Farmakokinetikası(“insan dərmandır”) - orqanizmin dərman maddəsinə təsirini, onun daxil olma yollarını, yayılma, biotransformasiya və dərmanların orqanizmdən xaric olmasını öyrənir. Fizioloji sistemlər orqanizm, onların anadangəlmə və qazanılmış xüsusiyyətlərindən, həmçinin dərmanların qəbulu üsullarından və yollarından asılı olaraq, dərmanın taleyini müxtəlif dərəcədə dəyişəcəkdir. Dərmanın farmakokinetikası cinsdən, yaşından və xəstəliyin təbiətindən asılıdır.

Əsas inteqral göstərici Bədəndəki dərman maddələrinin taleyini mühakimə etmək tərifidir bu maddələrin konsentrasiyası mayelərdə, toxumalarda, hüceyrələrdə və hüceyrə orqanellərində onların metabolitləri.

Dərmanların təsir müddəti onun farmakokinetik xüsusiyyətlərindən asılıdır. Yarı həyat- dərmanın qan plazmasını 50% təmizləmək üçün tələb olunan vaxt.

Farmakokinetikanın mərhələləri (fazaları). Dərman maddəsinin hərəkəti və onun molekulunun orqanizmdə dəyişməsi bir sıra ardıcıl proseslərdir sorulması, paylanması, metabolizması və ifrazı (çıxarılması) dərmanlar. Bütün bu proseslər üçün zəruri şərt onların hüceyrə membranlarından keçməsidir.

Dərmanların hüceyrə membranlarından keçməsi.

Dərmanların hüceyrə membranlarından nüfuz etməsi tənzimlənir təbii proseslər diffuziya, filtrasiya və aktiv nəqliyyat.

Diffuziya hər hansı bir maddənin yüksək konsentrasiyalı ərazidən daha az konsentrasiyalı sahəyə doğru hərəkət etməsinə təbii meylinə əsaslanır.

filtrasiya. Qonşu epitel hüceyrələrinin sıx əlaqəsi olan yerlərdə su kanalları imkan verir məsamələr vasitəsilə yalnız bəzi suda həll olunan maddələr. Neytral və ya yüksüz (yəni, qeyri-qütblü) molekullar daha sürətli nüfuz edir, çünki məsamələrin elektrik yükü var.

Aktiv nəqliyyat - bu mexanizm konsentrasiya gradientinə qarşı müəyyən dərmanların hüceyrələrə daxil və ya xaric hərəkətini tənzimləyir. Bu proses enerji tələb edir və maddələrin diffuziya yolu ilə ötürülməsindən daha sürətli baş verir. Bənzər strukturlara malik molekullar daşıyıcı molekullar uğrunda yarışırlar. Aktiv nəqliyyat mexanizmi müəyyən maddələr üçün çox spesifikdir.

Hüceyrə membranlarının bəzi orqan xüsusiyyətləri.

Beyin və serebrospinal maye. Beyindəki kapilyarlar bədənin digər hissələrindəki kapilyarların əksəriyyətindən onunla fərqlənir ki, onların endotel hüceyrələrində maddələrin hüceyrədənkənar mayeyə nüfuz etdiyi boşluqlar yoxdur. Zirzəmi membranı ilə birləşən yaxın bitişik kapilyar endotel hüceyrələri, həmçinin astrosit proseslərinin nazik təbəqəsi qanın beyin toxuması ilə təmasda olmasına mane olur. Bu qan-beyin baryeri qandan müəyyən maddələrin beyinə və onurğa beyni mayesinə (CSF) keçməsinin qarşısını alır. Yağda həll olunan maddələr bu maneədən keçmir. qarşı, yağda həll olan maddələr qan-beyin baryerinə asanlıqla nüfuz edir.

plasenta. Trofoblastların bir təbəqəsindən ibarət xorionik villi, yəni. dölün kapilyarlarını əhatə edən hüceyrələr ana qanına batırılır. Hamilə qadının və fetusun qan axını bir maneə ilə ayrılır, onun xüsusiyyətləri bədənin bütün lipid membranlarının xüsusiyyətləri ilə eynidır, yəni. yalnız yağda həll olunan maddələrə və suda həll olunan maddələrə (xüsusilə onların nisbi molekulyar çəkisi (RMM) 600-dən çox olduqda) keçirməzdir. Bundan əlavə, plasenta monoamin oksidaz, xolinesteraza və dərmanları metabolizə etməyə və hamilə qadının qəbul etdiyi dərmanlara cavab verməyə qadir olan mikrosomal ferment sistemini (qaraciyərdəki kimi) ehtiva edir.

Emiş - dərmanın enjeksiyon yerindən qan dövranına daxil olması prosesi. İdarəetmə marşrutundan asılı olmayaraq emiş sürəti dərman üç faktorla müəyyən edilir: a) dozaj forması (tabletlər, şamlar, aerozollar); b) toxumalarda həll olma qabiliyyəti; c) enjeksiyon yerində qan axını.

Bir sıra ardıcıl var udma mərhələləri bioloji maneələr vasitəsilə dərmanlar:

1) Passiv diffuziya. Bu şəkildə, lipidlərdə çox həll olunan dərmanlar nüfuz edir. Absorbsiya sürəti membranın xarici və daxili tərəflərində onun konsentrasiyasının fərqi ilə müəyyən edilir;

2) Aktiv nəqliyyat. Bu halda, maddələrin membranlar vasitəsilə hərəkəti membranların özlərində olan nəqliyyat sistemlərinin köməyi ilə baş verir;

3) filtrasiya. Filtrləmə sayəsində dərmanlar membranlarda mövcud olan məsamələrdən (su, bəzi ionlar və dərmanların kiçik hidrofilik molekulları) nüfuz edir. Filtrləmənin intensivliyi hidrostatik və osmotik təzyiqdən asılıdır;

4) Pinositoz. Daşınma prosesi dərman maddəsinin hissəciklərini ehtiva edən hüceyrə membranlarının strukturlarından xüsusi veziküllərin meydana gəlməsi ilə həyata keçirilir. Baloncuklar doğru hərəkət edir qarşı tərəf membranlar və onların məzmunu azad.

Paylanma. Qan dövranına daxil edildikdən sonra dərman bədənin bütün toxumalarında paylanır. Dərman maddəsinin paylanması onun lipidlərdə həll olması, qan plazması zülalları ilə əlaqə keyfiyyəti, regional qan axınının intensivliyi və digər amillərlə müəyyən edilir.

Dərmanın əhəmiyyətli bir hissəsi udulduqdan sonra ilk dəfə ən aktiv olan orqan və toxumalara daxil olur. qanla təmin olunurlar(ürək, qaraciyər, ağciyərlər, böyrəklər).

Bir çox təbii maddələr plazmada qismən sərbəst və qismən də dövr edir plazma zülallarına bağlanır. Dərmanlar həm bağlı, həm də sərbəst vəziyyətdə dövr edir. Dərmanın yalnız sərbəst, bağlanmamış hissəsinin farmakoloji cəhətdən aktiv olması vacibdir, zülalla əlaqəli fraksiya isə bioloji cəhətdən qeyri-aktiv birləşmədir. Dərman kompleksinin plazma zülalları ilə birləşməsi və parçalanması adətən tez baş verir.

Metabolizm (biotransformasiya) orqanizmdə dərman maddələrinin keçdiyi fiziki-kimyəvi və biokimyəvi çevrilmələr kompleksidir. Nəticə olaraq metabolitlər əmələ gəlir bədəndən asanlıqla xaric olan (suda həll olunan maddələr).

Biotransformasiya nəticəsində maddələr böyük bir yük əldə edir (daha qütblü olur) və nəticədə daha çox hidrofillik, yəni suda həll olur. Kimyəvi quruluşda belə bir dəyişiklik farmakoloji xüsusiyyətlərin (adətən aktivliyin azalması) və bədəndən xaric olma sürətinin dəyişməsinə səbəb olur.

Baş verir iki əsas sahədə: a) dərmanların yağlarda həllolma qabiliyyətinin azalması və b) onların bioloji aktivliyinin azalması.

Metabolik mərhələlər : Hidroksilləşmə. Dimetilləşmə. Oksidləşmə. Sulfoksidlərin əmələ gəlməsi.

Vurğulayın iki növ metabolizm bədəndə olan dərmanlar:

Qeyri-sintetik reaksiyalar fermentlər tərəfindən həyata keçirilən dərman metabolizması. Qeyri-sintetik reaksiyalara oksidləşmə, reduksiya və hidroliz daxildir. Hüceyrə lizosom fermentləri (mikrosomal) və digər lokalizasiyanın fermentləri (qeyri-mikrosomal) tərəfindən katalizləşənlərə bölünürlər.

Sintetik reaksiyalar endogen substratlardan istifadə etməklə həyata keçirilir. Bu reaksiyalar dərmanların endogen substratlarla (qlükuron turşusu, qlisin, sulfatlar, su və s.) birləşməsinə əsaslanır.

