Šīm zālēm ir vairākas kopīgas īpašības ar AKE inhibitori. To ietekme uz mirstību un paredzamo dzīves ilgumu tiek aktīvi pētīta daudzās klīniskie pētījumi, kas tiks pabeigta 4-6 gadu laikā. AT 1 receptoru blokatori ir indicēti AKEI nepanesības gadījumā un ir kontrindicēti grūtniecības, divpusējas nieru artēriju stenozes un hiperkaliēmijas laikā.

AKE inhibitori pilnībā nebloķē A-II veidošanos, jo šī hormona ražošanu kontrolē arī audu plazminogēna aktivators, katepsīns G, himāze, un šis A-II veidošanās ceļš patoloģiskos apstākļos ir vadošais.

Autors ķīmiskā struktūra AT 1 receptoru blokatori ir šādu savienojumu atvasinājumi:

bifeniltetrazolijs (losartāns);

Nebifeniltetrazolijs (eposartāns, telmisartāns);

Neheterociklisks (valsartāns).

Losartāns (Cozaar), irbesartāns (Aprovel), kandesartāns (Atacand), telmisartāns (Praytor, Micardis), eprosartāns (Teveten).

Losartāns Izrakstīt 50-100 mg 1 reizi dienā ar lielām diurētisko līdzekļu devām un aknu un nieru darbības traucējumu gadījumā sākuma devu samazina līdz 25 mg dienā.

-Adrenerģiskie blokatori

Droši un efektīvi pazemina asinsspiedienu un ir izvēlēta LPH un dzemdes fibroīdu ārstēšana. Iespējamās indikācijas Tiek uzskatīts, ka tiem ir parakstīta glikozes tolerance un dislipidēmija. Relatīvā kontrindikācija ir ortostatiskā hipotensija, tādēļ gados vecākiem pacientiem -AB jālieto piesardzīgi, kontrolējot asinsspiedienu stāvus.

2000. gada februārī drošības komiteja pārtrauca doksazazīna lietošanu ALLHAT pētījumā, jo sastrēguma sirds mazspēja bija ievērojami augstāka salīdzinājumā ar citām ārstēšanas shēmām.

Ir 2 galvenās grupas:

 1 -AB: prazosīns, doksazosīns, terazosīns;

 1  2 -AB: ketanserīns, indoramīns.

Doksazosīns(kardura). Asinsspiediens pazeminās pakāpeniski, maksimālais efekts tiek novērots pēc 2-6 stundām un ilgst 24 stundas. Deva svārstās no 1 līdz 16 mg dienā. Ārstēšana jāsāk ar 1 mg devu vienu reizi dienā 1-2 nedēļas, pēc tam nākamo 1-2 nedēļu laikā deva jāpalielina līdz 2 mg/dienā. Lai sasniegtu vēlamo efektu dienas devu atkarībā no pacienta reakcijas smaguma pakāpes, ar regulāriem intervāliem jāpalielina līdz 4, 8 un 16 mg. Parasti deva ir 2-4 mg vienu reizi dienā.

Fentolamīns(dibazīns) – pieejams šķīdumā priekš intravenoza ievadīšana 5 mg fentolamīna kopā ar 25 mg mannīta vienā ampulā, kā arī 0,02 g tabletēs Ietekme sākas uzreiz, iedarbības maksimums ir 2-5 minūtes pēc intravenozas ievadīšanas, darbības ilgums ir. 5-10 minūtes. Indicēts hipertensīvām krīzēm ar feohromocitomu. Krīžu laikā bolus veidā intravenozi ievada 5-20 mg, tad iespējama intravenoza infūzija 100-500 mg/l ar ātrumu 0,5-1 mg/min, vai bolusu var atkārtot pēc 1-2 stundām.

Selektīvie j1 receptoru agonisti (imidazolīns)

J 1 receptori atrodas iegarenās smadzenes rostrālajā ventrolaterālajā daļā un ir atbildīgi par simpātiskās sistēmas tonizējošu un refleksu kontroli. nervu sistēma. Šo receptoru aktivizēšana izraisa SC starpzonas interneuronu inhibīciju, kas izraisa SC simpātisko preganglionisko neironu nomākšanu. To pavada SNS aktivitātes kavēšana ar sekojošu KA izdalīšanās samazināšanos.

Perifēro imidazolīna receptoru stimulēšana ietekmē vielmaiņas homeostāzi: palielinās no glikozes atkarīgā insulīna izdalīšanās un glikozes pārnešana šūnās ar sekojošu glikēmijas samazināšanos, glikozes aerobās oksidācijas un glikogēna sintēzes palielināšanos, laktāta ražošanas samazināšanos un smadzeņu audu jutības palielināšanās pret glikozi.

Moksonidīns(cynt, physiotens) EG lieto sākuma devā 0,2 mg 1 reizi dienā, vēlāk, ja nepieciešams, devu var palielināt līdz 0,4 - 0,6 mg 1 reizi dienā. Kontrindikācijas:

AV blokāde II-III pakāpe;

Smagas aritmijas;

Bradikardija, kas mazāka par 50 sitieniem minūtē;

Smaga sirds mazspēja;

Nestabila stenokardija;

Aknu un nieru mazspēja;

Indikācijas par angioneirotisko tūsku anamnēzē.

Plkst metaboliskais sindroms ACEI un cint kombinācijas izmantošana ir pamatota.

