Farmakokinētika(“cilvēks ir zāles”) - pēta ķermeņa ietekmi uz ārstniecisko vielu, tās iekļūšanas, izplatīšanās, biotransformācijas un zāļu izvadīšanas ceļus no organisma. Fizioloģiskās sistēmas organisms atkarībā no to iedzimtajām un iegūtajām īpašībām, kā arī zāļu ievadīšanas metodēm un ceļiem dažādās pakāpēs mainīs zāļu likteni. Zāļu farmakokinētika ir atkarīga no dzimuma, vecuma un slimības rakstura.

Galvenā neatņemams indikators spriest par ārstniecisko vielu likteni organismā ir definīcija šo vielu koncentrācijas un to metabolīti šķidrumos, audos, šūnās un šūnu organellās.

Zāļu darbības ilgums ir atkarīgs no to farmakokinētiskajām īpašībām. Pus dzīve- laiks, kas nepieciešams asins plazmas attīrīšanai no zāļu par 50%.

Farmakokinētikas posmi (fāzes). Zāļu vielas kustība un tās molekulas izmaiņas organismā ir secīgu procesu virkne uzsūkšanās, izkliede, metabolisms un izvadīšana (izvadīšana) zāles. Visiem šiem procesiem nepieciešams nosacījums ir to iekļūšana caur šūnu membrānām.

Zāļu izvadīšana caur šūnu membrānām.

Zāļu iekļūšana caur šūnu membrānām regulēta dabas procesiem difūzija, filtrēšana un aktīvā transportēšana.

Difūzija Pamatojas uz jebkuras vielas dabisko tendenci pārvietoties no augstas koncentrācijas zonas uz zemākas koncentrācijas zonu.

Filtrēšana. Ūdens kanāli blakus esošo epitēlija šūnu ciešā savienojuma vietās ļauj caur porām tikai dažas ūdenī šķīstošas ​​vielas. Neitrālas vai neuzlādētas (t.i., nepolāras) molekulas iekļūst ātrāk, jo porās ir elektriskais lādiņš.

Aktīvais transports -šis mehānisms regulē noteiktu zāļu pārvietošanos šūnās vai no tām pret koncentrācijas gradientu. Šis process prasa enerģiju un notiek ātrāk nekā vielu pārnešana difūzijas ceļā. Molekulas ar līdzīgu struktūru sacenšas par nesējmolekulām. Aktīvās transportēšanas mehānisms ir ļoti specifisks noteiktām vielām.

Dažas šūnu membrānu orgānu iezīmes.

Smadzenes un cerebrospinālais šķidrums. Kapilāri smadzenēs atšķiras no vairuma kapilāru citās ķermeņa daļās ar to, ka to endotēlija šūnās nav telpu, caur kurām vielas iekļūst ārpusšūnu šķidrumā. Cieši blakus esošās kapilārās endotēlija šūnas, kas savienotas ar bazālo membrānu, kā arī plāns astrocītu procesu slānis neļauj asinīm nonākt saskarē ar smadzeņu audiem. Šis asins-smadzeņu barjera novērš noteiktu vielu nokļūšanu no asinīm smadzenēs un cerebrospinālajā šķidrumā (CSF). Taukos šķīstošs vielas caur šo barjeru neiekļūst. Pret, taukos šķīstošs vielas viegli iekļūst asins-smadzeņu barjerā.

Placenta. Koriona bārkstiņas, kas sastāv no trofoblastu slāņa, t.i. šūnas, kas apņem augļa kapilārus, tiek iegremdētas mātes asinīs. Grūtnieces un augļa asinsriti atdala barjera, kuras pazīmes ir tādas pašas kā visām ķermeņa lipīdu membrānām, t.i. tas ir caurlaidīgs tikai taukos šķīstošām vielām un necaurlaidīgs ūdenī šķīstošām vielām (īpaši, ja to relatīvā molekulmasa (RMM) pārsniedz 600). Turklāt placenta satur monoamīnoksidāzi, holīnesterāzi un mikrosomālu enzīmu sistēmu (līdzīgi kā aknās), kas spēj metabolizēt zāles un reaģēt uz grūtnieces lietotajām zālēm.

Sūkšana - zāļu iekļūšanas process no injekcijas vietas asinsritē. Neatkarīgi no ievadīšanas veida sūkšanas ātrums zāles nosaka trīs faktori: a) zāļu forma (tabletes, svecītes, aerosoli); b) šķīdība audos; c) asins plūsma injekcijas vietā.

Ir vairāki secīgi absorbcijas posmi zāles caur bioloģiskām barjerām:

1) Pasīvā difūzija. Tādā veidā iekļūst zāles, kas labi šķīst lipīdos. Absorbcijas ātrumu nosaka tā koncentrācijas atšķirība membrānas ārējā un iekšējā pusē;

2) Aktīvs transports. Šajā gadījumā vielu kustība caur membrānām notiek ar transporta sistēmu palīdzību, kas atrodas pašās membrānās;

3) Filtrēšana. Filtrēšanas rezultātā zāles iekļūst caur porām, kas atrodas membrānās (ūdens, daži joni un mazas zāļu hidrofilās molekulas). Filtrēšanas intensitāte ir atkarīga no hidrostatiskā un osmotiskā spiediena;

4) Pinocitoze. Transportēšanas process tiek veikts, veidojot īpašus pūslīšus no šūnu membrānu struktūrām, kas satur ārstnieciskās vielas daļiņas. Burbuļi virzās uz pretējā puse membrānas un atbrīvot to saturu.

Izplatīšana. Pēc ievadīšanas asinsritē ārstnieciskā viela tiek izplatīta visos ķermeņa audos. Zāļu vielas izplatību nosaka tās šķīdība lipīdos, komunikācijas kvalitāte ar asins plazmas olbaltumvielām, reģionālās asinsrites intensitāte un citi faktori.

Ievērojama zāļu daļa pirmajā reizē pēc uzsūkšanās nonāk tajos orgānos un audos, kas ir visaktīvāk. tiek apgādāti ar asinīm(sirds, aknas, plaušas, nieres).

Daudzas dabiskās vielas cirkulē plazmā daļēji brīvā formā un daļēji saistās ar plazmas olbaltumvielām. Narkotikas arī cirkulē gan saistītā, gan brīvā stāvoklī. Ir svarīgi, lai tikai brīvā, nesaistītā zāļu frakcija būtu farmakoloģiski aktīva, bet ar olbaltumvielām saistītā frakcija ir bioloģiski neaktīvs savienojums. Zāļu kompleksa kombinācija un sadalīšanās ar plazmas olbaltumvielām parasti notiek ātri.

Vielmaiņa (biotransformācija) ir fizikāli ķīmisko un bioķīmisko pārvērtību komplekss, kurā organismā notiek ārstnieciskās vielas. Rezultātā veidojas metabolīti(ūdenī šķīstošās vielas), kas viegli izdalās no organisma.

Biotransformācijas rezultātā vielas iegūst lielu lādiņu (kļūst polārākas) un rezultātā lielāku hidrofilitāti, t.i., šķīdību ūdenī. Šādas ķīmiskās struktūras izmaiņas ir saistītas ar farmakoloģisko īpašību maiņu (parasti aktivitātes samazināšanos) un izdalīšanās ātrumu no organisma.

Tas notiek divās galvenajās jomās: a) zāļu šķīdības samazināšanās taukos un b) to bioloģiskās aktivitātes samazināšanās.

Metabolisma posmi : Hidroksilēšana. Dimetilēšana. Oksidācija. Sulfoksīdu veidošanās.

Izcelt divu veidu vielmaiņa zāles organismā:

Nesintētiskas reakcijas zāļu metabolisms, ko veic fermenti. Nesintētiskās reakcijas ietver oksidāciju, reducēšanu un hidrolīzi. Tos iedala tajos, ko katalizē šūnu lizosomu enzīmi (mikrosomāli) un katalizē citas lokalizācijas enzīmi (ne mikrosomāli).

Sintētiskās reakcijas, kas tiek realizēti, izmantojot endogēnos substrātus. Šo reakciju pamatā ir zāļu konjugācija ar endogēniem substrātiem (glikuronskābi, glicīnu, sulfātiem, ūdeni utt.).

