepeptidni selektivni antagonist AT 1 receptora, efikasan kada se uzima oralno - losartan, koji je dobio praktičnu primjenu kao antihipertenzivni agens.

Trenutno se u svjetskoj medicinskoj praksi koristi ili su u toku klinička ispitivanja nekoliko sintetičkih nepeptidno selektivnih AT 1 blokatora - valsartan, irbesartan, kandesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan medoksomil, azilsartan medoksomil, zolarsartan, tazosartan nisu (tazosartan nisu još registrovan u Rusiji).

Postoji nekoliko klasifikacija antagonista receptora angiotenzina II: prema hemijskoj strukturi, farmakokinetičkim karakteristikama, mehanizmu vezivanja za receptore itd.

Na osnovu svoje hemijske strukture, nepeptidni blokatori AT1 receptora mogu se podijeliti u 3 glavne grupe:

Derivati ​​bifenil tetrazola: losartan, irbesartan, kandesartan, valsartan, tazosartan;

Bifenil ne-tetrazol jedinjenja - telmisartan;

Ne-bifenil ne-tetrazolna jedinjenja - eprosartan.

Na osnovu prisutnosti farmakološke aktivnosti, blokatori AT1 receptora se dijele na aktivne oblike doziranja i prolijekove. Tako valsartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan sami po sebi imaju farmakološku aktivnost, dok kandesartan cileksetil postaje aktivan tek nakon metaboličkih transformacija u jetri.

Osim toga, AT1 blokatori se razlikuju ovisno o prisutnosti ili odsustvu aktivnih metabolita. Losartan i tazosartan imaju aktivne metabolite. Na primjer, aktivni metabolit losartana, EXP-3174, ima jači i dugotrajniji učinak od losartana (farmakološka aktivnost EXP-3174 je 10-40 puta veća od losartana).

Prema mehanizmu vezivanja za receptore, blokatori AT1 receptora (kao i njihovi aktivni metaboliti) dijele se na kompetitivne i nekompetitivne antagoniste angiotenzina II. Dakle, losartan i eprosartan se reverzibilno vezuju za AT1 receptore i kompetitivni su antagonisti (tj., pod određenim uslovima, na primjer, s povećanjem nivoa angiotenzina II kao odgovorom na smanjenje volumena krvi, mogu se istisnuti sa mjesta vezivanja ), dok valsartan, irbesartan, kandesartan, telmisartan, kao i aktivni metabolit losartana EXP-3174 djeluju kao nekonkurentni antagonisti i nepovratno se vezuju za receptore.

Farmakološki učinak lijekova ove grupe je posljedica eliminacije kardiovaskularnih efekata angiotenzina II, uklj. vazopresor.

Smatra se da se antihipertenzivni i drugi farmakološki efekti antagonista receptora angiotenzina II ostvaruju na više načina (jedan direktan i nekoliko indirektnih).

Glavni mehanizam djelovanja lijekova ove grupe povezan je sa blokadom AT1 receptora. Svi oni su visoko selektivni antagonisti AT1 receptora. Pokazalo se da njihov afinitet za AT1 receptore hiljadama puta premašuje afinitet za AT2 receptore: za losartan i eprosartan više od 1 hiljade puta, telmisartan - više od 3 hiljade, irbesartan - 8,5 hiljada, aktivni metabolit losartana EXP −3174 i kandesartan - 10 hiljada, olmesartan - 12,5 hiljada, valsartan - 20 hiljada puta.

Blokada AT1 receptora sprečava razvoj efekata angiotenzina II posredovanih ovim receptorima, što sprečava štetne efekte angiotenzina II na vaskularni tonus i praćeno je smanjenjem visokog krvnog pritiska. Dugotrajna primjena ovih lijekova dovodi do slabljenja proliferativnog djelovanja angiotenzina II na glatke mišićne ćelije krvnih sudova, mezangijalne ćelije, fibroblaste, smanjenje hipertrofije kardiomiocita itd.

Poznato je da su AT1 receptori ćelija jukstaglomerularnog aparata bubrega uključeni u proces regulacije oslobađanja renina (prema principu negativne povratne sprege). Blokada AT1 receptora uzrokuje kompenzatorno povećanje aktivnosti renina, povećanje proizvodnje angiotenzina I, angiotenzina II itd.

U uslovima povećanog nivoa angiotenzina II na pozadini blokade AT1 receptora, manifestuju se zaštitna svojstva ovog peptida, koja se ostvaruju kroz stimulaciju AT2 receptora i izražavaju u vazodilataciji, usporavanju proliferativnih procesa itd.

Osim toga, na pozadini povećanog nivoa angiotenzina I i II, formira se angiotenzin-(1-7). Angiotenzin-(1-7) nastaje od angiotenzina I pod dejstvom neutralne endopeptidaze i od angiotenzina II pod dejstvom prolil endopeptidaze i još je jedan efektorski peptid RAAS, koji ima vazodilatatorno i natriuretsko dejstvo. Efekti angiotenzina-(1-7) su posredovani preko takozvanih, još neutvrđenih, AT x receptora.