ATII receptoru antagonisti ir jauna zāļu klase, kas bloķē RAAS darbību. Tie selektīvi bloķē AT receptorus, novēršot ATP nelabvēlīgo bioloģisko ietekmi (hipokonstrikciju, aldosterona sekrēciju, SAS aktivāciju, asinsvadu un miokarda gludo muskuļu proliferāciju). ATP receptoru antagonistu farmakodinamika ir samazināta līdz neirohumorālai un hemodinamiskai (vazodilatējošai) iedarbībai, ko izmanto hipertensijas un sirds mazspējas ārstēšanā. Hipotensīvā iedarbība ilgst 24 stundas, lietojot vienu devu dienā, T/p indekss >60%. Antiproliferatīvā iedarbība izraisa sirds un renoprotekciju. ATP receptoru antagonistiem ir mazāk izteikta ietekme uz glomerulāro eferento arteriolu tonusu, salīdzinot ar AKE inhibitoriem, tie palielina efektīvu nieru asinsriti un nemaina glomerulārās filtrācijas ātrumu. Renoprotektīvais efekts izpaužas arī kā mikroalbuminūrijas samazināšanās pacientiem ar hipertensiju un diabētisku nefropātiju. ATP receptoru antagonisti atšķiras ar lipofilitāti un pussabrukšanas periodu; minimāli metabolizējas aknās un izdalās ar žulti, tādēļ aknu disfunkcijas (cirozes, žultsceļu obstrukcijas) gadījumā ir jākoriģē devu režīms.

ATP receptoru antagonisti ir labi panesami (tuvu placebo līmenim).

Kontrindicēts hipotensijai, hiperkaliēmijai, dehidratācijai, nieru artēriju stenozei, grūtniecībai (I trimestris - C kategorija, trimestris - D kategorija), barošana ar krūti, bērni

vecums.

Atslēgvārdi: RASS, angiotenzīna II, angiotenzīna II receptori, angiotenzīna II receptoru antagonisti, farmakodinamika, farmakokinētika.

Deviņdesmitie gadi iezīmējās ar jaunas daudzsološas antihipertensīvo zāļu klases izveidi, kas iedarbojas uz renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmu (RAAS) – AT11 receptoru antagonistiem. Šīs klases rašanos veicināja padziļināta no AT atkarīgo bioloģisko procesu funkcionēšanas mehānismu izpēte un specifisku receptoru atklāšana cilvēka organismā, caur kuriem AT11 realizē savu iedarbību.

ATP RECEPTORANTAGONISTU DARBĪBAS MEHĀNISMS

Pirmā zāļu grupa, kas ietekmēja RAAS, bija AKE inhibitori, kas ir iesaistīti neaktīvā AT1 pārvēršanā par AT11. Rezultātā tika panākts vazodilatējošs efekts, kura dēļ AKE inhibitorus plaši izmantoja kā antihipertensīvus līdzekļus. Tomēr AKE inhibitori ne vienmēr izdodas bloķēt AT11 veidošanos audos (audu RAAS). Tagad ir noskaidrots, ka tā transformācijā audos var piedalīties arī citi ar AKE nesaistīti enzīmi (himāzes, endotēlija un nieru peptidāzes, tPA u.c.), kurus AKE inhibitori neietekmē. Turklāt AKE inhibitoru lietošana var būt pat saistīta ar alternatīvu AT11 veidošanās ceļu aktivāciju, kas nav saistīti ar AKE (8.1. att.). Rezultātā AKE inhibitori nevar pilnībā mainīt AT11 iedarbību, kas var būt to neefektivitātes iemesls.

Citas pieejas meklējumi RAAS bloķēšanai noveda pie specifisku receptoru atklāšanas organismā, caur kuriem AT11 realizē savu iedarbību, un tika izveidota jauna zāļu grupa, kas bloķē šos receptorus – AT11 receptoru antagonisti.

Rīsi. 8.1. Ceļi uz AT11 veidošanos

Pašlaik visvairāk izpētītie ir 2 veidu AT11 receptori, kas veic dažādas funkcijas: AT 1. tips un AT 2 -tips. (8.1. tabula).

AT 1 receptori ir lokalizēti asinsvadu sieniņās, virsnieru dziedzeros un aknās. Caur AT 1 receptoriem tiek realizēta AT11 nelabvēlīgā ietekme: vazokonstrikcija, aldosterona, vazopresīna, norepinefrīna sekrēcija, šķidruma aizture, gludo muskuļu šūnu un kardiomiocītu proliferācija, SAS aktivācija, kā arī negatīvās atgriezeniskās saites mehānisms - renīns.

AT 2 -organismā plaši pārstāvēti arī receptori: centrālā nervu sistēma, asinsvadu endotēlijs, virsnieru dziedzeri, reproduktīvie orgāni (olnīcas, augļa audi to satur vairāk nekā pieaugušā organismā); AT 2 -receptori veic “noderīgas” funkcijas, piemēram, vazodilatāciju, dziedināšanas procesus, labošanu un reģenerāciju, antiproliferatīvu iedarbību, embrionālo audu diferenciāciju un attīstību. AT 2 receptoru skaits audos nav nemainīgs: to skaits strauji palielinās līdz ar audu bojājumiem un nepieciešamību pēc reparatīviem procesiem.

twium un bloķē tikai AT11 bioloģisko iedarbību AT 1 receptoru līmenī, nemainot AKE aktivitāti un neiejaucoties kinīna sistēmā.

AKE inhibitori, bloķējot AT11 veidošanos, noņem stimulācijas efektus tāpat kā ar AT 1, tāpat arī AT 2 - receptori. Šajā gadījumā tiek bloķēta ne tikai AT11 “kaitīgā”, bet arī potenciāli “labvēlīgā” iedarbība, ko izraisa AT 2 receptori; jo īpaši, remonts, reģenerācija, antiproliferatīvs efekts un papildu vazodilatācija. AT11 receptoru antagonistiem ir selektivitāte tikai pret 1. tipa AT receptoriem, tādējādi bloķējot AT11 “kaitīgo” iedarbību un palielinot AT11 un citu AT noārdīšanās produktu (ATIII, ATIV, AT 1-7) līmeni, bloķējot AT11. negatīvs “atgriezeniskās saites” mehānisms » savienojumi noved pie AT 2 receptoru stimulācijas.

AKE inhibitoru un ATP receptoru antagonistu humorālās iedarbības salīdzinājums ir parādīts tabulā. 8.2.