Galvenokārt notiek zāļu biotransformācija aknās, tomēr tas arī tiek veikts asins plazmā Un citos audos. Jau notiek intensīvas un daudzas vielmaiņas reakcijas zarnu sieniņās.

Biotransformāciju ietekmē aknu slimības, uztura modeļi, dzimuma īpašības, vecums un vairāki citi faktori. Ar aknu bojājumiem palielinās daudzu zāļu toksiskā ietekme uz centrālo nervu sistēmu. nervu sistēma un strauji pieaug saslimstība ar encefalopātiju. Atkarībā no aknu slimības smaguma pakāpes daži medikamenti tiek lietoti piesardzīgi vai ir pilnīgi kontrindicēti (barbiturāti, narkotiskie pretsāpju līdzekļi, fenotiazīni, androgēnie steroīdi utt.).

Klīniskie novērojumi liecina, ka vienu un to pašu zāļu efektivitāte un panesamība dažādiem pacientiem atšķiras. Šīs atšķirības tiek noteiktas ģenētiskie faktori, kas nosaka vielmaiņas procesus, uzņemšanu, imūnās atbildes reakciju utt. Cilvēka ķermeņa jutības pret zālēm ģenētiskā pamata izpēte ir priekšmets farmakoģenētika. Visbiežāk tas izpaužas kā enzīmu deficīts, kas katalizē zāļu biotransformāciju. Netipiskas reakcijas var rasties arī ar iedzimtiem vielmaiņas traucējumiem.

Fermentu sintēze tiek pakļauta stingrai ģenētiskai kontrolei. Kad attiecīgie gēni tiek mutēti, rodas iedzimti fermentu struktūras un īpašību traucējumi - fermentopātija. Atkarībā no gēnu mutācijas rakstura mainās enzīmu sintēzes ātrums vai tiek sintezēts netipisks enzīms.

Starp iedzimtiem fermentu sistēmu defektiem bieži tiek konstatēts deficīts glikozes-6-fosfāta dehidroģenēze(G-6-FDG). Tas izpaužas kā masīva sarkano asins šūnu iznīcināšana (hemolītiskās krīzes), lietojot sulfonamīdus, furazolidonu un citas zāles. Turklāt cilvēki ar G-6-PDR deficītu ir jutīgi pret pārtikas produktiem, kas satur faba pupiņas, ērkšķogas un sarkanās jāņogas. Ir pacienti ar nepietiekamību acetiltransferāze, katalāze un citi enzīmiķermenī. Netipiskas reakcijas uz zāles ar iedzimtiem vielmaiņas traucējumiem rodas ar iedzimta methemoglobinēmija, porfīrija, iedzimta nehemolītiska dzelte.

Likvidēšana . Ir vairāki izdalīšanās ceļi) zāles un to metabolīti no organisma: ar izkārnījumiem, urīnu, izelpoto gaisu, siekalām, sviedriem, asaru un piena dziedzeriem.

Izvadīšana caur nierēm . Zāļu un to metabolītu izdalīšanās caur nierēm notiek vairāku fizioloģisku procesu rezultātā:

Glomerulārā filtrācija.Ātrums, ar kādu viela nonāk glomerulārajā filtrātā, ir atkarīgs no tās koncentrācijas plazmā, TMC un lādiņa. Vielas, kuru ĢMM pārsniedz 50 000, neietilpst glomerulārā filtrātā, savukārt vielas, kuru ĢMM ir mazākas par 10 000 (t.i., gandrīz lielākā daļa zāļu), tiek filtrētas nieru glomerulos.

Izdalīšanās nieru kanāliņos. Svarīgi nieru ekskrēcijas funkcijas mehānismi ietver proksimālo nieru kanāliņu šūnu spēju aktīvi pārnest uzlādētas (katjonus un anjonus) molekulas no plazmas uz kanāliņu šķidrumu.

Nieru kanāliņu reabsorbcija. Glomerulārajā filtrātā zāļu koncentrācija ir tāda pati kā plazmā, bet, virzoties cauri nefronam, tas koncentrējas ar pieaugošu koncentrācijas gradientu, tāpēc zāļu koncentrācija filtrātā pārsniedz tās koncentrāciju izplūstošajās asinīs. caur nefronu.

Izvadīšana caur zarnām.

Pēc zāļu iekšķīgas lietošanas sistēmiskai darbībai, daļa no tā, bez uzsūkšanās var izdalīties ar izkārnījumiem. Dažreiz zāles, kas nav īpaši paredzētas uzsūkšanai zarnās (piemēram, neomicīns), tiek lietotas iekšķīgi. Kuņģa-zarnu trakta enzīmu un bakteriālās mikrofloras ietekmē zāles var pārvērsties citos savienojumos, kas atkal var nonākt aknās, kur notiek jauns cikls.

Uz svarīgākajiem mehānismiem, kas veicina aktīvs zāļu transportēšana uz zarnām žults izvadīšana(aknas). No aknām ar aktīvo transporta sistēmu palīdzību ārstnieciskās vielas metabolītu veidā vai, nemainot, nonāk žultī, pēc tam zarnās, kur tās tiek izvadītas. ar fekālijām.

Ārstējot pacientus, kuri cieš no aknu slimībām un iekaisuma slimībasžults ceļu.

Izvadīšana caur plaušām . Plaušas kalpo kā galvenais ceļš gaistošo anestēzijas līdzekļu ievadīšanai un izvadīšanai. Citos zāļu terapijas gadījumos to loma eliminācijā ir neliela.

Narkotiku likvidēšana mātes piens . Zīdīšanas perioda sieviešu plazmā esošās ārstnieciskās vielas izdalās ar pienu; to daudzums tajā ir pārāk mazs, lai būtiski ietekmētu to izvadīšanu. Tomēr dažreiz zāles, kas nonāk organismā zīdainis, var to būtiski ietekmēt (miega līdzekļi, pretsāpju līdzekļi utt.).

Klīrenssļauj noteikt zāļu izņemšanu no organisma. Termiņš " nieru kreatinīna klīrenss» noteikt endogēnā kreatinīna izvadīšanu no plazmas. Lielākā daļa zāļu tiek izvadītas caur nierēm vai aknām. Šajā sakarā kopējais ķermeņa klīrenss ir aknu un nieru klīrensa summa, un aknu klīrenss aprēķina, no kopējā ķermeņa klīrensa atņemot nieru klīrensa vērtību (miega līdzekļi, pretsāpju līdzekļi utt.).

• 1) Zāļu ievadīšana organismā;
• 2) Zāļu vielas izdalīšana no zāļu formas;
• 3) Zāļu darbība un iekļūšana caur bioloģiskajām membrānām asinsvadu gultnē un audos;
• 4) Zāļu vielas izplatība orgānu un audu bioloģiskajos šķidrumos;
• 5) Biopieejamība;
• 6) Biotransformācija;
• 7) Zāļu un metabolītu noņemšana.

Absorbcija ir process, kurā zāles no injekcijas vietas nonāk asinsritē. Neatkarīgi no ievadīšanas veida zāļu uzsūkšanās ātrumu nosaka trīs faktori:

• a) zāļu forma (tabletes, svecītes, aerosoli);
• b) šķīdība audos;
• c) asins plūsma injekcijas vietā.

Ir vairāki secīgi zāļu uzsūkšanās posmi caur bioloģiskiem šķēršļiem:

• 1) Pasīvā difūzija. Tādā veidā iekļūst zāles, kas labi šķīst lipīdos. Absorbcijas ātrumu nosaka tā koncentrācijas atšķirība membrānas ārējā un iekšējā pusē;
• 2) Aktīvais transports. Šajā gadījumā vielu kustība caur membrānām notiek ar transporta sistēmu palīdzību, kas atrodas pašās membrānās;
• 3) Filtrēšana. Filtrēšanas rezultātā zāles iekļūst caur porām, kas atrodas membrānās (ūdens, daži joni un mazas zāļu hidrofilās molekulas). Filtrēšanas intensitāte ir atkarīga no hidrostatiskā un osmotiskā spiediena;
• 4) Pinocitoze. Transportēšanas process tiek veikts, veidojot īpašus pūslīšus no šūnu membrānu struktūrām, kas satur ārstnieciskās vielas daļiņas. Burbuļi pārvietojas uz membrānas pretējo pusi un atbrīvo to saturu.