Nedavne studije endotelne disfunkcije kod hipertenzije sugeriraju da kardiovaskularni efekti blokatora angiotenzinskih receptora također mogu biti povezani s endotelnom modulacijom i efektima na proizvodnju dušikovog oksida (NO). Dobiveni eksperimentalni podaci i rezultati pojedinačnih kliničkih studija prilično su kontradiktorni. Možda se u pozadini blokade AT 1 receptora povećava sinteza ovisna o endotelu i oslobađanje dušikovog oksida, što potiče vazodilataciju, smanjenu agregaciju trombocita i smanjenu proliferaciju stanica.

Dakle, specifična blokada AT1 receptora omogućava izražen antihipertenzivni i organoprotektivni efekat. Na pozadini blokade AT 1 receptora, inhibiraju se štetni efekti angiotenzina II (i angiotenzina III, koji ima afinitet za receptore angiotenzina II) na kardiovaskularni sistem i, pretpostavlja se, manifestuje se njegov zaštitni efekat (stimulacijom AT 2 receptore), a efekat takođe razvija angiotenzin-(1-7) stimulacijom AT x receptora. Svi ovi efekti doprinose vazodilataciji i slabljenju proliferativnog efekta angiotenzina II na vaskularne i srčane ćelije.

Antagonisti AT1 receptora mogu prodrijeti kroz krvno-moždanu barijeru i inhibirati aktivnost medijatornih procesa u simpatičkom nervnom sistemu. Blokirajući presinaptičke AT 1 receptore simpatičkih neurona u centralnom nervnom sistemu, oni inhibiraju oslobađanje norepinefrina i smanjuju stimulaciju adrenergičkih receptora u glatkim mišićima krvnih sudova, što dovodi do vazodilatacije. Eksperimentalne studije pokazuju da je ovaj dodatni mehanizam vazodilatatornog djelovanja više karakterističan za eprosartan. Podaci o dejstvu losartana, irbesartana, valsartana i dr. na simpatički nervni sistem (koji se manifestovao u dozama većim od terapijskih) su veoma kontradiktorni.

Svi blokatori AT 1 receptora djeluju postupno, antihipertenzivni učinak se razvija nesmetano, u roku od nekoliko sati nakon uzimanja pojedinačne doze, i traje do 24 sata. sedmicama) tretmana.

Farmakokinetičke karakteristike ove grupe lijekova čine njihovu upotrebu pogodnom za pacijente. Ovi lijekovi se mogu uzimati sa ili bez hrane. Jedna doza je dovoljna da obezbedi dobar hipotenzivni efekat tokom celog dana. Podjednako su efikasni kod pacijenata različitog spola i dobi, uključujući pacijente starije od 65 godina.

Kliničke studije pokazuju da svi blokatori angiotenzinskih receptora imaju visoko antihipertenzivno i izraženo organoprotektivno djelovanje i da se dobro podnose. To im omogućava da se, zajedno s drugim antihipertenzivnim lijekovima, koriste za liječenje pacijenata sa kardiovaskularnom patologijom.

Glavna indikacija za kliničku upotrebu blokatora receptora angiotenzina II je liječenje arterijske hipertenzije različite težine. Moguća je monoterapija (za blagu arterijsku hipertenziju) ili u kombinaciji s drugim antihipertenzivnim lijekovima (za umjerene i teške oblike).

Trenutno, prema preporukama WHO/ISH (International Society of Hypertension), prednost se daje kombinovanoj terapiji. Najracionalnija opcija za antagoniste receptora angiotenzina II je njihova kombinacija sa tiazidnim diureticima. Dodavanje diuretika u malim dozama (na primjer, 12,5 mg hidroklorotiazida) može povećati učinkovitost terapije, što potvrđuju rezultati randomiziranih multicentričnih studija. Stvoreni su lijekovi koji uključuju ovu kombinaciju - Gizaar (losartan + hidroklorotiazid), Co-diovan (valsartan + hidroklorotiazid), Coaprovel (irbesartan + hidroklorotiazid), Atacand Plus (kandesartan + hidroklorotiazid), Micardis Plus (telmisartan + hidroklorotiazid) itd. .

Brojne multicentrične studije (ELITE, ELITE II, Val-HeFT, itd.) su pokazale efikasnost upotrebe određenih antagonista AT 1 receptora kod CHF. Rezultati ovih studija su kontroverzni, ali generalno ukazuju na visoku efikasnost i bolju (u poređenju sa ACE inhibitorima) podnošljivost.

Rezultati eksperimentalnih, ali i kliničkih studija ukazuju da blokatori receptora podtipa AT 1 ne samo da sprečavaju procese kardiovaskularnog remodeliranja, već i uzrokuju obrnuti razvoj hipertrofije lijeve komore (LVH). Konkretno, pokazalo se da kod dugotrajne terapije losartanom pacijenti pokazuju tendenciju smanjenja veličine lijeve komore u sistoli i dijastoli, te povećanje kontraktilnosti miokarda. Regresija LVH zabilježena je dugotrajnom primjenom valsartana i eprosartana kod pacijenata sa arterijskom hipertenzijom. Pokazalo se da neki blokatori AT1 receptora poboljšavaju funkciju bubrega, uklj. kod dijabetičke nefropatije, kao i indikatori centralne hemodinamike kod CHF. Do sada je malo kliničkih zapažanja o djelovanju ovih lijekova na ciljne organe, ali istraživanja u ovoj oblasti se aktivno nastavljaju.