8.2. tabula

ATi receptoru antagonistu un AKE inhibitoru iedarbības salīdzinājums

uz RAAS

ATP RECEPTORA ANTAGONISTU FARMAKOLOĢIJA

Pirmais neselektīvais AT receptoru antagonists bija peptīdu zāles saralazīns, kas netika plaši izmantots. klīniskais pielietojums sakarā ar strauju sadalīšanos organismā un intravenozo ievadīšanas ceļu.

Pašlaik ir izveidoti ATP receptoru antagonisti, kas nav peptīdi. Pēc ķīmiskās struktūras ATP receptoru antagonisti iedalās 4 grupās:

Bifeniltetrazola atvasinājumi (losartāns, kandesartāns, irbesartāns);

Nebifeniltetrazola atvasinājumi (telmisartāns);

Nebifenil-netetrazoli (eprosartāns);

Neheterocikliskie atvasinājumi (valsartāns).

Daži ATP receptoru antagonisti ir farmakoloģiski aktīvi (telmisartāns, irbesartāns, eprosartāns); citi ir priekšzāles (losartāns, kandesartāns) (8.3. tabula).

ATP receptoru antagonisti izceļas ar augstāku selektivitātes pakāpi pret AT 1 receptoriem nekā pret AT 2 receptoriem (AT 1 selektivitātes indikators ir 10 000-30 000: 1).

8.3. tabula

ATP receptoru antagonistu klasifikācija

AT 1 receptoru antagonistu farmakoloģija atšķiras pēc saistīšanās stipruma ar receptoriem (afinitātes) un savienojuma rakstura (konkurējoša vai nekonkurējoša). Pirmajam AT 1 receptoru antagonistam losartānam ir raksturīga vājākā afinitāte pret AT 1 receptoriem, bet tā aktīvais metabolīts (EXP-3174) ir 10 reizes spēcīgāks par losartānu. Šajā sakarā losartānu sāka uzskatīt par priekšzāļu, kura darbība ir saistīta ar tā metabolītu EXP-3174. Jaunajiem AT 1 receptoru antagonistiem ir raksturīga lielāka afinitāte (8.3. tabula), kam raksturīga arī izteiktāka klīniskā iedarbība. Pamatojoties uz to afinitātes stiprumu pret AT 1 receptoriem, zāles iedala šādi: kandesartāns>irbesartāns>losartāns=valsartāns=telmisartāns. Saistīšanās ar receptoriem stipruma atšķirības ietekmē arī savienojuma stiprumu, ko raksturo saistīšanās ilgums ar AT 1 receptoriem (T 1/2) un iedarbības ilgums. Salīdzinošās īpašības Savienojuma stiprums un ilgums ar AT 1 receptoriem parādīts tabulā. 8.4.

8.4. tabula

Bifenilatvasinājumu saistīšanās ar ATP receptoriem raksturojums

Lielākā daļa AT 1 receptoru antagonistu ir nekonkurējoši ATP antagonisti, kas kopā ar lielo saistīšanās spēku ar receptoriem padara to farmakoloģisko kinētiku neatgriezenisku (piemēram, irbesartāns, kandesartāns, telmisartāns). Losartāns ir vājš konkurējošs antagonists, taču aktīvā metabolīta – nekonkurējošā antagonista – klātbūtnes dēļ tas pieder arī nekonkurējošo antagonistu grupai. Eprosartāns ir vienīgais konkurētspējīgais antagonists, kura iedarbību var pārvarēt ar augstu ATP koncentrāciju.

ANTAGONISTU FARMAKODINAMIKA

PLKST 1 RECEPTORI

AT 1 receptoru antagonistiem ir sarežģīts neirohumorāls darbības mehānisms, tostarp ietekme uz divām svarīgākajām ķermeņa sistēmām - RAAS un SAS, kas ir iesaistītas daudzu slimību attīstības patoģenēzē. sirds un asinsvadu slimības(8.5. tabula).

8.5. tabula

Angiotenzīna II loma asinsspiediena regulēšanā

AT 1 receptoru antagonistu tiešais darbības mehānisms ir saistīts ar AT 1 receptoru mediētā ATP iedarbības bloķēšanu, piemēram, artēriju vazokonstrikciju, nātrija un ūdens aizturi, asinsvadu sieniņu un miokarda pārveidošanu. Turklāt zālēm ir centrālā (norepinefrīna izdalīšanās aktivizēšana centrālajā nervu sistēmā) un perifēra (norepinefrīna izdalīšanās samazināšana sinaptiskajā spraugā) simpatolītiska iedarbība, kas novērš simpātisku vazokonstrikciju. Rezultātā AT 1 receptoru antagonisti izraisa sistēmisku vazodilatāciju un perifēro asinsvadu pretestības samazināšanos, nepalielinot sirdsdarbības ātrumu, natriurētisku efektu. Turklāt AT 1 receptoru antagonistiem ir antiproliferatīva iedarbība, galvenokārt sirds un asinsvadu sistēmā.

AT 1 receptoru blokatoru hemodinamiskā un neirohumorālā farmakodinamiskā iedarbība nosaka to lietošanu arteriālās hipertensijas un sirds mazspējas gadījumā.

Gandrīz visiem AT11 receptoru antagonistiem ir hipotensīva iedarbība, ja tos lieto vienu reizi dienā, un tie nodrošina asinsspiediena kontroli 24 stundas. Salīdzinoši dati par T/P indeksu (galīgā efekta attiecību pret maksimālo efektu) kā ilguma un iedarbības indikatoru. hipotensīvās iedarbības stabilitāte ir parādīta tabulā. 8.7.

AT antagonistu antiproliferatīvā iedarbība 1-receptori nosaka organoprotektīvo iedarbību: kardioprotektīvs miokarda un asinsvadu sieniņu muskulatūras hipertrofijas un hiperplāzijas regresijas dēļ; renoprotektīvs.