Izplatīšana. Pēc ievadīšanas asinsritē ārstnieciskā viela tiek izplatīta visos ķermeņa audos. Zāļu vielas izplatību nosaka tās šķīdība lipīdos, komunikācijas kvalitāte ar asins plazmas olbaltumvielām, reģionālās asinsrites intensitāte un citi faktori.

Ievērojama zāļu daļa pirmo reizi pēc uzsūkšanās nonāk tajos orgānos un audos, kas visaktīvāk tiek apgādāti ar asinīm (sirds, aknas, plaušas, nieres).

Daudzas dabiskās vielas cirkulē plazmā daļēji brīvā formā un daļēji saistītā stāvoklī ar plazmas olbaltumvielām. Narkotikas arī cirkulē gan saistītā, gan brīvā stāvoklī. Ir svarīgi, lai tikai brīvā, nesaistītā zāļu frakcija būtu farmakoloģiski aktīva, bet ar olbaltumvielām saistītā frakcija ir bioloģiski neaktīvs savienojums. Zāļu kompleksa kombinācija un sadalīšanās ar plazmas olbaltumvielām parasti notiek ātri.

Metabolisms (biotransformācija) ir fizikāli ķīmisko un bioķīmisko pārveidojumu komplekss, kurā organismā notiek ārstnieciskās vielas. Rezultātā veidojas metabolīti (ūdenī šķīstošās vielas), kas viegli izdalās no organisma.

Biotransformācijas rezultātā vielas iegūst lielu lādiņu (kļūst polārākas) un rezultātā lielāku hidrofilitāti, t.i., šķīdību ūdenī. Šādas ķīmiskās struktūras izmaiņas ir saistītas ar farmakoloģisko īpašību maiņu (parasti aktivitātes samazināšanos) un izdalīšanās ātrumu no organisma.

Tas notiek divos galvenajos virzienos:

• a) samazinot zāļu šķīdību taukos un
• b) to bioloģiskās aktivitātes samazināšanās.

Metabolisma posmi:

• 1. Hidroksilēšana.
• 2. Dimetilēšana.
• 3. Oksidācija.
• 4. Suloksīdu veidošanās.

Organismā ir divu veidu zāļu metabolisms:

Nesintētisks zāļu metabolisma reakcijas, ko veic fermenti. Nesintētiskās reakcijas ietver oksidāciju, reducēšanu un hidrolīzi. Tos iedala tajos, ko katalizē šūnu lizosomu enzīmi (mikrosomāli) un katalizē citas lokalizācijas enzīmi (ne mikrosomāli).

Sintētisks reakcijas, kas tiek realizētas, izmantojot endogēnos substrātus. Šo reakciju pamatā ir zāļu konjugācija ar endogēniem substrātiem (glikuronskābi, glicīnu, sulfātiem, ūdeni utt.).

Zāļu biotransformācija galvenokārt notiek aknās, bet tā notiek arī asins plazmā un citos audos. Zarnu sieniņās jau notiek intensīvas un daudzas vielmaiņas reakcijas.

Biotransformāciju ietekmē aknu slimības, uztura modeļi, dzimuma īpašības, vecums un vairāki citi faktori. Ar aknu bojājumiem palielinās daudzu zāļu toksiskā ietekme uz centrālo nervu sistēmu un strauji palielinās encefalopātijas biežums. Atkarībā no aknu slimības smaguma, daži medikamenti tiek lietoti piesardzīgi vai ir pilnīgi kontrindicēti (barbiturāti, narkotiskie pretsāpju līdzekļi, fenotiazīni, androgēnie steroīdi utt.).

Klīniskie novērojumi liecina, ka dažādu dzīvnieku to pašu zāļu efektivitāte un panesamība atšķiras. Šīs atšķirības nosaka ģenētiskie faktori, kas nosaka vielmaiņas procesus, uzņemšanu, imūnās atbildes reakciju utt. Organisma jutības pret zālēm ģenētiskā pamata izpēte ir farmakoģenētikas priekšmets. Visbiežāk tas izpaužas kā enzīmu deficīts, kas katalizē zāļu biotransformāciju. Netipiskas reakcijas var rasties arī ar iedzimtiem vielmaiņas traucējumiem.

Fermentu sintēze tiek pakļauta stingrai ģenētiskai kontrolei. Mutējot atbilstošos gēnus, rodas iedzimti fermentu struktūras un īpašību traucējumi – fermentopātija. Atkarībā no gēnu mutācijas rakstura mainās enzīmu sintēzes ātrums vai tiek sintezēts netipisks enzīms.

Likvidēšana. Ir vairāki veidi, kā zāles un to metabolīti izvadīt no organisma: ar izkārnījumiem, urīnu, izelpoto gaisu, siekalām, sviedriem, asaru un piena dziedzeriem.

Izvadīšana caur nierēm. Zāļu un to metabolītu izdalīšanās caur nierēm notiek vairāku fizioloģisku procesu rezultātā:

Glomerulārā filtrācija. Ātrums, ar kādu viela nonāk glomerulārā filtrātā, ir atkarīgs no tās koncentrācijas plazmā, TMC un lādiņa. Vielas, kuru ĢMM pārsniedz 50 000, neietilpst glomerulārā filtrātā, savukārt vielas, kuru ĢMM ir mazākas par 10 000 (t.i., gandrīz lielākā daļa zāļu), tiek filtrētas nieru glomerulos.

Izdalīšanās nieru kanāliņos. Svarīgi nieru ekskrēcijas funkcijas mehānismi ietver proksimālo nieru kanāliņu šūnu spēju aktīvi pārnest uzlādētas (katjonus un anjonus) molekulas no plazmas uz kanāliņu šķidrumu.

Nieru kanāliņu reabsorbcija. Glomerulārajā filtrātā zāļu koncentrācija ir tāda pati kā plazmā, bet, virzoties cauri nefronam, tas koncentrējas ar pieaugošu koncentrācijas gradientu, tāpēc zāļu koncentrācija filtrātā pārsniedz tās koncentrāciju izplūstošajās asinīs. caur nefronu.

Izvadīšana caur zarnām.

Pēc zāļu iekšķīgas lietošanas sistēmiskai darbībai daļa no tām bez uzsūkšanās var izdalīties ar izkārnījumiem. Dažreiz zāles, kas nav īpaši paredzētas uzsūkšanai zarnās (piemēram, neomicīns), tiek lietotas iekšķīgi. Kuņģa-zarnu trakta enzīmu un bakteriālās mikrofloras ietekmē zāles var pārvērsties citos savienojumos, kas atkal var nonākt aknās, kur notiek jauns cikls.

Vissvarīgākie mehānismi, kas veicina aktīvo zāļu transportēšanu zarnās, ir izdalīšanās ar žulti (ar aknām). No aknām ar aktīvo transporta sistēmu palīdzību ārstnieciskās vielas metabolītu veidā vai, nemainot, nonāk žultī, pēc tam zarnās, kur tās izdalās ar izkārnījumiem.

Ārstējot pacientus, kas cieš no aknu slimībām un žultsceļu iekaisuma slimībām, jāņem vērā zāļu izdalīšanās pakāpe aknās.

Eliminācija caur plaušām. Plaušas kalpo kā galvenais ceļš gaistošo anestēzijas līdzekļu ievadīšanai un izvadīšanai. Citos zāļu terapijas gadījumos to loma eliminācijā ir neliela.

Zāļu izvadīšana ar pienu. Zāļu vielas, ko satur zīdīšanas dzīvnieku plazma, izdalās pienā; to daudzums tajā ir pārāk mazs, lai būtiski ietekmētu to izvadīšanu. Tomēr dažreiz zāles, kas nonāk bērna ķermenī, var to būtiski ietekmēt (miega līdzekļi, pretsāpju līdzekļi utt.).

Klīrenss ļauj noteikt zāļu izņemšanu no organisma. Termins "nieru kreatinīna klīrenss" attiecas uz endogēnā kreatinīna izvadīšanu no plazmas. Lielākā daļa zāļu tiek izvadītas caur nierēm vai aknām. Šajā sakarā kopējais ķermeņa klīrenss ir aknu un nieru klīrensa summa, un aknu klīrensu aprēķina, atņemot nieru klīrensa vērtību no kopējā ķermeņa klīrensa (miega līdzekļi, pretsāpju līdzekļi utt.).