Dərmanların biotransformasiyası əsasən baş verir qaraciyərdə, lakin o da həyata keçirilir qan plazmasında Və digər toxumalarda. Artıq intensiv və çoxsaylı metabolik reaksiyalar baş verir bağırsaq divarında.

Biotransformasiyaya qaraciyər xəstəlikləri, qidalanma nümunələri, cins xüsusiyyətləri, yaş və bir sıra digər amillər təsir edir. Qaraciyərin zədələnməsi ilə bir çox dərmanın mərkəzi sinir sisteminə toksik təsiri artır. sinir sistemi və ensefalopatiya halları kəskin şəkildə artır. Qaraciyər xəstəliyinin şiddətindən asılı olaraq bəzi dərmanlar ehtiyatla istifadə olunur və ya tamamilə əks göstərişdir (barbituratlar, narkotik analjeziklər, fenotiazinlər, androgenik steroidlər və s.).

Klinik müşahidələr göstərmişdir ki, eyni dərmanların effektivliyi və tolerantlığı müxtəlif xəstələrdə fərqlidir. Bu fərqlər müəyyən edilir genetik faktorlar, maddələr mübadiləsi, qəbul, immun reaksiya və s proseslərin müəyyən edilməsi. İnsan orqanizminin dərmanlara həssaslığının genetik əsaslarının öyrənilməsi mövzusudur. farmakogenetika. Bu, ən çox özünü dərmanların biotransformasiyasını kataliz edən fermentlərin çatışmazlığı kimi göstərir. Atipik reaksiyalar irsi metabolik pozğunluqlarla da baş verə bilər.

Fermentlərin sintezi ciddi genetik nəzarət altındadır. Müvafiq genlər mutasiyaya məruz qaldıqda, fermentlərin strukturunda və xassələrində irsi pozuntular baş verir - fermentopatiya. Gen mutasiyasının xarakterindən asılı olaraq ferment sintezinin sürəti dəyişir və ya atipik ferment sintez olunur.

Ferment sistemlərinin irsi qüsurları arasında tez-tez çatışmazlıq aşkar edilir qlükoza-6-fosfat dehidrogenezi(G-6-FDG). Sulfonamidlər, furazolidon və digər dərmanlardan istifadə edərkən qırmızı qan hüceyrələrinin kütləvi şəkildə məhv edilməsi (hemolitik böhranlar) ilə özünü göstərir. Bundan əlavə, G-6-PDR çatışmazlığı olan insanlar faba lobya, qarğıdalı və qırmızı qarağat olan qidalara həssasdırlar. Çatışmazlığı olan xəstələr var asetiltransferaza, katalaza və digər fermentlər bədəndə. Atipik reaksiyalar dərmanlar ilə irsi metabolik pozğunluqlar meydana gəlir anadangəlmə methemoglobinemiya, porfiriya, irsi qeyri-hemolitik sarılıq.

aradan qaldırılması . Bir neçə var ifrazat yolları) orqanizmdən dərman maddələri və onların metabolitləri: nəcis, sidik, ekshalasiya edilmiş hava, tüpürcək, tər, lakrimal və süd vəziləri ilə.

Böyrəklər tərəfindən xaric edilməsi . Dərmanların və onların metabolitlərinin böyrəklər tərəfindən ifrazı bir neçə fizioloji proseslərlə baş verir:

Glomerular filtrasiya. Maddənin glomerular filtrata keçmə sürəti onun plazma konsentrasiyasından, TMC-dən və yükündən asılıdır. GMM-i 50.000-dən çox olan maddələr glomerular filtrata daxil olmur, GMM-i 10.000-dən az olan maddələr (yəni, dərmanların demək olar ki, əksəriyyəti) böyrək glomerullarında süzülür.

Böyrək borularında ifrazat. Böyrək ifrazat funksiyasının mühüm mexanizmlərinə proksimal böyrək boru hüceyrələrinin yüklü (kationlar və anionlar) molekullarını plazmadan boru mayesinə aktiv şəkildə köçürmək qabiliyyəti daxildir.

Böyrək borularının reabsorbsiyası. Glomerular filtratda dərmanların konsentrasiyası plazmadakı kimidir, lakin nefron vasitəsilə hərəkət etdikcə artan konsentrasiya qradiyenti ilə konsentrasiyaya çevrilir, buna görə də filtratda dərmanın konsentrasiyası qandan keçən konsentrasiyanı üstələyir. nefron vasitəsilə.

Bağırsaqlar vasitəsilə xaric edilməsi.

Dərmanı sistemli təsir üçün şifahi olaraq qəbul etdikdən sonra onun bir hissəsi, udulmadan nəcislə xaric oluna bilər. Bəzən bağırsaqda udulmaq üçün xüsusi olaraq nəzərdə tutulmayan dərmanlar (məsələn, neomisin) şifahi olaraq qəbul edilir. Fermentlərin və mədə-bağırsaq traktının bakterial mikroflorasının təsiri altında dərmanlar digər birləşmələrə çevrilə bilər, onlar yenidən qaraciyərə çatdırıla bilər, burada yeni bir dövr baş verir.

Ən əhəmiyyətli mexanizmlərə qatqı təmin edir aktiv dərmanın bağırsaqlara daşınması safra ifrazı(qaraciyər). Qaraciyərdən, aktiv nəqliyyat sistemlərinin köməyi ilə dərman maddələri metabolitlər şəklində və ya dəyişdirilmədən safra, sonra bağırsaqlara daxil olur və orada xaric olur. nəcis ilə.

Qaraciyər və qaraciyər xəstəliklərindən əziyyət çəkən xəstələri müalicə edərkən dərmanların qaraciyər tərəfindən xaric olma dərəcəsi nəzərə alınmalıdır. iltihabi xəstəlikləröd yolları.

Ağciyərlər vasitəsilə xaric edilməsi . Ağciyərlər uçucu anesteziklərin tətbiqi və aradan qaldırılması üçün əsas yol kimi xidmət edir. Dərman terapiyasının digər hallarında onların aradan qaldırılmasında rolu azdır.

Dərmanların aradan qaldırılması Ana südü . Süd verən qadınların plazmasında olan dərman maddələri südlə ifraz olunur; onların tərkibindəki məbləğlər onların aradan qaldırılmasına əhəmiyyətli dərəcədə təsir göstərmək üçün çox kiçikdir. Ancaq bəzən bədənə daxil olan dərmanlar körpə, ona əhəmiyyətli təsir göstərə bilər (hipnotiklər, ağrıkəsicilər və s.).

Təmizləmə bir dərmanın bədəndən çıxarılmasını təyin etməyə imkan verir. termini " böyrək kreatinin klirensi» plazmadan endogen kreatinin çıxarılmasını təyin edin. Əksər dərmanlar ya böyrəklər, ya da qaraciyər vasitəsilə xaric edilir. Bu baxımdan, ümumi bədən klirensi qaraciyər və böyrək klirensinin cəmidir və qaraciyər klirensiümumi bədən klirensindən (hipnotiklər, analjeziklər və s.) böyrək klirensi dəyərini çıxmaqla hesablanır.

• 1) Dərmanın orqanizmə yeridilməsi;
• 2) Dərman maddəsinin dozaj formasından ayrılması;
• 3) Dərmanın bioloji membranlar vasitəsilə damar yatağına və toxumalarına təsiri və nüfuzu;
• 4) Dərman maddəsinin orqan və toxumaların bioloji mayelərində yayılması;
• 5) Bioavailability;
• 6) Biotransformasiya;
• 7) Dərmanların və metabolitlərin çıxarılması.

Absorbsiya, dərmanın inyeksiya yerindən qan dövranına daxil olması prosesidir. İdarəetmə marşrutundan asılı olmayaraq, dərmanın sorulma sürəti üç amillə müəyyən edilir:

• a) dozaj forması (tabletlər, şamlar, aerozollar);
• b) toxumalarda həll olma qabiliyyəti;
• c) enjeksiyon yerində qan axını.

Dərmanın bioloji maneələr vasitəsilə udulmasının bir sıra ardıcıl mərhələləri var:

• 1) Passiv diffuziya. Bu şəkildə, lipidlərdə çox həll olunan dərmanlar nüfuz edir. Absorbsiya dərəcəsi membranın xarici və daxili tərəflərində onun konsentrasiyasının fərqi ilə müəyyən edilir;
• 2) Aktiv nəqliyyat. Bu halda, maddələrin membranlar vasitəsilə hərəkəti membranların özlərində olan nəqliyyat sistemlərinin köməyi ilə baş verir;
• 3) filtrasiya. Filtrləmə sayəsində dərmanlar membranlarda mövcud olan məsamələrdən (su, bəzi ionlar və dərmanların kiçik hidrofilik molekulları) nüfuz edir. Filtrləmənin intensivliyi hidrostatik və osmotik təzyiqdən asılıdır;
• 4) Pinositoz. Daşınma prosesi dərman maddəsinin hissəciklərini ehtiva edən hüceyrə membranlarının strukturlarından xüsusi veziküllərin əmələ gəlməsi ilə həyata keçirilir. Baloncuklar membranın əks tərəfinə keçir və məzmununu buraxır.