AT 1 receptoru antagonistu iedarbība uz nierēm ir tuva AKE inhibitoru grupai, taču tai ir dažas būtiskas atšķirības (8.8. tabula).

Vissvarīgākais ir AT 1 receptoru antagonistu ietekmes trūkums uz bradikinīna līmeni, kas, šķiet, ir spēcīgs faktors, kas ietekmē nieru mikrocirkulāciju.

8.7. tabula

ATII receptoru antagonistu T/R indekss

8.8. tabula

AKE inhibitoru un ATP receptoru antagonistu iedarbība uz nierēm

Pētījumi liecina, ka bradikinīna uzkrāšanās AKE inhibitoru darbības rezultātā izraisa izteiktāku nieru eferento arteriolu tonusa samazināšanos. Tas var būt iemesls intraglomerulārā spiediena, filtrācijas frakcijas un glomerulārās filtrācijas ātruma pazemināšanai, ārstējot pacientus ar AKE inhibitoriem, kas nav vēlams.

Atšķirībā no AKE inhibitoriem AT 1 receptoru antagonistiem ir mazāk izteikta ietekme uz eferento arteriolu tonusu, tie palielina efektīvu nieru asinsriti un būtiski nemaina glomerulārās filtrācijas ātrumu. Tā rezultātā tiek novērota glomerulārā spiediena un filtrācijas frakcijas samazināšanās, tādējādi panākot renoprotektīvu efektu. Diēta ar zemu sāls saturu pastiprina AT antagonistu nieru un neirohumorālo iedarbību 1 -receptori: ievērojami samazinās aldosterona līmenis, palielinās plazmas renīna aktivitāte un tiek stimulēta natriurēze, savukārt glomerulārās filtrācijas ātrums nemainās.

tradīcijām. Šīs sekas ir saistītas ar AT 1 receptoru blokādi, kas regulē nātrija reabsorbciju nieru distālajās kanāliņos. Ar sāls slodzi šie efekti vājinās.

Pacientiem ar hipertensiju un hronisku nieru mazspēju AT receptoru antagonisti uztur efektīvu nieru asinsriti un būtiski nemaina samazināto glomerulārās filtrācijas ātrumu.

AT receptoru antagonistu renoprotektīvā iedarbība izpaužas arī kā mikroalbuminūrijas samazināšanās pacientiem ar hipertensiju un diabētisku nefropātiju.

AT 1 receptoru antagonistu iedarbība uz nierēm tiek novērota pie mazākām devām nekā hipotensīvā iedarbība. Tam var būt papildu klīniskā nozīme pacientiem ar smagu hronisku nieru mazspēju vai sirds mazspēju, savukārt AKE inhibitori pat samazinātās devās izraisa pastiprinātu azotēmiju un smagu hipotensiju.

Būtiskākās atšķirības starp ATP receptoru antagonistu un AKE inhibitoru farmakodinamisko iedarbību:

1) ATP bioloģiskās iedarbības likvidēšana audos, ko izraisa AT 1 receptoru bloķēšana (pilnīgāka ATP nelabvēlīgās ietekmes bloķēšana);

2) ATP ietekmes uz AT stiprināšana 2 -receptori, kas papildina vazodilatējošo un antiproliferatīvo efektu;

3) maigāka ietekme uz nieru hemodinamiku (jo nav izmaiņu intrarenālās kinīna sistēmas aktivitātē);

4) anti-išēmiskas iedarbības trūkums, jo nav ietekmes uz kinīna sistēmas darbību;

5) ar bradikinīna sistēmas aktivizēšanu saistītu nevēlamu blakusparādību neesamība.

ATP RECEPTORANTAGONISTU FARMAKOKINĒTIKA

ATP receptoru antagonistu farmakokinētiku nosaka lipofilitāte (8.9. tabula). AT antagonistu lipofilitāte 1- receptori raksturo ne tikai labvēlīgu farmakokinētiku, bet arī nosaka audu sadalījuma pakāpi un ietekmi uz audu RAAS. Losartāns ir visvairāk hidrofilais medikaments, telmisartāns ir lipofilākais.

8.9. tabula

ATP receptoru antagonistu lipofilitātes salīdzinājums

Piezīme. Negatīvās vērtības norāda uz hidrofilitāti.

AT 1 receptoru antagonistu salīdzinošā farmakokinētika ir parādīta tabulā. 8.12. AT 1 receptoru antagonisti atšķiras pēc to farmakokinētiskajām īpašībām biopieejamības, pussabrukšanas perioda (T 1/2), vielmaiņu, taču šo atšķirību klīniskā nozīme nav pilnībā izprotama.

Pirmajiem AT 1 receptoru antagonistiem ir raksturīga zema un mainīga biopieejamība; jaunām zālēm ir raksturīga uzlabota stabila biopieejamība. Pēc iekšķīgas lietošanas maksimālā koncentrācija plazmā (Tmax) tiek sasniegta 1-2 stundu laikā; ilgstoši regulāri lietojot, līdzsvara koncentrācija (C miera stāvoklis) tiek uzstādīts 5-7 dienu laikā.

AT 1 receptoru antagonistiem ir raksturīga augsta saistīšanās pakāpe ar plazmas olbaltumvielām (vairāk nekā 90%), galvenokārt ar albumīnu, daļēji ar 1-skābo glikoproteīnu, γ-globulīnu un lipoproteīniem. Tomēr augsta saistīšanās ar olbaltumvielām neierobežo plazmas klīrensu un zāļu izkliedes tilpumu, un tāpēc iespējamais mijiedarbības risks saistīšanās ar olbaltumvielām līmenī ir zems.

Izplatīšanas apjoms (Vd ) AT 1 receptoru antagonisti atšķiras pēc to lipofilitātes: telmisartānam ir lielākais izkliedes tilpums, kas raksturo ātru membrānas caurlaidību un augstu izkliedi audos.