Farmakokinētika

Farmakokinētika ir farmakoloģijas nozare (grieķu pharmakon — medicīna un kinētika — saistīta ar kustību), pēta ārstniecisko vielu uzsūkšanās, izplatīšanās, transformācijas (biotransformācijas) un izdalīšanās (eliminācijas) modeļus cilvēku un dzīvnieku organismā.

Absorbcija ir zāļu uzsūkšanās. Ievadītās zāles pārvietojas no injekcijas vietas (piem. kuņģa-zarnu trakta, muskuļos) nonāk asinīs, kas to nogādā visā ķermenī un nogādā dažādos orgānu un sistēmu audos. Uzsūkšanās ātrums un pilnīgums raksturo zāļu biopieejamību (farmakokinētiskais parametrs, kas norāda, cik daudz zāļu ir sasniegusi sistēmisko cirkulāciju). Protams, ar intravenozu un intraarteriālu ievadīšanu zāles nekavējoties un pilnībā nonāk asinsritē, un to bioloģiskā pieejamība ir 100%.

Uzsūcot, zāles jāiziet cauri ādas šūnu membrānām, gļotādām, kapilāru sieniņām, šūnu un subcelulārām struktūrām.

Atkarībā no zāļu īpašībām un barjerām, caur kurām tās iekļūst, kā arī no ievadīšanas metodes, visus absorbcijas mehānismus var iedalīt četros galvenajos veidos: difūzija (molekulu iespiešanās termiskās kustības dēļ), filtrēšana (molekulu caurlaide). caur porām spiediena ietekmē), aktīvā transportēšana (pārnešana ar enerģijas patēriņu) un osmoze, kurā zāļu molekula tiek it kā izspiesta caur membrānas apvalku. Šie paši membrānas transporta mehānismi ir iesaistīti zāļu izplatīšanā organismā un to izvadīšanā.

Izplatīšana - zāļu iekļūšana dažādi orgāni, audi un ķermeņa šķidrumi. Zāļu izplatība organismā nosaka farmakoloģiskās iedarbības sākuma ātrumu, intensitāti un ilgumu. Lai zāles sāktu darboties, tās ir jākoncentrē pareizajā vietā pietiekamā daudzumā un jāpaliek tur ilgu laiku.

Vairumā gadījumu zāles dažādos audos izplatās nevienmērīgi, tās koncentrācijas atšķiras 10 vai vairāk reizes. Zāļu nevienmērīgais sadalījums audos ir saistīts ar atšķirībām bioloģisko barjeru caurlaidībā un asins piegādes intensitātē audiem un orgāniem. Šūnu membrānas ir galvenais šķērslis zāļu molekulu ceļā uz darbības vietu. Dažādiem cilvēka audiem ir membrānu komplekts ar atšķirīgu “caurlaidspēju”. Visvieglāk pārvaramas ir kapilāru sienas, visgrūtāk pārvaramas barjeras starp asinīm un smadzeņu audiem ir hematoencefālisko barjeru un starp mātes un augļa asinīm – placentas barjeru.

Asinsvadu gultnē zāles lielākā vai mazākā mērā saistās ar plazmas olbaltumvielām. “Proteīns + zāles” kompleksi nespēj “izspiesties” cauri kapilāra sieniņai. Parasti saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām ir atgriezeniska un noved pie lēnāka iedarbības sākuma un zāļu darbības ilguma palielināšanās.

Nevienmērīga zāļu izplatība organismā bieži izraisa blakus efekti. Ir jāiemācās kontrolēt narkotiku izplatību cilvēka organismā. Atrodiet zāles, kas var selektīvi uzkrāties noteiktos audos. Izveidot zāļu formas, atbrīvojot zāles tur, kur tā darbība ir nepieciešama.

Metabolisms ir zāļu biotransformācija, veidojot vienu vai vairākus metabolītus.

Dažas zāles darbojas organismā un tiek izvadītas nemainītā veidā, savukārt dažas organismā tiek biotransformētas. Zāļu vielu biotransformācijā cilvēkiem un dzīvniekiem piedalās dažādi orgāni un audi - aknas, plaušas, āda, nieres, placenta. Aktīvākie zāļu biotransformācijas procesi notiek aknās, kas ir saistīta ar šī orgāna detoksikācijas, barjeras un ekskrēcijas funkciju veikšanu.

Var izdalīt divus galvenos ārstniecisko vielu biotransformācijas virzienus: vielmaiņas transformāciju un konjugāciju.

Ar vielmaiņas transformāciju saprot ienākošās ārstnieciskās vielas oksidāciju, reducēšanu vai hidrolīzi, ko veic aknu vai citu orgānu mikrosomālās oksidāzes.

Konjugāciju saprot kā bioķīmisku procesu, ko pavada dažādu ķīmisko grupu vai endogēno savienojumu molekulu pievienošana ārstnieciskajai vielai vai tās metabolītiem.

Aprakstīto procesu laikā zāles, kas nonāk organismā, pārvēršas ūdenī šķīstošākajos savienojumos. Tas, no vienas puses, var izraisīt aktivitātes izmaiņas un, no otras puses, šo vielu izvadīšanu no organisma.

Metabolisma transformācijas un konjugācijas rezultātā zāles parasti mainās vai pilnībā zaudē savu farmakoloģisko aktivitāti.

Zāļu metabolisms vai biotransformācija bieži noved pie taukos šķīstošo vielu pārvēršanās polārās un visbeidzot ūdenī šķīstošās vielās. Šie metabolīti ir mazāk bioloģiski aktīvi, un biotransformācija atvieglo to izdalīšanos ar urīnu vai žulti.

Izvadīšana - zāļu izvadīšana no organisma pēc tam, kad tās daļēji vai pilnībā pārvēršas ūdenī šķīstošos metabolītos (dažas zāles izdalās neizmainītā veidā); zāļu izvadīšana notiek ar urīnu, žulti, izelpoto gaisu, sviedriem, pienu, fekālijām un siekalām.

Zāļu izdalīšanās zarnās ir zāļu izvadīšana vispirms ar žulti un pēc tam ar izkārnījumiem.

Plaušu zāļu izdalīšanās ir zāļu, galvenokārt inhalācijas anestēzijas līdzekļu, izvadīšana caur plaušām.

Zāļu izdalīšanās caur nierēm ir galvenais zāļu izdalīšanās ceļš; atkarīgs no nieru klīrensa lieluma, zāļu koncentrācijas asinīs un zāļu saistīšanās pakāpes ar olbaltumvielām.

Zāļu izdalīšanās mātes pienā - zāļu izdalīšanās ar pienu zīdīšanas laikā (miega līdzekļi, pretsāpju līdzekļi, fenilīns, amiodorons, acetilsalicilskābe, sotalols, etilspirts).

Lielākā daļa zāļu vai taukos šķīstošo vielu ūdenī šķīstošo metabolītu tiek izvadīti caur nierēm. Ūdenī šķīstošās vielas asinīs var izdalīties ar urīnu pasīvā veidā glomerulārā filtrācija, aktīva tubulārā sekrēcija vai bloķējot aktīvo vai biežāk pasīvo tubulāro reabsorbciju.

Filtrēšana ir galvenais ar plazmas olbaltumvielām nesaistītu zāļu izvadīšanas caur nierēm mehānisms. Šajā sakarā farmakokinētikā nieru eliminācijas funkciju novērtē pēc šī konkrētā procesa ātruma.

Zāļu filtrēšana glomerulos notiek pasīvi. Vielu molekulmasa nedrīkst būt lielāka par 5-10 tūkstošiem, tās nedrīkst būt saistītas ar asins plazmas olbaltumvielām.

Sekrēcija ir aktīvs process (ar enerģijas patēriņu, piedaloties īpašām transporta sistēmām), kas nav atkarīgs no zāļu saistīšanās ar asins plazmas olbaltumvielām. Glikozes, aminoskābju, katjonu un anjonu reabsorbcija notiek aktīvi, bet taukos šķīstošās vielas - pasīvi.