Paylanma. Qan dövranına daxil edildikdən sonra dərman bədənin bütün toxumalarında paylanır. Dərman maddəsinin paylanması onun lipidlərdə həll olması, qan plazması zülalları ilə əlaqə keyfiyyəti, regional qan axınının intensivliyi və digər amillərlə müəyyən edilir.

Dərmanın əhəmiyyətli bir hissəsi absorbsiyadan sonra ilk dəfə qanla ən aktiv şəkildə təmin olunan orqan və toxumalara (ürək, qaraciyər, ağciyərlər, böyrəklər) daxil olur.

Bir çox təbii maddələr plazmada qismən sərbəst formada və qismən də plazma zülalları ilə bağlı vəziyyətdə dövr edir. Dərmanlar həm bağlı, həm də sərbəst vəziyyətdə dövr edir. Dərmanın yalnız sərbəst, bağlanmamış hissəsinin farmakoloji cəhətdən aktiv olması vacibdir, zülalla əlaqəli fraksiya isə bioloji cəhətdən qeyri-aktiv birləşmədir. Dərman kompleksinin plazma zülalları ilə birləşməsi və parçalanması adətən tez baş verir.

Metabolizm (biotransformasiya) orqanizmdə dərman maddələrinin keçdiyi fiziki-kimyəvi və biokimyəvi çevrilmələr kompleksidir. Nəticədə bədəndən asanlıqla xaric olan metabolitlər (suda həll olunan maddələr) əmələ gəlir.

Biotransformasiya nəticəsində maddələr böyük bir yük əldə edir (daha qütblü olur) və nəticədə daha çox hidrofillik, yəni suda həll olur. Kimyəvi quruluşda belə bir dəyişiklik farmakoloji xüsusiyyətlərin (adətən aktivliyin azalması) və bədəndən xaric olma sürətinin dəyişməsinə səbəb olur.

Bu, iki əsas istiqamətdə baş verir:

• a) dərmanların yağlarda həllolma qabiliyyətinin azaldılması və
• b) onların bioloji aktivliyinin azalması.

Metabolik mərhələlər:

• 1. Hidroksilləşmə.
• 2. Dimetilləşmə.
• 3. Oksidləşmə.
• 4. Sulfoksidlərin əmələ gəlməsi.

Bədəndə dərman mübadiləsinin iki növü var:

Qeyri-sintetik fermentlər tərəfindən həyata keçirilən dərman mübadiləsi reaksiyaları. Qeyri-sintetik reaksiyalara oksidləşmə, reduksiya və hidroliz daxildir. Hüceyrə lizosom fermentləri (mikrosomal) və digər lokalizasiyanın fermentləri (qeyri-mikrosomal) tərəfindən katalizləşənlərə bölünürlər.

Sintetik endogen substratlardan istifadə etməklə həyata keçirilən reaksiyalar. Bu reaksiyalar dərmanların endogen substratlarla (qlükuron turşusu, qlisin, sulfatlar, su və s.) birləşməsinə əsaslanır.

Dərmanların biotransformasiyası əsasən qaraciyərdə baş verir, lakin qan plazmasında və digər toxumalarda da baş verir. Artıq bağırsaq divarında intensiv və çoxsaylı metabolik reaksiyalar baş verir.

Biotransformasiyaya qaraciyər xəstəlikləri, qidalanma nümunələri, cins xüsusiyyətləri, yaş və bir sıra digər amillər təsir edir. Qaraciyərin zədələnməsi ilə bir çox dərmanın mərkəzi sinir sisteminə toksik təsiri artır və ensefalopatiya halları kəskin şəkildə artır. Qaraciyər xəstəliyinin şiddətindən asılı olaraq bəzi dərmanlar ehtiyatla istifadə olunur və ya tamamilə əks göstərişdir (barbituratlar, narkotik analjeziklər, fenotiazinlər, androgenik steroidlər və s.).

Klinik müşahidələr göstərmişdir ki, eyni dərman maddələrinin effektivliyi və dözümlülüyü müxtəlif heyvanlarda dəyişir. Bu fərqlər maddələr mübadiləsi, qəbul, immun reaksiya və s prosesləri müəyyən edən genetik amillərlə müəyyən edilir.Orqanizmin dərmanlara həssaslığının genetik əsaslarının öyrənilməsi farmakogenetikanın mövzusudur. Bu, ən çox özünü dərmanların biotransformasiyasını kataliz edən fermentlərin çatışmazlığı kimi göstərir. Atipik reaksiyalar irsi metabolik pozğunluqlarla da baş verə bilər.

Fermentlərin sintezi ciddi genetik nəzarət altındadır. Müvafiq genlər mutasiyaya uğradıqda fermentlərin strukturunda və xassələrində irsi pozuntular - fermentopatiya baş verir. Gen mutasiyasının xarakterindən asılı olaraq ferment sintezinin sürəti dəyişir və ya atipik ferment sintez olunur.

aradan qaldırılması. Dərmanların və onların metabolitlərinin bədəndən çıxarılmasının bir neçə yolu var: nəcis, sidik, ekshalasiya edilmiş hava, tüpürcək, tər, lakrimal və süd vəziləri ilə.

Böyrəklər tərəfindən xaric edilməsi. Dərmanların və onların metabolitlərinin böyrəklər tərəfindən xaric edilməsi bir neçə fizioloji proseslərlə baş verir:

Glomerular filtrasiya. Maddənin glomerular filtrata keçmə sürəti onun plazma konsentrasiyasından, TMC-dən və yükündən asılıdır. GMM-i 50.000-dən çox olan maddələr glomerular filtrata daxil olmur, GMM-i 10.000-dən az olan maddələr (yəni, dərmanların demək olar ki, əksəriyyəti) böyrək glomerullarında süzülür.

Böyrək borularında ifrazat. Böyrək ifrazat funksiyasının mühüm mexanizmlərinə proksimal böyrək boru hüceyrələrinin yüklü (kationlar və anionlar) molekullarını plazmadan boru mayesinə aktiv şəkildə köçürmək qabiliyyəti daxildir.

Böyrək borularının reabsorbsiyası. Glomerular filtratda dərmanların konsentrasiyası plazmadakı kimidir, lakin nefron vasitəsilə hərəkət etdikcə artan konsentrasiya qradiyenti ilə konsentrasiyaya çevrilir, buna görə də filtratdakı preparatın konsentrasiyası qandan keçən konsentrasiyanı üstələyir. nefron vasitəsilə.

Bağırsaqlar vasitəsilə xaric edilməsi.

Dərmanı sistemli təsir üçün şifahi olaraq qəbul etdikdən sonra onun bir hissəsi udulmadan nəcislə xaric oluna bilər. Bəzən bağırsaqda udulmaq üçün xüsusi olaraq nəzərdə tutulmayan dərmanlar (məsələn, neomisin) şifahi olaraq qəbul edilir. Fermentlərin və mədə-bağırsaq traktının bakterial mikroflorasının təsiri altında dərmanlar yeni bir dövrün baş verdiyi qaraciyərə yenidən çatdırıla bilən digər birləşmələrə çevrilə bilər.

Dərmanın bağırsaqlara aktiv şəkildə daşınmasını asanlaşdıran ən vacib mexanizmlərə safra ifrazı (qaraciyər tərəfindən) daxildir. Qaraciyərdən, aktiv nəqliyyat sistemlərinin köməyi ilə dərman maddələri metabolitlər şəklində və ya dəyişdirilmədən safra, sonra bağırsaqlara daxil olur, burada nəcislə xaric olur.

Qaraciyər xəstəlikləri və öd yollarının iltihabi xəstəliklərindən əziyyət çəkən xəstələri müalicə edərkən dərmanların qaraciyər tərəfindən ifraz dərəcəsi nəzərə alınmalıdır.

Ağciyərlər vasitəsilə xaric edilməsi. Ağciyərlər uçucu anesteziklərin tətbiqi və aradan qaldırılması üçün əsas yol kimi xidmət edir. Dərman terapiyasının digər hallarında onların aradan qaldırılmasında rolu azdır.

Dərmanların südlə xaric edilməsi. Süd verən heyvanların plazmasında olan dərman maddələri südlə xaric olur; onların tərkibindəki məbləğlər onların aradan qaldırılmasına əhəmiyyətli dərəcədə təsir göstərmək üçün çox kiçikdir. Ancaq bəzən körpənin bədəninə daxil olan dərmanlar ona əhəmiyyətli təsir göstərə bilər (hipnotiklər, analjeziklər və s.).

Təmizləmə bir dərmanın bədəndən çıxarılmasını təyin etməyə imkan verir. "Böyrək kreatinin klirensi" termini endogen kreatinin plazmadan xaric edilməsinə aiddir. Əksər dərmanlar ya böyrəklər, ya da qaraciyər vasitəsilə xaric edilir. Bu baxımdan, ümumi bədən klirensi qaraciyər və böyrək klirensinin cəmidir və qaraciyər klirensi ümumi bədən klirensindən (hipnotiklər, analjeziklər və s.) böyrək klirensinin dəyərini çıxmaqla hesablanır.