Visiem AT 1 receptoru antagonistiem ir raksturīgs ilgs darbības laiks - no 9 līdz 24 stundām. Tomēr tikai AT 1 receptoru antagonistiem

aptuveni atspoguļo darbības ilgumu: to tālu-

makrodinamika pārsniedz farmakokinētisko T 1/2; Darbības ilgumu ietekmē arī mijiedarbības raksturs un stiprums ar receptoriem. Šo īpašību dēļ AT 1 receptoru antagonistu ievadīšanas biežums ir 1 reizi dienā.

AT 1 receptoru antagonisti atšķiras no AKE inhibitoriem ar to eliminācijas ceļiem, kam ir klīniska nozīme. AT 1 receptoru antagonistu eliminācijas ceļš pārsvarā notiek ārpus nierēm: vairāk nekā 70% tiek izvadīti caur aknām un mazāk nekā 30% tiek izvadīti caur nierēm. AT 1 receptoru antagonisti tiek daļēji metabolizēti aknās un tiek izvadīti galvenokārt aktīvā formā. Metabolismu veic glikuroniltransferāze vai aknu mikrosomālā sistēma - citohroms P450. Tādējādi citohroms P450 ir iesaistīts losartāna, irbesartāna un kandesartāna metabolismā, kas izraisa zāļu mijiedarbību ar citām zālēm.

Pacientiem ar smagu aknu mazspēja Var palielināties losartāna, valsartāna un telmisartāna Cmax un AUC biopieejamība, kā arī samazināties zāļu klīrenss. Tādēļ tie ir kontrindicēti pacientiem ar žultsceļu obstrukciju vai smagiem aknu darbības traucējumiem, taču tos var lietot piesardzīgi pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu nieru mazspēju AT 1 receptoru antagonistu devas pielāgošana nav nepieciešama; tomēr smagas hroniskas nieru mazspējas gadījumā var novērot Cmax un AUC palielināšanos, tādēļ lietošanas laikā jāievēro piesardzība.

Gados vecākiem pacientiem var palielināties biopieejamība, kas izraisa maksimālās koncentrācijas plazmā dubultošanos un absorbcijas ātruma palēnināšanos, kā rezultātā palielinās Tg1X un T 1/2. Tomēr, ņemot vērā zāļu terapeitiskā indeksa plašo plašumu, gados vecākiem cilvēkiem devas nav jāsamazina.

Indikācijas: arteriālā hipertensija; sirds mazspēja, diabētiskā nefropātija. Līdz šim AT11 receptoru antagonistu lietošana hipertensijas gadījumā ir ierobežota ar AKE inhibitoru nepanesības gadījumiem.

Līdz šim AT11 receptoru antagonisti tiek aktīvi pētīti lielos klīniskos pētījumos, lai noskaidrotu priekšrocības salīdzinājumā ar citām zāļu grupām, ārstējot.

8.10. tabula

Receptoru antagonistu klīnisko pētījumu raksturojums

pētījumi par vairākām sirds un asinsvadu slimībām. 8.11. tabulā sniegti šo pētījumu raksturojumi.

Ir publicēti pirmās metaanalīzes rezultāti par AT 1 receptoru antagonistu efektivitāti attiecībā uz galvenajiem galapunktiem klīniskajos pētījumos pacientiem ar hipertensiju (8.11. tabula). Šie dati liecina, ka visiem galvenajiem rezultātiem ir noteiktas priekšrocības salīdzinājumā ar citām antihipertensīvo zāļu klasēm.

8.11. tabula

ATP receptoru antagonistu ilgtermiņa iedarbības metaanalīzes rezultāti

pacientiem ar hipertensiju

Piezīme. BB - beta blokatori, D - diurētiskie līdzekļi, GP - antihipertensīvie līdzekļi

8.12. tabula

ATP receptoru antagonistu salīdzinošā farmakokinētika

Ārstēšanas kontrole.Ārstējot ar ATII receptoru antagonistiem, nepieciešama asinsspiediena līmeņa kontrole, īpaši gados vecākiem pacientiem un nieru darbības traucējumu gadījumos); nieru darbības uzraudzība (kālija līmenis, kreatinīna līmenis).

Kontrindikācijas: paaugstināta jutība pret zālēm, hipotensija, hiperkaliēmija, dehidratācija, nieru artēriju stenoze, grūtniecība (I trimestris - C kategorija, II-III trimestris - D kategorija), zīdīšana, bērnība.

BLAKUS EFEKTI

ATII receptoru antagonistiem ir labvēlīgs PE profils, kas līdzīgs placebo profilam. Klepus biežumam, kas saistīts ar bradikinīna ietekmi uz bronhomotoru, ir vislielākā klīniskā nozīme. AT 1 receptoru antagonisti, atšķirībā no AKE inhibitoriem, neietekmē kinīnu metabolismu, bet var izraisīt klepu ar biežumu, kas neatšķiras no placebo - 1,5-4%. Citu ar kinīna sistēmas darbību saistīto AE (angioneirotiskā tūska, izsitumi) biežums nepārsniedz 1%.

“Pirmās devas” hipotensija, kas rodas, lietojot AKE inhibitorus un ko izraisa asa hemodinamiskā iedarbība, ir mazāk izteikta, lietojot AT1 receptoru blokatorus - hipotensijas biežums ir mazāks par 1%.

Atcelšanas sindroms netika novērots AT 1 receptoru antagonistiem.

ZĀĻU MIJIEDARBĪBA

ATP receptoru antagonistiem var būt farmakodinamiska mijiedarbība, mainot hipotensīvās iedarbības smagumu un paaugstinātu hiperkaliēmiju, ja tos lieto kopā ar kāliju aizturošiem diurētiskiem līdzekļiem un K+ saturošām zālēm.

Farmakokinētiskā mijiedarbība tiek novērota ar varfrīnu un digoksīnu (8.13. tabula).