Nieru spēju izvadīt zāles filtrējot pārbauda ar endogēnā kreatinīna izdalīšanos, jo abi procesi notiek paralēli ar tādu pašu ātrumu.

Plkst nieru mazspēja devas režīma pielāgošana tiek veikta, aprēķinot endogēnā kreatinīna klīrensu (C/cr). Klīrenss ir hipotētisks asins plazmas tilpums, kas laika vienībā ir pilnībā attīrīts no zālēm. Normāls endogēnā kreatinīna klīrenss ir 80-120 ml/min. Turklāt ir īpašas nomogrammas, lai noteiktu endogēno kreatinīna klīrensu. Tos sastāda, ņemot vērā kreatinīna līmeni asins serumā, pacienta ķermeņa masu un augumu.

Ksenobiotikas izvadīšanu var arī kvantitatīvi novērtēt, izmantojot eliminācijas koeficientu. Tas atspoguļo to zāļu vielas daļu (procentos), par kuru tās koncentrācija organismā samazinās laika vienībā (parasti dienā).

Attiecību starp vielas izkliedes tilpumu un klīrensu izsaka ar tās pussabrukšanas periodu (T1/2). Vielas pussabrukšanas periods ir laiks, kurā tās koncentrācija asins plazmā samazinās uz pusi.

Farmakokinētikas galvenais mērķis ir noteikt saistību starp zāļu vai tā metabolīta(-u) koncentrāciju bioloģiskajos šķidrumos un audos un farmakoloģisko iedarbību.

Primārās farmakoloģiskās reakcijas jēdzienā ir iekļauti visi kvantitatīvie un kvalitatīvie procesi. Parasti tas notiek latenti un izpaužas kā klīniski diagnosticējamas ķermeņa reakcijas vai, kā tās parasti sauc, farmakoloģiskās iedarbības, ko izraisa šūnu, orgānu un sistēmu fizioloģiskās īpašības. Katru zāļu iedarbību, kā likums, laikā var iedalīt latentā periodā, maksimālā terapeitiskā efekta laikā un tā ilgumā. Katru posmu nosaka vairāki bioloģiskie procesi. Tādējādi latento periodu galvenokārt nosaka ievadīšanas veids, vielas uzsūkšanās un izplatīšanās ātrums orgānos un audos, un mazākā mērā tās biotransformācijas un izdalīšanās ātrums. Iedarbības ilgumu galvenokārt nosaka inaktivācijas un atbrīvošanās ātrums. Īpaši svarīga ir aktīvās vielas pārdale starp darbības un nogulsnēšanās vietām, farmakoloģiskās reakcijas un tolerances attīstība. Vairumā gadījumu, palielinoties zāļu devai, latentais periods samazinās, efekts un tā ilgums palielinās. Ir ērti un praktiski svarīgi izteikt ilgumu terapeitiskais efekts samazinoša efekta pusperiods. Ja pussabrukšanas periods sakrīt ar vielas koncentrāciju plazmā, tiek iegūts objektīvs kritērijs terapeitiskās aktivitātes monitoringam un mērķtiecīgai regulēšanai. Zāļu farmakodinamika un farmakokinētika dažādos patoloģiskos apstākļos kļūst sarežģītāka. Katra slimība savā veidā modelē farmakoloģisko iedarbību vairāku slimību gadījumā aina kļūst vēl sarežģītāka.

Protams, ar aknu bojājumiem galvenokārt tiek traucēta zāļu biotransformācija; Nieru slimības parasti pavada ksenobiotiku izdalīšanās palēninājums. Tomēr šādas nepārprotamas farmakokinētiskās modulācijas tiek novērotas biežāk, farmakokinētiskās izmaiņas ir saistītas ar sarežģītām farmakodinamiskām izmaiņām. Tad ne tikai ar vienu slimību palielinās vai samazinās zāļu iedarbība, bet slimības gaitā ir būtiskas svārstības, ko nosaka gan paša patoloģiskā procesa dinamika, gan ārstniecības procesā lietotie medikamenti.

Farmakokinētika
farmakokinētikas stadijas
process
2. lekcija
kurss "farmakoloģija"

Farmakokinētika - zāļu uzsūkšanās, izplatīšanās, transformācijas un izdalīšanās modeļu izpēte organismā.

citiem vārdiem sakot:
Kas notiek ar narkotiku organismā
vai
Kā organisms ietekmē zāļu vielu

Farmakokinētiskā procesa posmi
0. Zāļu izdalīšana no zāļu formas
I. Absorbcija (absorbcija, lat. absorbeo - absorbēt)
– zāļu izvadīšanas process caur bioloģiskajām membrānām
II. Zāļu izplatība organismā
III. Zāļu biotransformācija (metabolisms + konjugācija)
IV. Zāļu izvadīšana no organisma (eliminācija)

Kāpēc narkotikas neizdodas???

Absorbcija (absorbcija)

Absorbcija (absorbcija)
Zāļu izvadīšanas process caur bioloģiskajām membrānām
Šūnu membrāna: caurlaidīga daudziem
zāļu molekulas atkarībā no to
lipofilitāte. Mazas poras (8 A),
caurlaidīgs mazām molekulām (spirtam, ūdenim).
Kapilāra siena: poras starp šūnām
tāpēc vairāk nekā zāļu molekulas
caurlaidība ir augsta neatkarīgi no
lipofilitāte
Asins-smadzeņu barjera: nav poru,
ātrumu nosaka molekulu lipofilitāte
Placentārā barjera: ļoti laba
lipofīlo molekulu caurlaidība

Narkotiku transmembrānas transportēšanas veidi:

1. Pasīvā difūzija
2. Atvieglota difūzija
3. Aktīvais transports
4. Endocitoze.

Pasīvā difūzija

1.
Virzienu un ātrumu nosaka koncentrācijas starpība
vielas abās pusēs.
2.
Process iet no augstas koncentrācijas uz zemu līdz
termodinamiskais līdzsvars.
3.
Raksturīgs lielākajai daļai zāļu (vājas skābes, bāzes,
organiskie neelektrolīti).
4.
Veiksmīgai difūzijai svarīga ir zāļu īpašība izšķīst lipīdos:
zāļu nejonizētā forma (molekulāra, nedisociēta).
Difūzijas ātrumu nosaka Fika likums:
Kur: U – difūzijas ātrums
S – virsmas laukums, caur kuru viela iet
C ir vielas koncentrācija.

Pasīvā difūzija

Elektrolīti šķīdumā: jonizēta forma +
nejonizēta forma
sl. skābe
HA ↔ H+ + A-
(HA – molekulārā forma, A- – anjons)
sl. bāze KOH ↔ OH- + K+ (KOH – molekulārā forma, K+ –
katjons)
Attiecība [A-]/[HA] ir atkarīga no pH, un to var atrast, izmantojot vienādojumu
Hendersons Haselbalhs
skābēm pH = pKa + log [A-] / [HA]
Noteikums:
Ja LV – sl. skābi, tad, kad pH pāriet uz skābo pusi, transportē caur biomembrānu
palielinās, un, kad pH pāriet uz sārmainu pusi, tas vājinās.
Ja LV – sl. bāzi, tad, kad pH nobīdās uz sārmainu pusi, transportē cauri
biomembrāna palielinās, un, kad pH pāriet uz skābo pusi, tas vājinās.

Atvieglota difūzija

Lielo zāļu, lipīdos slikti šķīstošo zāļu mehānisms
(peptīdi, aminoskābes, vitamīni utt.);

2. Atkarīgs no vielu koncentrācijas abās membrānas pusēs
3. Biežāk vērsta vienā virzienā
4. Neprasa enerģijas patēriņu

Aktīvs transports

Mehānisms noteiktām specifiskām zāļu vielām, slikti
lipīdos šķīstošs (vitamīni, glikoze);
1. Šīm zālēm ir specifiskas molekulas - nesēji.
2. Nav atkarīgs no vielu koncentrācijas abās membrānas pusēs
3. Biežāk vērsta vienā virzienā, neatkarīgi no gradienta
koncentrācijas
4. Nepieciešams enerģijas patēriņš

Endocitoze (pinocitoze)

Mehānisms ļoti lielām molekulām (D > 750 nm):
olbaltumvielas, hormoni, taukos šķīstošie vitamīni, mērķēšanas sistēmas
zāļu piegāde – liposomas, nanocaurules utt.
Ļoti svarīgi mērķtiecīgā audzēju terapijā

Paracelulārais transports

Hidrofilo molekulu filtrēšana - caur starpšūnu
spraugas.
Starp zarnu un elpceļu epitēlija šūnām
spraugas ir mazas (hidrofilo zāļu transportēšana ir neliela).
Starp endotēlija
skeleta asinsvadu šūnas
muskuļi, iekšējie orgāni
spraugas 2 nm vai lielākas
(transports ir nozīmīgs).
Smadzenēs - BBB -
novērš iespiešanos
hidrofilās polārās zāles.