Farmakokinetikası

Farmakokinetika farmakologiyanın (yun. pharmakon - təbabət və kinetikos - hərəkətlə bağlı) bir sahəsidir, insan və heyvan orqanizmində dərman maddələrinin sorulması, paylanması, çevrilməsi (biotransformasiyası) və xaric edilməsi (xarici çıxarılması) qanunauyğunluqlarını öyrənir.

Absorbsiya bir dərmanın udulmasıdır. Tətbiq olunan dərman enjeksiyon yerindən hərəkət edir (məsələn, mədə-bağırsaq traktının, əzələ) qana daxil olur, onu bütün bədənə aparır və orqan və sistemlərin müxtəlif toxumalarına çatdırır. Absorbsiyanın sürəti və tamlığı dərmanın bioavailliyini xarakterizə edir (dərmanın nə qədər hissəsinin sistem dövriyyəsinə çatdığını göstərən farmakokinetik parametr). Təbii ki, venadaxili və intraarterial administrasiya ilə dərman dərhal və tamamilə qan dövranına daxil olur və onun bioavailability 100% təşkil edir.

Udulmuş zaman dərman dərinin hüceyrə membranlarından, selikli qişalardan, kapilyar divarlardan, hüceyrə və hüceyrəaltı strukturlardan keçməlidir.

Dərmanın xüsusiyyətlərindən və keçdiyi maneələrdən, eləcə də tətbiq üsulundan asılı olaraq bütün udma mexanizmlərini dörd əsas növə bölmək olar: diffuziya (istilik hərəkəti nəticəsində molekulların nüfuz etməsi), filtrasiya (molekulların keçidi). təzyiqin təsiri altında məsamələr vasitəsilə), aktiv nəqliyyat (enerji sərfi ilə köçürmə) və dərman molekulunun membran qabığından sıxıldığı kimi osmos. Bu eyni membran daşıma mexanizmləri dərmanların bədəndə paylanmasında və onların aradan qaldırılmasında iştirak edir.

Distribution - dərmanın içəriyə nüfuz etməsi müxtəlif orqanlar, toxumalar və bədən mayeləri. Dərmanın bədəndə paylanması farmakoloji təsirin başlama sürətini, onun intensivliyini və müddətini müəyyən edir. Hərəkətə başlamaq üçün dərman lazımi yerdə kifayət qədər miqdarda cəmlənməlidir və uzun müddət orada qalmalıdır.

Əksər hallarda, dərman bədəndə qeyri-bərabər paylanır, müxtəlif toxumalarda onun konsentrasiyası 10 və ya daha çox dəfə fərqlənir. Dərmanın toxumalarda qeyri-bərabər paylanması bioloji maneələrin keçiriciliyindəki fərqlər və toxuma və orqanlara qan tədarükünün intensivliyi ilə əlaqədardır. Hüceyrə membranları dərman molekullarının hərəkət yerinə gedən yoluna əsas maneədir. Fərqli insan toxumalarında fərqli "keçirmə qabiliyyəti" olan bir sıra membranlar var. Ən asan aşmaq üçün kapilyarların divarları, qan və beyin toxuması arasındakı maneələri aşmaq ən çətin olanı qan-beyin baryeri və ana ilə dölün qanı arasında - plasenta maneədir.

Damar yatağında dərman plazma zülallarına az və ya çox dərəcədə bağlanır. "Protein + dərman" kompleksləri kapilyar divardan "sıxmaq" iqtidarında deyil. Bir qayda olaraq, plazma zülallarına bağlanma geri çevrilir və təsirin daha yavaş başlamasına və dərmanların təsir müddətinin artmasına səbəb olur.

Dərmanın bədəndə qeyri-bərabər paylanması tez-tez səbəb olur yan təsirlər. Dərmanların insan orqanizmində paylanmasına nəzarət etməyi öyrənmək lazımdır. Müəyyən toxumalarda seçici olaraq toplana bilən dərmanları tapın. Yaradın dozaj formaları, onun hərəkəti lazım olduğu yerdə dərmanı buraxmaq.

Metabolizm bir və ya bir neçə metabolit meydana gətirməklə dərmanın biotransformasiyasıdır.

Bəzi dərmanlar orqanizmdə fəaliyyət göstərir və dəyişməz olaraq xaric olur, bəziləri isə orqanizmdə biotransformasiyaya məruz qalır. İnsanlarda və heyvanlarda dərman maddələrinin biotransformasiyasında müxtəlif orqan və toxumalar - qaraciyər, ağciyər, dəri, böyrəklər, plasenta iştirak edir. Dərman biotransformasiyasının ən aktiv prosesləri qaraciyərdə baş verir, bu orqan tərəfindən detoksifikasiya, maneə və ifrazat funksiyalarının yerinə yetirilməsi ilə əlaqədardır.

Dərman maddələrinin biotransformasiyasının iki əsas istiqamətini ayırd etmək olar: metabolik transformasiya və konyuqasiya.

Metabolik transformasiya qaraciyərin və ya digər orqanların mikrosomal oksidazları ilə daxil olan dərman maddəsinin oksidləşməsi, reduksiyası və ya hidrolizi kimi başa düşülür.

Konjugasiya dedikdə, dərman maddəsinə və ya onun metabolitlərinə müxtəlif kimyəvi qrupların və ya endogen birləşmələrin molekullarının əlavə edilməsi ilə müşayiət olunan biokimyəvi proses başa düşülür.

Təsvir edilən proseslər zamanı bədənə daxil olan dərmanlar daha çox suda həll olunan birləşmələrə çevrilir. Bu, bir tərəfdən fəaliyyətin dəyişməsinə, digər tərəfdən isə bu maddələrin bədəndən çıxarılmasına səbəb ola bilər.

Metabolik transformasiya və konyuqasiya nəticəsində dərmanlar adətən öz farmakoloji aktivliyini dəyişir və ya tamamilə itirir.

Dərmanın maddələr mübadiləsi və ya biotransformasiyası tez-tez yağda həll olunan maddələrin qütblü və nəhayət suda həll olunan maddələrə çevrilməsinə səbəb olur. Bu metabolitlər daha az bioloji aktivdir və biotransformasiya onların sidik və ya safra ilə xaric olmasını asanlaşdırır.

Ekskresiya - dərmanların qismən və ya tamamilə suda həll olunan metabolitlərə çevrilməsindən sonra bədəndən çıxarılması (bəzi dərmanlar dəyişməz olaraq xaric olunur); dərmanların atılması sidik, öd, ekshalasiya edilmiş hava, tər, süd, nəcis və tüpürcək ilə həyata keçirilir.

Dərmanların bağırsaqdan xaric edilməsi dərmanların əvvəlcə ödlə, sonra isə nəcislə xaric edilməsidir.

Ağciyər dərmanının ifrazı dərmanların, əsasən inhalyasiya anesteziklərinin ağciyərlər vasitəsilə xaric edilməsidir.

Dərmanın ifrazı Böyrəklər dərmanın əsas ifraz yoludur; böyrək klirensinin böyüklüyündən, preparatın qanda konsentrasiyasından və preparatın zülallarla bağlanma dərəcəsindən asılıdır.

Dərmanların ana südü ilə ifrazı - laktasiya zamanı dərmanların südlə ifrazı (hipnotiklər, analjeziklər, fenilin, amiodoron, asetilsalisil turşusu, sotalol, etil spirti).

Əksər dərmanlar və ya yağda həll olunan maddələrin suda həll olunan metabolitləri böyrəklər tərəfindən atılır. Qanda suda həll olunan maddələr sidiklə passiv yolla xaric oluna bilər glomerular filtrasiya, aktiv boru sekresiyasını və ya aktiv və ya daha çox passiv boru reabsorbsiyasını bloklamaqla.

Filtrasiya plazma zülalları ilə əlaqəli olmayan dərmanların böyrəklər tərəfindən ifrazının əsas mexanizmidir. Bu baxımdan, farmakokinetikada böyrəklərin aradan qaldırılması funksiyası bu xüsusi prosesin sürəti ilə qiymətləndirilir.

Glomerulidə dərmanların süzülməsi passiv şəkildə baş verir. Maddələrin molekulyar çəkisi 5-10 mindən çox olmamalıdır, onlar qan plazması zülalları ilə əlaqələndirilməməlidir.

Sekresiya, dərmanların qan plazma zülallarına bağlanmasından asılı olmayaraq aktiv bir prosesdir (xüsusi nəqliyyat sistemlərinin iştirakı ilə enerji istehlakı ilə). Qlükoza, amin turşuları, kationlar və anionların reabsorbsiyası aktiv şəkildə, yağda həll olunan maddələrin isə passiv şəkildə baş verir.