8.13. tabula

ATP receptoru antagonistu mijiedarbība ar zālēm

19. gadsimta pēdējās desmitgadēs tika iegūti pārliecinoši pierādījumi, ka paaugstinātai renīna-angiotenzīna sistēmas (RAS) aktivitātei asinsritē un īpaši audos ir liela nozīme ne tikai renovaskulārās hipertensijas un. hipertensija(HB), bet arī hronisku sirds mazspēju (CHF) un diabētisko nefropātiju. Saskaņā ar dažiem novērojumiem augsta renīna aktivitāte un paaugstināts līmenis angiotenzīna II līmenis asins plazmā liecina par nelabvēlīgu prognozi gan pacientiem ar hipertensiju, gan pacientiem ar CHF. Jo īpaši, saskaņā ar M. Alderman et al. aprēķiniem, pacientiem ar hipertensiju ar augstu renīna aktivitāti asins plazmā, miokarda infarkta attīstības risks ir gandrīz 4 reizes lielāks nekā pacientiem ar zemu renīna aktivitāti. E. Roigs u.c. parādīja, ka pacientiem ar CHF, kas ārstēti ar angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitoriem (AKE), cita RAS aktivācijas marķiera, angiotenzīna II, paaugstināts līmenis liecina par sliktu prognozi.
Vēl nesen tika izmantotas 3 zāļu klases, lai nomāktu paaugstinātu RAS aktivitāti hipertensijas gadījumā - simpatolītiskie līdzekļi, piemēram, rezerpīns, centrālo 2-adrenerģisko receptoru agonisti un beta-adrenerģisko receptoru blokatori.
1982. gadā japāņu pētnieki Y. Furukawa u.c. parādīja, ka imidazola atvasinājumi var darboties kā angiotenzīna II spiediena iedarbības antagonisti. 80. gadu beigās - pagājušā gadsimta 90. gadu sākumā viņi sintezēja medikamentiem, kam ir selektīvāka un specifiskāka ietekme uz RAS aktivizācijas ietekmi. Tie ir AT-angiotenzīna 1. tipa receptoru blokatori, kas darbojas kā angiotenzīna II antagonisti pret AT1 receptoriem, kas mediē RAS aktivācijas galvenos kardiovaskulāros un nieru efektus.
AT1-angiotenzīna receptoru blokatoriem ir vairākas svarīgas priekšrocības salīdzinājumā ar AKE inhibitoriem, kas padara to lietošanu daudzsološu hipertensijas ārstēšanā.
Pirmkārt, AT1-angiotenzīna receptoru blokatori ir efektīvāki nekā AKE inhibitori, nomācot RAS aktivācijas ietekmi uz sirds un asinsvadu un nierēm. Patiešām, atšķirībā no AKE inhibitoriem, kas iedarbojas tikai uz vienu no RAS galvenā efektora peptīda - angiotenzīna II veidošanās ceļiem, tie darbojas kā angiotenzīna II antagonisti neatkarīgi no tā, kā veidojās angiotenzīns II.
Otrkārt, AT1-angiotenzīna receptoru blokatoru darbība ir specifiskāka nekā AKE inhibitoru darbība. Patiešām, atšķirībā no AKEI, AT1-angiotenzīna receptoru blokatori neietekmē citu neirohumorālo sistēmu darbību, kas ir saistītas ar AKEI raksturīgām blakusparādībām, piemēram, sausu klepu un angioneirotisko tūsku.
Pirmais AT1-angiotenzīna receptoru blokators, kas ir efektīvs iekšķīgi, ir losartāns, kas tika sintezēts 1988. gadā. Pagājušā gadsimta 90. gados tika izstrādāti citi AT1-angiotenzīna receptoru blokatori, kas atšķiras no losartāna ar savu ķīmisko struktūru, farmakokinētiku un , pats galvenais, vairāk ilgtermiņa darbības.

Blokatoru darbības mehānismi un farmakoloģiskā iedarbība
AT1-angiotenzīna receptori
Antihipertensīvās darbības pamats un citi farmakoloģiskā iedarbība AT1-angiotenzīna receptoru blokatoriem ir vairāki mehānismi - viens tiešs un vismaz divi netieši (mediēti).
AT1-angiotenzīna receptoru blokatoru antihipertensīvās iedarbības tiešais mehānisms ir saistīts ar angiotenzīna II iedarbības pavājināšanos, ko mediē AT1-angiotenzīna receptori. Bloķējot AT1 receptorus, AT1 angiotenzīna blokatori samazina angiotenzīna II izraisīto arteriālo vazokonstrikciju, samazina paaugstinātu hidraulisko spiedienu nieru glomerulos, kā arī samazina vazokonstriktoru un antinatriurētisko vielu, piemēram, aldosterona, arginīna vazopresīna, endotelīna-1 un norepinefrīna, sekrēciju. Ilgstoši lietojot, AT1-angiotenzīna receptoru blokatori vājina angiotenzīna II, kā arī aldosterona, arginīna vazopresīna, endotelīna-1 un norepinefrīna proliferatīvo ietekmi uz kardiomiocītiem un asinsvadu sieniņas gludo muskuļu šūnām, kā arī fibroblastiem un mezangiālajām šūnām. .
AT1-angiotenzīna receptoru blokatoru farmakoloģiskās iedarbības netiešie mehānismi ir saistīti ar RAS reaktīvo hiperaktivāciju AT1 receptoru blokādes apstākļos, kas jo īpaši izraisa pastiprinātu angiotenzīna II un angiotenzīna (1-7) veidošanos. Šie RAS efektorpeptīdi AT1 receptoru blokādes apstākļos izraisa papildu AT2 un ATX receptoru stimulāciju. Hipertensijas gadījumā ir noderīga vismaz angiotenzīna II un angiotenzīna-(1-7) iedarbība, piemēram, artēriju vazodilatācija, natriurēze un antiproliferatīvā iedarbība, ko mediē AT2 un ATX angiotenzīna receptori.
Nieres AT1-angiotenzīna receptoru blokatoru iedarbība ir labvēlīga, kas saistīta gan ar AT1 receptoru blokādi, gan ar AT2 receptoru stimulāciju. Tādējādi AT1-angiotenzīna receptoru blokāde nieru glomerulu eferentajos (eferentajos) arteriolos noved pie hidrauliskā spiediena samazināšanās tajos un AT2 receptoru stimulācijas nieru glomerulu aferentos (aferentos) un eferentos (eferentos) arteriolos. pavada efektīvās nieru plazmas plūsmas palielināšanās.
AT1-angiotenzīna receptoru blokatori spēj iekļūt asins-smadzeņu barjerā un inhibēt simpātisko neironu presinaptisko AT1 receptoru aktivitāti, kas regulē norepinefrīna izdalīšanos sinaptiskajā plaisā, izmantojot pozitīvas atgriezeniskās saites mehānismu.
Šo spēju lielā mērā nosaka AT1 blokatoru lipofīlās īpašības. Piemēram, lipofīlākie AT1 blokatori kandesartāns un telmisartāns vieglāk iekļūst hematoencefāliskā barjerā nekā mazāk lipofīlās zāles, piemēram, losartāns un irbesartāns. Pateicoties spējai iekļūt smadzenēs, šie AT1 blokatori, ja tie tiek ievadīti sistēmiski, var vājināt smadzeņu kambaros ievadītā angiotenzīna II presējošo efektu. Tajā pašā laikā šie lipofīlie AT1 blokatori netieši pastiprina AT2 angiotenzīna receptoru stimulāciju ar angiotenzīnu II, kas smadzenēs veidojas pārmērīgi AT1 receptoru blokādes apstākļos. Tiek pieņemts, ka AT2 receptoru stimulēšana ir pamatā AT1-angiotenzīna receptoru blokatoru cerebroprotektīvajai iedarbībai, kas izpaužas eksperimentāli išēmiskos apstākļos.
Tādējādi AT1-angiotenzīna receptoru blokatoriem ir daudzveidīga aizsargājoša iedarbība – attiecībā uz nierēm, sirdi, smadzenēm un asinsvadiem. Šie AT1 blokatoru organoprotektīvie efekti ir saistīti gan ar AT1 receptoru blokādi, gan ar AT2 receptoru un ATX receptoru stimulāciju.