Kontraindikacije za upotrebu blokatora receptora angiotenzina AT1 su individualna preosjetljivost, trudnoća i dojenje.

Podaci dobiveni eksperimentima na životinjama pokazuju da lijekovi koji imaju direktan učinak na RAAS mogu uzrokovati oštećenje fetusa, smrt fetusa i novorođenčeta. Uticaj na fetus posebno je opasan u drugom i trećem trimestru trudnoće, jer moguć je razvoj hipotenzije, kranijalne hipoplazije, anurije, zatajenja bubrega i smrti fetusa. Ne postoje direktne indikacije za razvoj takvih defekata pri uzimanju blokatora AT 1 receptora, međutim, lijekove ove grupe ne bi trebalo koristiti tijekom trudnoće, a ako se trudnoća otkrije tijekom liječenja, njihovu primjenu treba prekinuti.

Nema informacija o sposobnosti blokatora AT1 receptora da prodru u majčino mlijeko žene. Međutim, u eksperimentima na životinjama ustanovljeno je da oni prodiru u mlijeko pacova u laktaciji (značajne koncentracije ne samo samih tvari, već i njihovih aktivnih metabolita nalaze se u mlijeku pacova). S tim u vezi, blokatori AT1 receptora se ne koriste kod dojilja, a ukoliko je terapija neophodna za majku, dojenje se prekida.

Primjenu ovih lijekova u pedijatrijskoj praksi treba izbjegavati jer nije utvrđena sigurnost i djelotvornost njihove primjene kod djece.

Postoji niz ograničenja za terapiju antagonistima AT 1 angiotenzinskih receptora. Potreban je oprez kod pacijenata sa smanjenim volumenom krvi i/ili hiponatremijom (za vrijeme liječenja diureticima, ograničenje unosa soli dijetom, dijareja, povraćanje), kao i kod pacijenata na hemodijalizi, jer Može se razviti simptomatska hipotenzija. Procjena omjera koristi i rizika neophodna je kod pacijenata sa renovaskularnom hipertenzijom uzrokovanom bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili stenozom bubrežne arterije jednog bubrega, jer pretjerana inhibicija RAAS-a u ovim slučajevima povećava rizik od teške hipotenzije i zatajenja bubrega. Oprezno koristiti kod aortne ili mitralne stenoze, opstruktivne hipertrofične kardiomiopatije. U prisustvu poremećene bubrežne funkcije neophodno je praćenje nivoa kalijuma i kreatinina u serumu. Ne preporučuje se primjena kod pacijenata sa primarnim hiperaldosteronizmom, jer u ovom slučaju, lijekovi koji inhibiraju RAAS su nedjelotvorni. Nema dovoljno podataka o upotrebi kod pacijenata sa teškim oboljenjem jetre (npr. ciroza).

Nuspojave sa antagonistima receptora angiotenzina II koje su do sada prijavljene obično su blage, prolazne i rijetko zahtijevaju prekid terapije. Ukupna incidencija nuspojava je uporediva sa placebom, što potvrđuju i rezultati placebom kontrolisanih studija. Najčešći neželjeni efekti su glavobolja, vrtoglavica, opšta slabost itd. Antagonisti angiotenzinskih receptora ne utiču direktno na metabolizam bradikinina, supstance P i drugih peptida i kao rezultat toga ne izazivaju suv kašalj, koji se često javlja tokom liječenje ACE inhibitorima.

Kod uzimanja lijekova ove grupe nema efekta hipotenzije prve doze, koja se javlja pri uzimanju ACE inhibitora, a iznenadna obustava nije praćena razvojem povratne hipertenzije.

Rezultati multicentričnih placebo kontrolisanih studija pokazuju visoku efikasnost i dobru podnošljivost antagonista receptora AT 1 angiotenzina II. Međutim, do sada je njihova upotreba ograničena nedostatkom podataka o dugoročnim posljedicama upotrebe. Prema mišljenju stručnjaka WHO/ITF-a, njihova primjena u liječenju arterijske hipertenzije je preporučljiva u slučaju intolerancije na ACE inhibitore, posebno u slučaju kašlja uzrokovanog ACE inhibitorima u anamnezi.

Brojne kliničke studije su trenutno u toku, uklj. i multicentrične studije posvećene proučavanju efikasnosti i bezbednosti upotrebe antagonista receptora angiotenzina II, njihovog uticaja na mortalitet, trajanje i kvalitet života pacijenata i poređenje sa antihipertenzivima i drugim lekovima u lečenju arterijske hipertenzije, hronične srčane insuficijencije , ateroskleroza itd.

Droge

droge - 4133 ; Trgovačka imena - 84 ; Aktivni sastojci - 9

Aktivna supstanca	Trgovačka imena
Informacije su odsutne