Böyrəklərin dərmanları filtrasiya yolu ilə aradan qaldırmaq qabiliyyəti endogen kreatinin ifrazı ilə yoxlanılır, çünki hər iki proses paralel olaraq eyni sürətlə baş verir.

At Böyrək çatışmazlığı dozaj rejiminin tənzimlənməsi endogen kreatinin klirensinin (C/cr) hesablanması yolu ilə həyata keçirilir. Klirens zaman vahidi ərzində dərmandan tamamilə təmizlənən qan plazmasının hipotetik həcmidir. Endogen kreatinin normal klirensi 80-120 ml/dəq təşkil edir. Bundan əlavə, endogen kreatinin klirensini təyin etmək üçün xüsusi nomoqramlar mövcuddur. Onlar qan serumunda kreatinin səviyyəsi, bədən çəkisi və xəstənin boyu nəzərə alınmaqla tərtib edilir.

Ksenobiotikin xaric edilməsi xaricetmə əmsalı ilə də kəmiyyətcə qiymətləndirilə bilər. Bu, dərman maddəsinin bədəndəki konsentrasiyasının vaxt vahidi (adətən gündə) azaldığı hissəsini (faizlə) əks etdirir.

Maddənin paylanma həcmi və klirensi arasında əlaqə onun yarı ömrü (T1/2) ilə ifadə edilir. Maddənin yarı ömrü onun qan plazmasındakı konsentrasiyasının yarıya qədər azaldığı vaxtdır.

Farmakokinetikanın əsas məqsədi bioloji mayelərdə və toxumalarda dərmanın və ya onun metabolit(lər)inin konsentrasiyası ilə farmakoloji təsiri arasında əlaqəni müəyyən etməkdir.

Bütün kəmiyyət və keyfiyyət prosesləri ilkin farmakoloji reaksiya anlayışına daxildir. Adətən o, gizli şəkildə baş verir və orqanizmin klinik diaqnostikası mümkün olan reaksiyaları və ya adətən hüceyrələrin, orqanların və sistemlərin fizioloji xüsusiyyətlərindən qaynaqlanan farmakoloji təsirlər şəklində özünü göstərir. Hər bir dərman təsiri, bir qayda olaraq, zaman baxımından gizli dövrə, maksimum terapevtik təsir vaxtı və müddətinə bölünə bilər. Hər bir mərhələ bir sıra bioloji proseslərlə müəyyən edilir. Beləliklə, gizli dövr, əsasən, yeridilmə yolu, maddənin orqan və toxumalar üzrə sorulması və paylanma sürəti, daha az dərəcədə onun biotransformasiya və xaric olma sürəti ilə müəyyən edilir. Effektin müddəti ilk növbədə inaktivasiya və buraxılma sürəti ilə müəyyən edilir. Fəal agentin təsir və çökmə sahələri, farmakoloji reaksiyalar və tolerantlığın inkişafı arasında yenidən bölüşdürülməsi xüsusi əhəmiyyət kəsb edir. Əksər hallarda dərmanın dozası artdıqca latent dövr azalır, təsir və onun müddəti artır. Müddəti ifadə etmək rahat və praktiki olaraq vacibdir terapevtik təsir azalan təsirin yarım dövrü. Yarımxaricolma dövrü maddənin plazmadakı konsentrasiyası ilə üst-üstə düşürsə, terapevtik fəaliyyətin monitorinqi və məqsədyönlü tənzimlənməsi üçün obyektiv meyar əldə edilir. Dərmanların farmakodinamikası və farmakokinetikası müxtəlif patoloji şəraitdə mürəkkəbləşir. Hər bir xəstəlik bir neçə xəstəlik halında farmakoloji təsirini modelləşdirir, şəkil daha da mürəkkəbləşir;

Əlbəttə ki, qaraciyərin zədələnməsi ilə dərmanların biotransformasiyası əsasən pozulur; Böyrək xəstəlikləri adətən ksenobiotiklərin ifrazının yavaşlaması ilə müşayiət olunur. Bununla belə, bu cür birmənalı farmakokinetik modulyasiyalar nadir hallarda müşahidə olunur, farmakokinetik dəyişikliklər kompleks farmakodinamik dəyişikliklərlə qarışır; Sonra yalnız bir xəstəliklə dərmanın təsiri artır və ya azalmır, lakin xəstəliyin gedişində həm patoloji prosesin dinamikasına, həm də müalicə prosesində istifadə olunan dərmanlara görə əhəmiyyətli dalğalanmalar olur.

Farmakokinetikası
farmakokinetik mərhələləri
proses
Mühazirə 2
"Farmakologiya" kursu

Farmakokinetika - dərmanların orqanizmdə sorulması, paylanması, çevrilməsi və xaric edilməsi qanunauyğunluqlarının öyrənilməsi.

başqa sözlə:
Bədəndə dərmanla nə baş verir
və ya
Bədənin dərman maddəsinə necə təsir etməsi

Farmakokinetik prosesin mərhələləri
0. Dərmanların dozaj formasından buraxılması
I. Absorbsiya (absorbsiya, lat. absorbeo - udmaq)
– dərmanın bioloji membranlardan keçməsi prosesi
II. Dərmanların bədəndə paylanması
III. Dərmanların biotransformasiyası (metabolizm + konyuqasiya)
IV. Dərmanların bədəndən çıxarılması (eliminasiya)

Dərman niyə uğursuz olur???

Absorbsiya (udma)

Absorbsiya (udma)
Dərmanın bioloji membranlardan keçməsi prosesi
Hüceyrə membranı: Çoxları üçün keçiricidir
onlardan asılı olaraq dərman molekulları
lipofillik. Kiçik məsamələr (8 A),
kiçik molekullara (spirt, su) keçir.
Kapilyar divar: Hüceyrələr arasında məsamələr
dərman molekullarından daha çox, buna görə də
keçirmə qabiliyyətindən asılı olmayaraq yüksəkdir
lipofillik
Qan-beyin baryeri: Məsamə yoxdur,
sürət molekulların lipofilliyi ilə müəyyən edilir
Plasental maneə: çox yaxşıdır
lipofilik molekullara keçir

Dərmanların transmembran nəqlinin növləri:

1. Passiv diffuziya
2. Asanlaşdırılmış diffuziya
3. Aktiv nəqliyyat
4. Endositoz.

Passiv diffuziya

1.
İstiqamət və sürət konsentrasiya fərqi ilə müəyyən edilir
hər iki tərəfdən maddələr.
2.
Proses yüksək konsentrasiyadan aşağıya doğru gedir
termodinamik tarazlıq.
3.
Əksər dərmanlar üçün xarakterikdir (zəif turşular, əsaslar,
üzvi qeyri-elektrolitlər).
4.
Uğurlu diffuziya üçün dərmanın lipidlərdə həll olma xüsusiyyəti vacibdir:
dərmanın ionlaşmamış forması (molekulyar, dissosiasiya olunmamış).
Diffuziya sürəti Fick qanunu ilə müəyyən edilir:
Harada: U – diffuziya sürəti
S – maddənin keçdiyi səth sahəsi
C maddənin konsentrasiyasıdır.

Passiv diffuziya

Məhluldakı elektrolitlər: ionlaşmış formada +
ionlaşmamış forma
sl. turşu
HA ↔ H+ + A-
(HA - molekulyar forma, A- - anion)
sl. əsas KOH ↔ OH- + K+ (KOH – molekulyar forma, K+ –
kation)
[A-]/[HA] nisbəti pH-dan asılıdır və tənlikdən istifadə etməklə tapıla bilər
Henderson Hasselbalch
turşular üçün pH = pKa + log [A-] / [HA]
Qayda:
Əgər LV – sl. turşu, sonra pH asidik tərəfə keçdikdə, biomembranlardan keçir
artır və pH qələvi tərəfə keçəndə zəifləyir.
Əgər LV – sl. əsas, sonra pH qələvi tərəfə keçdikdə, vasitəsilə nəql edin
biomembran artır və pH asidik tərəfə keçdikdə zəifləyir.

Asanlaşdırılmış diffuziya

Böyük dərmanlar üçün mexanizm, lipidlərdə zəif həll olunan dərmanlar
(peptidlər, amin turşuları, vitaminlər və s.);

2. Membranın hər iki tərəfindəki maddələrin konsentrasiyasından asılıdır
3. Daha tez-tez bir istiqamətə yönəldilir
4. Enerji sərfiyyatı tələb etmir

Aktiv nəqliyyat

Müəyyən spesifik dərman maddələri üçün mexanizm, pis
yağda həll olunan (vitaminlər, qlükoza);
1. Bu dərmanlar üçün xüsusi molekullar - daşıyıcılar var.
2. Membranın hər iki tərəfindəki maddələrin konsentrasiyasından asılı deyil
3. Qradiyentdən asılı olmayaraq daha tez-tez bir istiqamətə yönəldilir
konsentrasiyalar
4. Enerji xərcləri tələb edir

Endositoz (pinositoz)

Çox böyük molekullar üçün mexanizm (D > 750 nm):
zülallar, hormonlar, yağda həll olunan vitaminlər, hədəfləmə sistemləri
dərmanların çatdırılması - liposomlar, nanoborular və s.
Məqsədli şiş müalicəsində çox vacibdir

Parasellüler nəqliyyat

Hidrofilik molekulların filtrasiyası - hüceyrələrarası vasitəsilə
boşluqlar.
Bağırsaq və tənəffüs yollarının epitel hüceyrələri arasında
boşluqlar kiçikdir (hidrofilik dərmanların daşınması kiçikdir).
Endotel arasında
skelet damar hüceyrələri
əzələlər, daxili orqanlar
2 nm və ya daha çox boşluqlar
(nəqliyyat əhəmiyyətlidir).
Beyində - BBB -
nüfuzunun qarşısını alır
hidrofilik polar dərmanlar.