Kandesartāna farmakokinētikas iezīmes
Saskaņā ar kandesartāna cilekstila ķīmisko struktūru, tāpat kā pirmais AT1-angiotenzīna receptoru blokators losartāns, tas ir tetrazola bifenilatvasinājums, taču tam ir augstāka lipofilitāte. Tiek pieņemts, ka kandesartāns tā augstās lipofilitātes dēļ var viegli iekļūt audos un vājināt ne tikai cirkulējošās, bet arī audu (lokālās) RAS aktivācijas efektus.
Atšķirībā no losartāna kandesartāna cileksetils ir priekšzāles. Pēc kandesartāna cilekstila (TCV-116) perorālas lietošanas asinīs praktiski netiek konstatēts, jo uzsūkšanās laikā kuņģa-zarnu trakta deesterifikācijas rezultātā tas gandrīz pilnībā tiek pārveidots par aktīvo AT1-angiotenzīna receptoru blokatoru kandesartānu (CV-11974).
Kandesartāns ir ļoti selektīvs un spēcīgs ilgstošas ​​darbības AT1-angiotenzīna receptoru blokators. Kandesartāna AT1 selektivitāte ir lielāka par 10 000:1, kas ir lielāka nekā losartānam (1000:1), telmisartānam (3000:1) un irbesartānam (>1000:1).
Kandesartāna afinitāte pret AT1 receptoriem ir aptuveni 80 reizes augstāka nekā losartāna afinitāte, 10 reizes lielāka nekā aktīvajam metabolītam EXP-3174 un 250 reizes lielāka nekā kandesartāna cilekstilam.
Ar savu spēju izspiest angiotenzīnu II no savienojuma ar cilvēka AT1 receptoriem kandesartāns ir pārāks arī par citiem AT1 angiotenzīna receptoru blokatoriem. Angiotenzīna II izspiešanas stiprums dažādos AT1 blokatoros samazinās šādā secībā: kandesartāns>EXP-3174>irbesartāns>losartāns.
Kandesartāns spēcīgi saistās ar AT1 receptoriem un lēnām disociējas no to savienojuma. Pārmērīgs angiotenzīna II daudzums nevar izspiest kandesartānu no saistīšanās ar AT1 receptoriem. Tas liecina, ka kandesartāns, tāpat kā valsartāns un irbesartāns, izraisa neatgriezenisku (neatgriezenisku) AT1 receptoru blokādi. Kandesartāna lēnā disociācija no saistīšanās ar receptoriem veicina tā uzkrāšanos vidē un atkārtotu saistīšanos ar AT1 receptoriem.
Kandesartāna saistīšanās ar AT1-angiotenzīna receptoriem stiprums, tā lēnā disociācija no savienojuma ar tiem un atkārtota saistīšanās izskaidro, kāpēc kandesartānam ir izteiktāka un ilgstošāka antihipertensīvā iedarbība nekā losartānam, valsartānam un irbesartānam, kas ilgst 36-48 stundas.
Lietojot iekšķīgi, kandesartāna bioloģiskā pieejamība svārstās no 34 līdz 56%, vidēji 42%. Kandesartāna biopieejamība nemainās, ja to lieto kopā ar uzturu, un palielinās (par 20%) kombinācijā ar hidrohlortiazīdu. Kandesartāna koncentrācija plazmā sasniedz maksimumu 3-5 stundas pēc perorālas zāļu lietošanas. Vairāk nekā 99% kandesartāna cirkulē asinīs saistībā ar olbaltumvielām.
Kandesartāna pusperiods asins plazmā ir vidēji 9 stundas (diapazons no 8 līdz 13 stundām), kas ir garāks nekā losartānam un tā aktīvajam metabolītam EXP-3174, kā arī kandesartāna cilekstilam (3,5-4 stundas). Gados vecākiem cilvēkiem kandesartāna pusperiods ir aptuveni 2-3 reizes garāks nekā jauniem cilvēkiem. Tomēr gados vecākiem cilvēkiem kandesartāna uzkrāšanās nenotiek.
Kandesartāns tiek izvadīts no asinsvadu sieniņām lēnāk nekā no asins plazmas, kas ir saistīts ar tā ļoti augsto lipofilitāti un spēcīgu saistīšanos ar AT1 receptoriem. Kandesartāna noturība asinsvadu sieniņās izskaidro tā ilgstošāku antihipertensīvo iedarbību (vairāk nekā 24-36 stundas), nekā varētu sagaidīt, ņemot vērā tā pussabrukšanas perioda vērtību asins plazmā.
Kandesartāns no organisma izdalās pārsvarā neizmainītā veidā, lielākā daļa (60-70%) caur nierēm, bet pārējais (20-40%) ar žulti. Nelielu kandesartāna daļu inaktivē aknu citohroma enzīmi citohroms P-450 (2C9), kā rezultātā veidojas neaktīvs metabolīts CV-15959, kas izdalās ar urīnu un žulti. Tāpēc, atšķirībā no losartāna, kandesartāna farmakokinētika, ilgstoši lietojot, lielākajai daļai pacientu ar aknu cirozi, kā arī lietojot kopā ar citohroma aknu enzīmu induktoriem vai inhibitoriem, nemainās. Tikai pacientiem ar smagu aknu-nieru mazspēju ir ieteicams samazināt kandesartāna sākotnējo devu uz pusi (līdz 4 mg). Plkst nieru mazspēja kandesartāna klīrenss palēninās, tomēr ir nepieciešams samazināt zāļu devu tikai pacientiem ar smagu nieru mazspēju.