Biopieejamība

zāļu daudzums, kas nonāk sistēmiskajā cirkulācijā
Parasti zālēm tiek noteikta biopieejamība
ar enterāliem ievadīšanas ceļiem - perorāli, rektāli, sublingvāli
Augsta biopieejamība = laba uzsūkšanās +
slikta aknu vielmaiņa

Absolūtā bioloģiskā pieejamība

ir biopieejamības attiecība, kas definēta kā
laukums zem koncentrācijas-laika līknes (AUC)
aktīvā zāļu viela sistēmiski
asinsritē pēc ievadīšanas citā veidā, nevis
intravenozi (orāli, rektāli, perkutāni,
subkutāni), līdz tā biopieejamībai
zāļu viela sasniegta pēc
intravenoza ievadīšana.

Relatīvā bioloģiskā pieejamība

tas ir noteiktas zāles AUC salīdzinājumā ar citām zālēm
to pašu zāļu recepšu veidlapa, pieņemta kā
standarta vai ievada organismā citā veidā.
Kad standarts apzīmē intravenozi ievadītu
narkotiku, mums ir darīšana ar absolūtu
biopieejamība.

III posms. Zāļu izplatīšana

III posms. Zāļu izplatīšana

1. Saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām
(albumīns, daļēji α- un β-globulīni)
un sarkano asins šūnu dēļ
elektrostatiskie spēki un
ūdeņraža mijiedarbība;
2. Iekļūšana ekstracelulārajā
telpa;
3. Selektīva uzkrāšanās in
noteikti orgāni vai
audus.
Asins plazma
Ārpusšūnu
šķidrums
Intracelulārs
šķidrums

Zāļu izplatība organismā

Zāļu saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām

Zāļu skābes (piemēram, barbiturāti)
saistās ar albumīnu
Zāļu bāzes (piemēram, opioīdi, lokāli
anestēzijas līdzekļi) saistās ar skābi
Alfa 1 glikoproteīni
Saistīšanas process ir atgriezenisks
Saistošās vietas nav specifiskas
dažādi LP, un tie var izspiest viens otru
draugs (sacensties)

III posms. Zāļu izplatīšana

Saistīšana lielākoties ir nespecifiska
(specifiski proteīni: transkobalomīns (B12), transferīns (Fe), ceruloplazmīns
(Cu),
transporta proteīni hormoniem).
Dažas zāļu molekulas ir saistītā stāvoklī (40-98%)
Zāļu molekulām, kas saistītas ar olbaltumvielām, nav farmakoloģiskas iedarbības
darbības.
Sekas:
a) Hipoproteinēmija (hepatīts, olbaltumvielu bads) – saistošs ↓, brīvs
frakcija,
efektivitāte, toksicitātes iespējamība.
b) starp dažādām zālēm iespējama konkurence par proteīnu saistīšanās vietām
plazma,
vienas no divām zālēm efektivitāte, toksiskas iedarbības iespējamība.
Piemēram, sulfonamīdi izspiež penicilīnus → penicilīnu iedarbība,
sulfonamīdi aizstāj pretdiabēta zāles →
hiperglikēmija
sulfonamīdi izspiež netiešos antikoagulantus → asiņošana.

Zāļu koncentrācija izplatīšanās laikā visā ķermenī

Mērķis: lipofīlo zāļu pārveidošana par hidrofilām (polārām)
vielas.
Biotransformācijas orgāni:
Aknas
Nieres
Āda
Plaušas
Zarnas
Placenta

IV posms. Zāļu metabolisma biotransformācija, lai pēc tam izvadītu no organisma

Aknas

Hepatocīti

IV posms. Biotransformācija

Aknās – 2 fāzes (parasti):
1. fāze – prekonjugācija (nesintētiskas reakcijas) – tas ir
redoksreakcijas, kas ietver
enzīmu sistēmas - mikrosomu oksidāzes
(monooksigenāzes) – nodrošina oksidatīvu
hidroksilēšana:
R − H + NADPH + H+
+ O2 → R − OH + NADP+ + H2O
Reakcijā ir iesaistīts citohroms P-450 (hemoproteīns),
savienojot narkotikas un O2 in
tā aktīvais centrs un NADPH (elektronu donors).

Mikrosomu oksidācijas reakciju veidi

Aromātiskā hidroksilēšana: R − C6H5 → R − C6H4 − OH
Alifātiskā hidroksilēšana: R − CH3 → R − CH2 − OH
O-dealkilēšana:
R − O − CH3 → R − O − CH2OH → R − OH + HCHO
N-dealkilēšana:
R − СH2 − N(CH3)2 → R − NH − CH3 + HCHO → R − NHH + HCHO
S-dealkilēšana:
R − СH2 − S − CH3 → R − CH2 − SH − HCHO
Sulfonskābes oksidēšana:
R-S-R1
Deaminēšana:
→ R − SO − R1 + H2
2R = CHNH2 → 2R = C(OH) − NH2 → 2R = C = O + NH3
Galvenie citohroma P-450 izoenzīmi (kopā > 1000):
CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A5

Zāļu metabolisma ķīmisko reakciju piemēri

Nemikrosomālas reakcijas (fermenti citozolā, mitohondrijās, lizosomās, citoplazmas membrānās)

1.
Hidrolīze ar enzīmu piedalīšanos: esterāzes, amidāzes, fosfatāzes
asins plazma un audi (aknas) ar plīsumu estera, amīda un
fosfātu saites zāļu molekulās. Komplekss
esteri (aspirīns, prokaīns), amīdi (prokainamīds), hidrazīdi.
2. Oksidatīvā deaminēšana, izmantojot MAO (adrenalīnu,
norepinefrīns).
3. Spirtu oksidēšana, piedaloties spirta dehidrogenāzei.
4. Aldehīdu oksidēšana, piedaloties ksantīna oksidāzei.
5. Zāļu reducēšana (ūdeņraža atoma pievienošana vai atoma noņemšana
skābeklis) var rasties, piedaloties mikrosomālajam (hloramfenikola) un
nemikrozomālie (hlorhidrāta) enzīmi.

Zāļu metabolisma ķīmisko reakciju piemēri (hidrolīze)

Pirmskonjugācijas rezultāti:

1. Farmakoloģiskās aktivitātes zudums un samazināšanās
toksicitāte;
2. Jaunu īpašumu iegāde;
3. Neaktīvā viela (priekšzāles) kļūst aktīva
(enalaprils);
4. Toksicitātes iegūšana (letāla sintēze), piem.
paracetamols tiek oksidēts par toksisku N-acetil-parabenzohinona imīnu (inaktivēts ar glutationu, deficīts
kas izraisa toksisku hepatītu).
Galvenais prekonjugācijas rezultāts:
Lipofilitāte ↓, polaritāte (hidrofilitāte)

Pirmskonjugācijas rezultāti:

No 1898. līdz 1910. gadam heroīns tika izrakstīts kā aizstājējs
morfīns, kas neizraisa atkarību, un kā zāles pret
klepus bērniem.
1910. gadā kļuva zināms, ka biotransformācijas rezultātā
Aknās heroīns tiek pārveidots par morfīnu.

2. fāze – konjugācija (biosintētiskā transformācija) Modificēto zāļu saistīšanās process ar endogēniem substrātiem

(pievienojums amino-, hidroksilgrupai,
zāļu karboksilgrupas un to metabolīti ar transferāžu piedalīšanos
mikrosomas vai citozols)
Galvenās konjugācijas reakcijas:
Glikuronizācija ir reakcija ar glikuronskābes veidošanos
glikuronīdi, kuros piedalās mikrosomālais enzīms - uridildifosfāta glikuroniltransferāze (citohromu P-450 saturošs enzīms);
Sulfāta konjugācija ir reakcija ar aktīvo sulfāta formu;
Glicīna konjugācija ir reakcija ar glicīnu;
Glutationa konjugācija ir reakcija, kurā iesaistītas aknu glutationa transferāzes.
Acetilēšana – acetilatlikuma pievienošana;
Metilēšana - reakcija, kurā iesaistīts metilgrupas donors -
S-adenozilmetionīns.