Bioavailability

sistemli dövriyyəyə daxil olan dərmanların miqdarı
Bir qayda olaraq, dərmanlar üçün bioavailability müəyyən edilir
enteral administrasiya yolları ilə - oral, rektal, sublingual
Yüksək bioavailability = yaxşı udma +
zəif qaraciyər metabolizması

Mütləq bioavailability

kimi müəyyən edilən bioavailability nisbətidir
konsentrasiya-zaman əyrisi altındakı sahə (AUC)
sistemli aktiv dərman maddəsi
başqa bir yolla tətbiq edildikdən sonra qan dövranı
venadaxili (oral, rektal, perkutan,
subkutan yolla), eyni dərəcədə bioavailability
sonra əldə edilən narkotik maddə
venadaxili administrasiya.

Nisbi bioavailability

bu, müəyyən bir dərmanın digəri ilə müqayisədə AUC-dir
kimi qəbul edilən eyni dərmanın resept forması
standart və ya başqa bir şəkildə bədənə daxil edilir.
Standart venadaxili tətbiqi təmsil etdikdə
Dərmanla mütləq məşğul oluruq
bioavailability.

III mərhələ. Dərman paylanması

III mərhələ. Dərman paylanması

1. Plazma zülallarının bağlanması
(albumin, qismən α- və β-qlobulinlər)
və qırmızı qan hüceyrələri səbəbiylə
elektrostatik qüvvələr və
hidrogen qarşılıqlı təsiri;
2. Hüceyrədən kənara daxil olma
boşluq;
3. Seçici yığılma
müəyyən orqanlar və ya
toxumalar.
Qan plazması
Hüceyrədənkənar
maye
Hüceyrədaxili
maye

Dərmanların bədəndə paylanması

Dərmanların plazma zülallarına bağlanması

Dərman turşuları (məsələn, barbituratlar)
albuminə bağlanır
Dərman əsasları (məsələn, opioidlər, topikal
anesteziklər) turşuya bağlanır
Alfa 1 qlikoproteinlər
Bağlama prosesi geri çevrilir
Bağlama saytları qeyri-spesifikdir
müxtəlif LP-lər və onlar bir-birini əvəz edə bilər
dost (rəqabət etmək)

III mərhələ. Dərman paylanması

Bağlama əsasən qeyri-spesifikdir
(spesifik zülallar: transkobalomin (B12), transferrin (Fe), seruloplazmin
(Cu),
hormonlar üçün nəqliyyat zülalları).
Bəzi dərman molekulları bağlanmış vəziyyətdədir (40-98%)
Zülallara bağlanan dərman molekulları farmakoloji təsir göstərmir
tədbirlər.
Nəticələr:
a) Hipoproteinemiya (hepatit, protein aclığı) – bağlanma ↓, sərbəst
fraksiya,
effektivlik, toksiklik ehtimalı.
b) müxtəlif dərmanlar arasında zülal bağlama yerləri üçün rəqabət mümkündür
plazma,
iki dərmandan birinin effektivliyi, zəhərli təsirlərin olma ehtimalı.
Məsələn, sulfanilamidlər penisilinləri əvəz edir → penisillinlərin təsiri,
sulfanilamidlər diabet əleyhinə dərmanları əvəz edir →
hiperglisemiya
sulfanilamidlər dolayı antikoaqulyantları sıxışdırıb → qanaxma.

Bədəndə paylanması zamanı dərman konsentrasiyası

Məqsəd: lipofilik dərmanların hidrofilik (qütb) halına çevrilməsi
maddələr.
Biotransformasiya orqanları:
Qaraciyər
Böyrəklər
Dəri
Ağciyərlər
Bağırsaqlar
plasenta

Mərhələ IV. Sonradan bədəndən xaric olunmaq üçün dərman maddələr mübadiləsinin biotransformasiyası

Qaraciyər

Hepatosit

Mərhələ IV. Biotransformasiya

Qaraciyərdə - 2 faza (adətən):
1-ci mərhələ - prekonjugasiya (qeyri-sintetik reaksiyalar) - budur
iştirak edən redoks reaksiyaları
ferment sistemləri - mikrosomal oksidazlar
(monoksigenazlar) - oksidləşdirici təsir göstərir
hidroksilləşmə:
R − H + NADPH + H+
+ O2 → R − OH + NADP+ + H2O
Reaksiya sitoxrom P-450 (hemoprotein) daxildir.
dərmanları və O2-ni birləşdirən
onun aktiv mərkəzi və NADPH (elektron donor).

Mikrosomal oksidləşmə reaksiyalarının növləri

Aromatik hidroksilləşmə: R − C6H5 → R − C6H4 − OH
Alifatik hidroksilləşmə: R − CH3 → R − CH2 − OH
O-dealkilləşmə:
R − O − CH3 → R − O − CH2OH → R − OH + HCHO
N-dealkilləşmə:
R − СH2 − N(CH3)2 → R − NH − CH3 + HCHO → R − NHH + HCHO
S-dealkilləşmə:
R − СH2 − S − CH3 → R − CH2 − SH − HCHO
Sülfonik oksidləşmə:
R−S−R1
Deaminasiya:
→ R − SO − R1 + H2
2R = CHNH2 → 2R = C(OH) − NH2 → 2R = C = O + NH3
Sitokrom P-450-nin əsas izoenzimləri (cəmi > 1000):
CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A5

Dərman maddələr mübadiləsinin kimyəvi reaksiyalarına nümunələr

Qeyri-mikrosomal reaksiyalar (sitozoldakı fermentlər, mitoxondriyalar, lizosomlar, sitoplazmatik membranlar)

1.
Fermentlərin iştirakı ilə hidroliz: esterazlar, amidazalar, fosfatazlar - in
qan plazması və toxumalar (qaraciyər) ester, amid və rüptür ilə
Dərman molekullarında fosfat bağları. Kompleks
efirlər (aspirin, prokain), amidlər (prokainamid), hidrazidlər.
2. MAO istifadə edərək oksidləşdirici deaminasiya (adrenalin,
norepinefrin).
3. Alkoqol dehidrogenazın iştirakı ilə spirtlərin oksidləşməsi.
4. Ksantin oksidazanın iştirakı ilə aldehidlərin oksidləşməsi.
5. Dərmanın reduksiyası (bir hidrogen atomunun bağlanması və ya atomun çıxarılması
oksigen) mikrosomal (xloramfenikol) və iştirakı ilə baş verə bilər
mikrosomal olmayan (xloral hidrat) fermentlər.

Dərman maddələr mübadiləsinin kimyəvi reaksiyalarına nümunələr (hidroliz)

Preconjugation nəticələri:

1. Farmakoloji aktivliyin itirilməsi və azalması
toksiklik;
2. Yeni əmlakların əldə edilməsi;
3. Aktiv olmayan maddə (ilkin dərman) aktivləşir
(enalapril);
4. Zəhərliliyin əldə edilməsi (ölümcül sintez), məs.
parasetamol zəhərli N-asetil-parabenzokinon iminə oksidləşir (qlutatyon tərəfindən təsirsiz hala salınır, çatışmazlıq
zəhərli hepatitə gətirib çıxarır).
Prekonjuqasiyanın əsas nəticəsi:
Lipofillik ↓, polarite (hidrofillik)

Preconjugation nəticələri:

1898-1910-cu illərdə heroin əvəzedici olaraq təyin edildi
morfin, asılılıq yaratmayan və dərman kimi
uşaqlar üçün öskürək.
1910-cu ildə məlum oldu ki, biotransformasiya nəticəsində
Qaraciyərdə heroin morfinə çevrilir.

2-ci faza - konjugasiya (biosintetik transformasiya) Modifikasiya edilmiş dərmanların endogen substratlara bağlanması prosesi

(amino-, hidroksil əlavəsi,
transferazların iştirakı ilə dərman vasitələrinin karboksil qrupları və onların metabolitləri
mikrosomlar və ya sitozol)
Əsas birləşmə reaksiyaları:
Qlükuronidləşmə qlükuron turşusu ilə meydana gəlmə reaksiyasıdır
mikrosomal fermentin iştirakı ilə qlükuronidlər - uridil difosfat qlükuroniltransferaza (sitoxrom P-450 tərkibli ferment);
Sulfat konjugasiyası sulfatın aktiv forması ilə reaksiyadır;
Glisin konjugasiyası glisin ilə reaksiyadır;
Glutatyon konjuqasiyası qaraciyər qlutatyon transferazlarını əhatə edən bir reaksiyadır.
Asetilləşmə – asetil qalığının əlavə edilməsi;
Metilləşmə - metil qrupu donorunun iştirak etdiyi reaksiya -
S-adenosilmetionin.

Konjugasiya reaksiyaları

Bir dərmanın və ya metabolitinin qlükuron turşusu ilə konjuqasiyası
turşu (HA) - maksimum dəyərə malikdir;
GC aktiv olduqda baş verir
şərt, yəni. uridin difosfat ilə əlaqəli;
mikrosomal qlükuroniltransferaza
bu komplekslə qarşılıqlı əlaqə, köçürmələr
Akseptor molekuluna görə HA.
Akseptor molekul HA-nı əlavə edərsə
onun fenolik, spirt və ya karboksil
qrup, qlükuronid əmələ gəlir.
Əgər qəbuledici molekul amiddirsə, ola bilər
N-qlükuronid əmələ gəlir.
Sitoplazmada yerləşən sulfotransferazalar
aktivləşdirilmiş sulfat turşularına dözür
(3'-fosfoadenin-5'-fosfosulfat) spirtlərə və
Fenollar. Məhsul turşudur.

2-ci mərhələnin nəticəsi (konjuqasiya):

Yüksək qütblü hidrofilik birləşmələrin əmələ gəlməsi, daha az aktivdir
və böyrəklər və ya safra ilə xaric olan zəhərli.
Xüsusiyyətlər:
1. Mikrosomal oksidləşmənin dərman aktivatorları (P-450 sintezinin induksiyası)
(testosteron, fenobarbital) digər dərmanların metabolizmasını aktivləşdirir
2. Dərmanların biotransformasiya inhibitorları (elektron nəqlinin boğulması
(Co xlorid), membranın zədələnməsi (karbon tetraklorid), blokada
protein sintezi (xloramfenikol) → effektiv konsentrasiya →
toksik təsir.

V mərhələ. İfrazat (dərmanların və onların biotransformasiya məhsullarının xaric edilməsi) ifrazat orqanları: böyrəklər, ağciyərlər, dəri, bağırsaqlar, qaraciyər,

tüpürcək,
yağ, tər, lakrimal, süd vəziləri

Dərman ifrazı

Dərman ifrazı

Böyrəyin ümumi görünüşü və quruluşu:
1 - insanın sol böyrəyinin ümumi görünüşü; 2 - adrenal bez; 3 - böyrək qapısı; 4 - böyrək arteriyası;
5 - böyrək damarı; 6 - üreter; 7 - böyrək vasitəsilə kəsik; 8 - böyrək çanağı; 9 - korteks
böyrəklər; 10 - böyrək medullası.

Malpighian glomerulus
1 - Afferent arteriya. 2 - kapsul.
3 - Kapsul boşluğu. 4 - kapilyarlar.
5 - Nefronun efferent arteriyası.
Nefronda sidik əmələ gəlməsi
11 - qövslü arteriya; 12 - qövslü damar; 13 - afferent arteriol; 14 - efferent arteriol;
15 - böyrək glomerulus; 16 - düz arteriyalar və damarlar; 17 - proksimal qıvrımlı boru;
18 - proksimal düz boru; 19 - Henle döngəsinin nazik enən üzvü; 20 - nazik yüksələn
Henle döngəsinin bölünməsi; 21 - Henle'nin qalın yüksələn döngəsi; 22 - distal bükülmüş boru;
23 - toplama borusu; 24 - ifrazat kanalı.

Nefronun proksimal (sol) və distal (sağ) hissələrinin hüceyrəsinin ultrastrukturası:
1 - boru lümeni; 2 - fırça haşiyəsi; 3 - mitoxondriya; 4 - bazal qat
plazma membran; 5 - zirzəmi membranı.

Böyrəklərin ifrazı: 3 proses

1. Glomerular filtrasiya:
endotelin hüceyrələrarası boşluqları vasitəsilə
Böyrək borularının kapilyarları böyrək lümeninə daxil olur
Borucuqlar (bütün dərmanlar və metabolitlər əlaqəli deyil
protein ilə);
2. Boruvari sekresiya:
qan plazmasından epiteliya hüceyrələri vasitəsilə
Nəqliyyatın iştirakı ilə proksimal borular
sistemlər: üzvi turşular üçün (salisilatlar, SFA,
penisilinlər), əsaslar (CCA, morfin), qlükuronidlər,
sulfatlar. Nəqliyyat sistemləri üçün rəqabət.
Dərmanların və əlaqəli metabolitlərin effektiv şəkildə aradan qaldırılması
protein ilə.
3. Boruvari reabsorbsiya:
boruların lümenindən epiteliya membranları vasitəsilə
Konsentrasiya qradiyenti boyunca hüceyrələr (lipofilik dərmanlar və
metabolitlər; hidrofilik preparatlar reabsorbsiya olunmur).
Distalda amin turşularının, qlükozanın və s
borular aktiv nəqliyyat vasitəsi ilə.
Sidik pH 4.5-8. Turşu mühitdə aktiv ifrazat
zəif əsaslar (difenhidramin, aminofilin), in
qələvi - zəif turşular (barbituratlar).
pH-ı asidik tərəfə keçirmək üçün istifadə edin
ammonium xlorid, qələvi - natrium bikarbonat
(in/in) və s.

Bağırsaq ifrazı:

Dərmanlar hepatositlərdən aktiv daşınma yolu ilə dəyişməz olaraq safra daxil olur
(penisilinlər, tetrasiklinlər, diqoksin) və ya metabolitlər və ya konjuqatlar şəklində (morfin ilə
qlükuron turşusu).
Bir sıra dərmanlar enterohepatik dövriyyədən keçir (digitoxin, eritromisin) →
uzunmüddətli fəaliyyət.
sorulmayan dərmanlar dəyişməmiş şəkildə xaric olunur (nistatin).
Ağciyər ifrazatı:
Qazlı və uçucu dərmanlar (anesteziya üçün efir, etanol metabolitləri)
Tər, tüpürcək, bronxial bezlər tərəfindən ifraz:
Penisilinlər, kalium yodid, natrium yodid
Mədə və bağırsaqların vəziləri tərəfindən ifraz:
Zəif üzvi turşular, xinin
Göz yaşı vəziləri tərəfindən ifraz:
Rifampisin
Süd vəziləri tərəfindən ifraz:
Barbituratlar, aspirin, kofein, nikotin
Qanın pH = 7,4, ana südü pH = 6,5; zəif əsaslar (morfin, benzotiazepinlər)
süddə toplanır və qidalanma zamanı körpənin bədəninə daxil olur

Kəmiyyət aradan qaldırılması parametrləri

Eliminasiya = biotransformasiya + ifrazat
Eliminasiya dərəcəsi sabiti – (eliminasiya əmsalı) 1-ci sıra –
ke1(ke) – orqanizmdən xaric edilən dərmanın vahid nisbəti. vaxt (dəq-1, saat-1);
0-cı dərəcəli kinetika ilə dərmanların aradan qaldırılması - aradan qaldırılması sürəti asılı deyil
plazmadakı dərman konsentrasiyası üzrə və sabitdir (mg∙ h-1) (etanol);
Yarım xaric olma müddəti (t1/2) plazmada preparatın konsentrasiyasının olduğu vaxtdır
50% azalıb.
1-ci dövr - tətbiq olunan dozanın 50% -nin çıxarılması,
2-ci dövr - tətbiq olunan dozanın 75% -nin çıxarılması,
3.3 dövr üçün - tətbiq olunan dozanın 90% -nin çıxarılması.

Yarı həyat

Axilles və tısbağanın yarı aradan qaldırılması dövrü

Dərman klirensi (Cl)

Klirens (ingiliscə: clearence) - qan plazmasının və digər mühitlərin təmizlənməsi sürətinin göstəricisi
və ya bədən toxumaları, yəni. daxilində verilmiş maddədən tamamilə təmizlənmiş plazmanın həcmidir
zaman vahidi:
Clmet - metabolik (bioloji transformasiyaya görə) (qaraciyər)
Clexcr - ifrazat (böyrək)
Clexcr – ümumi (sistem).
Clt (Ctotal) = Clmet + Clexcr
Clt = Vd ke1, yəni. sistem klirensi buraxılan paylanma həcminə (Vd) bərabərdir
LV-dən vahidlərlə vaxt (ml/dəq, l/saat)
Clt = dərmanın xaric olma dərəcəsi/S (yəni klirens dərmanın xaric olma sürəti ilə düz mütənasibdir və
bioloji mayedəki konsentrasiyası ilə tərs mütənasibdir)
Böyrək klirensi = vaxt vahidində dərmanlardan təmizlənmiş qan plazmasının həcmi
Clren = Cu Vu / Cp,
burada Cu sidikdə maddənin konsentrasiyasıdır;
Vu - sidik axını sürəti;
Cp plazmadakı maddənin konsentrasiyasıdır.
Məqsəd dərman qəbulu arasındakı intervalları seçməkdir

Dərmanların farmakokinetikası

LV klirensi

Baxım dozasının təyini (Dp)
yaratmaq üçün lazım olan dərman
qanda daimi dərman konsentrasiyası
Dp(mq/saat) = Tconc (mq/l) x klirens (l/saat)

Emiş(udma) - dərmanın tətbiqi yerini və qan dövranını ayıran maneələrin aradan qaldırılmasıdır.