Konjugācijas reakcijas

Zāļu vai metabolīta konjugācija ar glikuronskābi
skābe (HA) – ir maksimālā vērtība;
Tas notiek, kad GC ir aktīvs
nosacījums, t.i. saistīts ar uridīna difosfātu;
mikrosomu glikuroniltransferāze
mijiedarbojoties ar šo kompleksu, pārvedumi
HA uz vienu akceptora molekulu.
Ja akceptormolekula piesaista HA pie
tā fenola, spirta vai karboksilgrupa
grupā veidojas glikuronīds.
Ja akceptora molekula ir amīds, tā var
Veidojas N-glikuronīds.
Sulfotransferāzes, kas atrodas citoplazmā
panes aktivētu sērskābi
(3'-fosfoadenīna-5'-fosfosulfāts) uz spirtiem un
Fenoli. Produkts ir skābe.

2. fāzes (konjugācijas) rezultāts:

Veidojas ļoti polāri hidrofili savienojumi, mazāk aktīvi
un toksiskas, kas izdalās ar nierēm vai žulti.
Īpatnības:
1. Zāļu mikrosomālās oksidācijas aktivatori (P-450 sintēzes indukcija)
(testosterons, fenobarbitāls) aktivizē citu zāļu metabolismu
2. Zāļu biotransformācijas inhibitori (elektronu transporta nomākšana
(Co hlorīds), membrānas bojājumi (tetrahlorīds), bloķēšana
proteīnu sintēze (hloramfenikols) → efektīva koncentrācija →
toksiska iedarbība.

V posms. Izvadīšana (zāļu un to biotransformācijas produktu izvadīšana) ekskrēcijas orgāni: nieres, plaušas, āda, zarnas, aknas,

siekalas,
tauku, sviedru, asaru, piena dziedzeri

Zāļu izdalīšanās

Zāļu izdalīšanās

Nieru vispārējais izskats un struktūra:
1 - vispārīgs skats uz cilvēka kreiso nieri; 2 - virsnieru dziedzeris; 3 - nieres vārti; 4 - nieru artērija;
5 - nieru vēna; 6 - urīnvads; 7 - griezums caur nierēm; 8 - nieru iegurnis; 9 - garoza
nieres; 10 - nieru medulla.

Malpighian glomerulus
1 - aferentā artērija. 2 - kapsula.
3 - kapsulas dobums. 4 - kapilāri.
5 - nefrona eferentā artērija.
Urīna veidošanās nefronā
11 - lokveida artērija; 12 - lokveida vēna; 13 - aferentā arteriola; 14 - eferentā arteriola;
15 - nieru glomeruls; 16 - taisnas artērijas un vēnas; 17 - proksimāls vītņots kanāliņu;
18 - proksimālā taisnā kanāliņā; 19 - Henles cilpas tieva dilstošā daļa; 20 - plāns augošs
Henles cilpas sadalīšana; 21 - resna augošā Henles cilpa; 22 - distālā vītņota kanāliņa;
23 - savākšanas caurule; 24 - izvadkanāls.

Nefrona proksimālās (kreisās) un distālās (labās) daļas šūnas ultrastruktūra:
1 - kanāliņu lūmenis; 2 - otas robeža; 3 - mitohondriji; 4 - bazālā kroka
plazmas membrāna; 5 - bazālā membrāna.

Izvadīšana caur nierēm: 3 procesi

1. Glomerulārā filtrācija:
caur endotēlija starpšūnu telpām
Nieru kanāliņu kapilāri nonāk nieru lūmenā
Caurules (visas zāles un metabolīti, kas nav saistīti
ar olbaltumvielām);
2. Tubulārā sekrēcija:
no asins plazmas caur epitēlija šūnām
Proksimālie kanāliņi ar transporta līdzdalību
sistēmas: organiskajām skābēm (salicilāti, SFA,
penicilīni), bāzes (CCA, morfīns), glikuronīdi,
sulfāti. Konkurence par transporta sistēmām.
Efektīva ar to saistīto zāļu un metabolītu likvidēšana
ar olbaltumvielām.
3. Cauruļveida reabsorbcija:
no kanāliņu lūmena caur epitēlija membrānām
Šūnas pa koncentrācijas gradientu (lipofīlās zāles un
metabolīti; hidrofilās zāles netiek reabsorbētas).
Aminoskābju, glikozes uc reabsorbcija distālajā daļā
kanāliņus ar aktīvo transportu.
Urīna pH 4,5-8. Skābā vidē aktīva izdalīšanās
vājās bāzes (difenhidramīns, aminofilīns), in
sārmainas – vājas skābes (barbiturāti).
Lai pārvietotu pH uz skābo pusi, izmantojiet
amonija hlorīds, sārmains - nātrija bikarbonāts
(iekš/iekš) utt.

Zarnu izdalīšanās:

Narkotikas iekļūst žultī no hepatocītiem nemainītā veidā, izmantojot aktīvo transportu
(penicilīni, tetraciklīni, digoksīns) vai metabolītu vai konjugātu veidā (morfīns ar
glikuronskābe).
Vairākām zālēm tiek veikta enterohepātiskā cirkulācija (digitoksīns, eritromicīns) →
ilgstoša darbība.
Neabsorbējamās zāles izdalās neizmainītā veidā (nistatīns).
Plaušu ekskrēcija:
Gāzveida un gaistošas ​​zāles (ēteris anestēzijai, etanola metabolīti)
Izvadīšana ar sviedriem, siekalām, bronhu dziedzeriem:
Penicilīni, kālija jodīds, nātrija jodīds
Izvadīšana ar kuņģa un zarnu dziedzeriem:
Vājas organiskās skābes, hinīns
Izvadīšana ar asaru dziedzeriem:
Rifampicīns
Izvadīšana ar piena dziedzeriem:
Barbiturāti, aspirīns, kofeīns, nikotīns
Asins pH = 7,4, mātes piena pH = 6,5; vājas bāzes (morfīns, benzotiazepīni)
uzkrājas pienā un nonāk bērna ķermenī barošanas laikā

Kvantitatīvie eliminācijas parametri

Eliminācija = biotransformācija + izdalīšanās
Eliminācijas ātruma konstante – (likvidācijas koeficients) 1.kārta –
ke1(ke) – no organisma izvadītās zāles īpatsvars vienībās. laiks (min-1, h-1);
Zāļu ar 0. kārtas kinētiku eliminācija - eliminācijas ātrums nav atkarīgs
uz zāļu koncentrāciju plazmā un ir nemainīga (mg∙ h-1) (etanols);
Puses eliminācijas periods (t1/2) ir laiks, kurā zāļu koncentrācija plazmā tiek sasniegta
samazināts par 50%.
1. periods – 50% no ievadītās devas noņemšana,
2. periods – 75% no ievadītās devas noņemšana,
uz 3,3 periodiem – 90% no ievadītās devas noņemšana.

Pus dzīve

Puses eliminācijas periods Ahillejs un bruņurupucis

Zāļu klīrenss (Cl)

Klīrenss (angļu: clearence) - asins plazmas un citu nesēju attīrīšanas ātruma rādītājs
vai ķermeņa audi, t.i. ir plazmas tilpums, kas ir pilnībā attīrīts no noteiktās vielas
laika vienība:
Clmet – vielmaiņas (biotransformācijas dēļ) (aknu)
Clexcr - ekskrēcijas (nieru)
Clexcr – vispārīgs (sistēma).
Clt (Ctotal) = Clmet + Clexcr
Clt = Vd ke1, t.i. sistēmas klīrenss ir vienāds ar izdalīto izkliedes tilpumu (Vd).
no LV vienībās laiks (ml/min, l/h)
Clt = zāļu eliminācijas ātrums/S (t.i., klīrenss ir tieši proporcionāls zāļu eliminācijas ātrumam un
apgriezti proporcionāls tā koncentrācijai bioloģiskajā šķidrumā)
Nieru klīrenss = no zālēm attīrītās asins plazmas tilpums laika vienībā
Clren = Cu Vu / Cp,
kur Cu ir vielas koncentrācija urīnā;
Vu - urīna plūsmas ātrums;
Cp ir vielas koncentrācija plazmā.
Mērķis ir izvēlēties intervālus starp zāļu ievadīšanu

Zāļu farmakokinētika

LV klīrenss

Uzturošās devas (Dp) noteikšana
radīšanai nepieciešamās zāles
pastāvīga zāļu koncentrācija asinīs
Dp (mg/h) = Tkonc (mg/l) x klīrenss (l/h)

Sūkšana(absorbcija) - ir barjeru pārvarēšana, kas atdala zāļu ievadīšanas vietu un asinsriti.