Hər bir dərman maddəsi üçün xüsusi bir göstərici müəyyən edilir - bioavailability . Faizlə ifadə edilir və dərmanın qəbul yerindən sistemli dövriyyəyə sorulmasının sürətini və dərəcəsini və terapevtik konsentrasiyada qanda yığılmasını xarakterizə edir.

Dərmanların farmakokinetikasında dörd əsas mərhələ var.

Mərhələ - emiş.

Absorbsiya aşağıdakı əsas mexanizmlərə əsaslanır:

1. Passiv diffuziya əsasən konsentrasiya qradiyentini izləyən molekullar. Udulmanın intensivliyi və tamlığı lipofilliklə düz mütənasibdir, yəni lipofillik nə qədər böyükdürsə, maddənin sorulmaq qabiliyyəti də bir o qədər yüksəkdir.

2. filtrasiya hüceyrə membranlarının məsamələri vasitəsilə. Bu mexanizm yalnız ölçüsü hüceyrə məsamələrinin (su, çoxlu kationlar) ölçüsündən çox olmayan aşağı molekulyar birləşmələrin udulmasında iştirak edir. Hidrostatik təzyiqdən asılıdır.

3. Aktiv nəqliyyat Adətən xüsusi nəqliyyat sistemlərindən istifadə etməklə həyata keçirilir, konsentrasiya gradientinə qarşı enerji sərfi ilə baş verir.

4. Pinositoz yalnız yüksək molekullu birləşmələr (polimerlər, polipeptidlər) üçün xarakterikdir. Hüceyrə membranlarından veziküllərin əmələ gəlməsi və keçməsi ilə baş verir.

Dərmanların sorulması bu mexanizmlər vasitəsilə dərmanın dərhal qan dövranına daxil olduğu venadaxili daxilolmalar istisna olmaqla, müxtəlif administrasiya yolları (enteral və parenteral) vasitəsilə həyata keçirilə bilər. Bundan əlavə, sadalanan mexanizmlər dərmanların paylanması və xaric edilməsində iştirak edir.

Mərhələ - paylama.

Dərman qana daxil olduqdan sonra bütün bədənə yayılır və fiziki-kimyəvi və bioloji xüsusiyyətlərinə uyğun olaraq paylanır.

Bədəndə maddələrin orqan və toxumalara daxil olmasını tənzimləyən müəyyən maneələr var: hematoensefalik (BBB), hematoplasental (HPB), hemato-oftalmoloji (GOB) maneələr.

Mərhələ 3 - maddələr mübadiləsi(çevirmə). Dərman mübadiləsinin iki əsas yolu var:

ü biotransformasiya , fermentlərin təsiri altında baş verir - oksidləşmə, reduksiya, hidroliz.

ü konyuqasiya , digər molekulların qalıqlarının bir maddənin molekuluna əlavə olunduğu, bədəndən sidik və ya nəcislə asanlıqla xaric olan qeyri-aktiv bir kompleks meydana gətirir.

Bu proseslər dərman maddələrinin inaktivasiyasına və ya məhvinə (detoksifikasiya), daha az aktiv, hidrofilik və bədəndən asanlıqla xaric edilən birləşmələrin əmələ gəlməsinə səbəb olur.

Bəzi hallarda dərman məhsulu yalnız bədəndə metabolik reaksiyalardan sonra aktivləşir, yəni ön dərman , yalnız orqanizmdə dərmana çevrilir.

Biotransformasiyada əsas rol mikrosomal qaraciyər fermentlərinə aiddir.

Mərhələ 4 - eliminasiya (xarılma). Dərman maddələri müəyyən müddətdən sonra bədəndən dəyişməz və ya metabolitlər şəklində xaric olunur.

Hidrofilik maddələr böyrəklər tərəfindən ifraz olunur. Əksər dərmanlar bu şəkildə təcrid olunur.

Çox lipofilik dərmanlar bağırsaqlara daxil olan ödün bir hissəsi olaraq qaraciyər vasitəsilə xaric edilir. Öd ilə bağırsaqlara buraxılan dərmanlar və onların metabolitləri nəcislə xaric oluna bilər, qana təkrar sorula bilər və yenidən qaraciyər vasitəsilə safra ilə bağırsaqlara buraxıla bilər (enterohepatik dövran).

Dərmanlar xaric ola bilər tər vasitəsilə və yağ bezləri (yod, brom, salisilatlar). Uçucu dərmanlar buraxılır ağciyərlər vasitəsilə ekshalasiya edilmiş hava ilə. Süd vəzi süddə müxtəlif birləşmələr ifraz edir (hipnotiklər, spirt, antibiotiklər, sulfanilamidlər), bu dərmanı tibb bacısı qadınlara təyin edərkən nəzərə alınmalıdır.

aradan qaldırılması- inaktivasiya və ifrazat nəticəsində orqanizmin narkotik maddədən azad edilməsi prosesi.

Ümumi dərman klirensi(İngiliscə rəsmiləşdirmədən - təmizləmə ) – böyrəklər, qaraciyər və digər yollarla ifraz olunduğu üçün vaxt vahidində dərmanlardan təmizlənmiş qan plazmasının həcmi (ml/dəq).

Yarımxaricolma dövrü (T 0,5)- qanda aktiv dərman maddəsinin konsentrasiyasının yarıya qədər azaldığı vaxt.

Farmakodinamikası

Dərman vasitələrinin lokalizasiyasını, təsir mexanizmlərini, həmçinin bir dərman maddəsinin təsiri altında orqanizmin orqan və sistemlərinin fəaliyyətində dəyişiklikləri öyrənir, yəni. farmakoloji təsirlər.

Dərmanların təsir mexanizmləri

Farmakoloji təsir- müəyyən orqan, toxuma və sistemlərin fəaliyyətində dəyişikliklərə səbəb olan dərman maddəsinin orqanizmə təsiri (ürək funksiyasının artması, bronxospazmın aradan qaldırılması, azalma və ya artım). qan təzyiqi və s.).

Dərmanların farmakoloji təsir yaratma yolları kimi müəyyən edilir fəaliyyət mexanizmləri dərman maddələri.

Dərman maddələri orqan və sistemlərin fəaliyyətinin tənzimləndiyi hüceyrə membranlarının xüsusi reseptorları ilə qarşılıqlı təsir göstərir. Reseptorlar - bunlar vasitəçilərin və ya hormonların xüsusi olaraq qarşılıqlı əlaqədə olduğu makromolekulların aktiv yerləridir.

Termin maddənin reseptorla bağlanmasını xarakterizə etmək üçün istifadə olunur qohumluq.

Yaxınlıq maddə-reseptor kompleksinin əmələ gəlməsi ilə nəticələnən bir maddənin reseptorla bağlanma qabiliyyəti kimi müəyyən edilir.

Bu reseptorları stimullaşdıran (stimullaşdıran) və endogen maddələr (vasitəçilər) kimi təsirlərə səbəb olan dərman maddələri adlanır. mimetiklər, stimulantlar və ya agonistlər. Aqonistlər, təbii vasitəçilərə oxşarlığına görə, reseptorları stimullaşdırır, lakin məhvə daha çox müqavimət göstərdiklərinə görə daha uzun müddət fəaliyyət göstərirlər.

Reseptorlara bağlanan və endogen maddələrin (neyrotransmitterlər, hormonlar) fəaliyyətinə mane olan maddələr adlanır. blokerlər, inhibitorlar və ya antaqonistlər.

Bir çox hallarda dərmanların təsiri onların ferment sistemlərinə və ya fərdi fermentlərə təsiri ilə əlaqələndirilir;

Bəzən dərmanlar hüceyrə membranları vasitəsilə ionların daşınmasını maneə törədir və ya hüceyrə membranlarını sabitləşdirir.

Bir sıra maddələr təsir göstərir metabolik proseslər hüceyrə daxilində və digər fəaliyyət mexanizmlərini də nümayiş etdirir.

Dərmanların farmakoloji fəaliyyəti– bir maddənin və ya bir neçə maddənin birləşməsinin canlı orqanizmin vəziyyətini və funksiyalarını dəyişdirmək qabiliyyəti.

Dərman effektivliyi– dərmanların xəstəliyin gedişatına və ya müddətinə müsbət təsir dərəcəsinin səciyyələndirilməsi, hamiləliyin qarşısının alınması, xəstələrin daxili və ya xarici istifadə yolu ilə reabilitasiyası.