Katrai ārstnieciskajai vielai tiek noteikts īpašs indikators - biopieejamība . To izsaka procentos un raksturo zāļu uzsūkšanās ātrumu un apjomu no ievadīšanas vietas sistēmiskajā cirkulācijā un uzkrāšanos asinīs terapeitiskā koncentrācijā.

Zāļu farmakokinētikā ir četri galvenie posmi.

Stage - sūkšana.

Absorbcija balstās uz šādiem pamata mehānismiem:

1. Pasīvā difūzija molekulas, kas galvenokārt seko koncentrācijas gradientam. Absorbcijas intensitāte un pilnība ir tieši proporcionāla lipofilitātei, tas ir, jo lielāka ir lipofilitāte, jo augstāka ir vielas absorbcijas spēja.

2. Filtrēšana caur šūnu membrānu porām. Šis mehānisms ir iesaistīts tikai mazmolekulāru savienojumu absorbcijā, kuru izmērs nepārsniedz šūnu poru izmēru (ūdens, daudzi katjoni). Atkarīgs no hidrostatiskā spiediena.

3. Aktīvs transports Parasti veic, izmantojot īpašas transporta sistēmas, tas notiek ar enerģijas patēriņu, pret koncentrācijas gradientu.

4. Pinocitoze raksturīga tikai lielmolekulāriem savienojumiem (polimēriem, polipeptīdiem). Rodas, veidojoties un izejot cauri šūnu membrānām pūslīšiem.

Zāļu uzsūkšanos var veikt ar šiem mehānismiem, izmantojot dažādus ievadīšanas veidus (enterāli un parenterāli), izņemot intravenozi, kad zāles nekavējoties nonāk asinsritē. Turklāt uzskaitītie mehānismi ir iesaistīti zāļu izplatīšanā un izdalīšanā.

Stage - izplatīšana.

Pēc tam, kad zāles nonāk asinsritē, tās izplatās pa visu ķermeni un tiek izplatītas atbilstoši tā fizikāli ķīmiskajām un bioloģiskajām īpašībām.

Ķermenim ir noteiktas barjeras, kas regulē vielu iekļūšanu orgānos un audos: hematoencefāla (BBB), hematoplacentāla (HPB), hematooftalmoloģiskā (GOB) barjeras.

3. posms - vielmaiņa(transformācija). Ir divi galvenie zāļu metabolisma ceļi:

ü biotransformācija , notiek enzīmu iedarbībā – oksidēšanās, reducēšanās, hidrolīze.

ü konjugācija , kurā vielas molekulai tiek pievienotas citu molekulu atliekas, veidojot neaktīvu kompleksu, kas viegli izdalās no organisma ar urīnu vai izkārnījumiem.

Šie procesi ietver ārstniecisko vielu inaktivāciju vai iznīcināšanu (detoksikāciju), mazāk aktīvo savienojumu veidošanos, kas ir hidrofili un viegli izdalās no organisma.

Dažos gadījumos zāles kļūst aktīvs tikai pēc vielmaiņas reakcijām organismā, tas ir, tas ir priekšzāles , kas par zālēm pārvēršas tikai organismā.

Galvenā loma biotransformācijā pieder mikrosomu aknu enzīmiem.

4. posms - eliminācija (izvadīšana). Ārstnieciskās vielas pēc noteikta laika tiek izvadītas no organisma nemainītā veidā vai metabolītu veidā.

Hidrofilās vielas izdalās caur nierēm. Lielākā daļa narkotiku tiek izolētas šādā veidā.

Daudzi lipofīlas zāles izdalās caur aknām kā daļa no žults, kas nonāk zarnās. Zāles un to metabolīti, kas izdalās zarnās ar žulti, var izdalīties ar izkārnījumiem, atkārtoti uzsūkties asinīs un atkal izdalīties caur aknām zarnās ar žulti (enterohepātiskā cirkulācija).

Zāles var izdalīties caur sviedriem un tauku dziedzeri (jods, broms, salicilāti). Izdalās gaistošās zāles caur plaušām ar izelpoto gaisu. Piena dziedzeru izdala dažādus savienojumus pienā (miega zāles, alkohols, antibiotikas, sulfonamīdi), kas jāņem vērā, parakstot zāles sievietēm, kas baro bērnu ar krūti.

Likvidēšana- organisma atbrīvošanās no ārstnieciskās vielas process inaktivācijas un izvadīšanas rezultātā.

Vispārējs zāļu klīrenss(no angļu valodas klīrensa - tīrīšana ) – asins plazmas tilpums, kas no zālēm attīrīts laika vienībā (ml/min), izdaloties caur nierēm, aknām un citiem ceļiem.

Pussabrukšanas periods (T 0,5)– laiks, kurā aktīvās zāļu vielas koncentrācija asinīs samazinās uz pusi.

Farmakodinamika

pēta medikamentu lokalizāciju, darbības mehānismus, kā arī organisma orgānu un sistēmu darbības izmaiņas ārstnieciskas vielas ietekmē, t.i. farmakoloģiskā iedarbība.

Zāļu darbības mehānismi

Farmakoloģiskā iedarbība- ārstnieciskas vielas iedarbība uz organismu, izraisot izmaiņas noteiktu orgānu, audu un sistēmu darbībā (paaugstināta sirds darbība, bronhu spazmas likvidēšana, samazināšanās vai palielināšanās asinsspiediens utt.).

Veidi, kādos zāles rada farmakoloģisko iedarbību, ir definēti kā darbības mehānismi ārstnieciskas vielas.

Ārstnieciskās vielas mijiedarbojas ar specifiskiem šūnu membrānu receptoriem, caur kuriem tiek regulēta orgānu un sistēmu darbība. Receptori – tās ir aktīvās makromolekulu vietas, ar kurām īpaši mijiedarbojas mediatori vai hormoni.

Šo terminu lieto, lai raksturotu vielas saistīšanos ar receptoru afinitāte.

Afinitāte ir definēta kā vielas spēja saistīties ar receptoru, kā rezultātā veidojas vielas-receptoru komplekss.

Zāļu vielas, kas stimulē (stimulē) šos receptorus un izraisa tādus efektus kā endogēnās vielas (mediatori), sauc. mimētiķi, stimulanti vai agonisti. Agonisti, pateicoties to līdzībai ar dabiskajiem mediatoriem, stimulē receptorus, bet darbojas ilgāk, jo tie ir noturīgāki pret iznīcināšanu.

Vielas, kas saistās ar receptoriem un traucē endogēno vielu (neiromediatoru, hormonu) darbību, sauc. blokatori, inhibitori vai antagonisti.

Daudzos gadījumos zāļu iedarbība ir saistīta ar to ietekmi uz fermentu sistēmām vai atsevišķiem fermentiem;

Dažreiz zāles kavē jonu transportēšanu cauri šūnu membrānām vai stabilizē šūnu membrānas.

Vairākas vielas ietekmē vielmaiņas procesišūnā, kā arī uzrāda citus darbības mehānismus.

Zāļu farmakoloģiskā aktivitāte– vielas vai vairāku vielu kombinācijas spēja mainīt dzīvā organisma stāvokli un funkcijas.

Zāļu efektivitāte– zāļu pozitīvās ietekmes uz slimības gaitu vai ilgumu pakāpes raksturojums, grūtniecības profilakse, pacientu rehabilitācija iekšēji vai ārēji.