Kandesartāna blakusparādības un panesamība
Vairākos placebo kontrolētos pētījumos ir novērtēta kandesartāna panesamība devās no 4 līdz 16 mg dienā. pacientiem ar hipertensiju. Pamatojoties uz apkopotajiem datiem, kas aptver 1724 pacientus ar hipertensiju, kopējais blakusparādību sastopamības biežums bija līdzīgs pacientiem, kuri tika ārstēti ar kandesartānu (34,9%), un pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo (33,5%). Visbiežāk novērotās blakusparādības bija galvassāpes(10% kandesartānu un 10% placebo), reibonis un vājums. Klepus, kas ir raksturīga AKEI blakusparādība, vienlīdz bieži novēroja pacientiem, kuri tika ārstēti ar kandesartānu (1,6 %), un pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo (1,1 %). Pārtrauciet mācības, jo blakus efekti radās lielākam skaitam pacientu, kuri saņēma placebo (2,6%), salīdzinot ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar kandesartānu (2,4%). Kandesartāna atcelšanas biežums nebija atkarīgs no tā devas un bija attiecīgi 1,6, 2,2 un 1,6%, ja zāles tika izrakstītas 4, 8 un 16 mg dienā. Tas norāda, ka kandesartāns ir nedaudz labāk panesams nekā placebo, jo atšķirībā no placebo tam ir antihipertensīva iedarbība.
Vairāki salīdzinoši pētījumi ir parādījuši, ka AT1 blokatori ir daudz labāk panesami nekā citas antihipertensīvo zāļu grupas, un tiem ir zems klepus un citu blakusparādību biežums. Piemēram, 12 nedēļu salīdzinošs pētījums parādīja mazāku blakusparādību biežumu sievietēm ar hipertensiju, ārstējot ar AT1 blokatoru kandesartānu, nekā ārstējot ar AKE inhibitoru enalaprilu un diurētisko hidrohlortiazīdu (1. tabula). Īpaši klepus ārstēšanas laikā ar kandesartānu un hidrohlortiazīdu bija ievērojami retāk nekā ārstēšanas laikā ar enalaprilu (attiecīgi 2 un 4%, salīdzinot ar 13%; p<0,001). Гиперурикемия чаще сочеталась с лечением гидрохлортиазидом (p<0,001).

Līdz ar to sievietēm ar hipertensiju AT1 receptoru blokatora kandesartāna panesamība ir nepārprotami labāka gan par AKE inhibitoru enalaprilu, gan tiazīdu grupas diurētisko līdzekli hidrohlortiazīdu. Īpaši klepus ārstēšanas ar kandesartānu laikā ir daudz retāk nekā ārstēšanas laikā ar AKE inhibitoru enalaprilu un pat nekā ārstēšanas laikā ar hidrohlortiazīdu.
Liela klīniskā nozīme ir tam, ka kandesartāns, tāpat kā citi AT1-angiotenzīna receptoru blokatori ar tādu pašu antihipertensīvo efektivitāti, ir daudz labāk panesams nekā AKEI. Tādējādi placebo kontrolētā pētījumā, kurā salīdzināja kandesartānu un enalaprilu, netika konstatētas būtiskas atšķirības zāļu antihipertensīvajā iedarbībā, tomēr blakusparādības ārstēšanas ar kandesartānu laikā radās ievērojami retāk nekā ārstēšanas laikā ar enalaprilu (11,3% pret 23,5%). , un ne ievērojami retāk kā ar placebo (11,3% pret 15,9%). Enalaprila lietošana klepus dēļ bija jāpārtrauc 3,7% pacientu, taču nevienam no pacientiem, kuri saņēma kandesartānu, enalaprila lietošana bija jāpārtrauc.
Salīdzinot kandesartānu un kalcija antagonistu amlodipīnu, netika konstatētas būtiskas atšķirības ne antihipertensīvā iedarbībā, ne blakusparādību biežumā.
Ņemot vērā, ka AKEI terapijas laikā sievietēm klepus rodas biežāk nekā vīriešiem, šie dati liecina, ka sievietēm sākotnējā hipertensijas ārstēšanā varētu būt labāk lietot AT1-angiotenzīna receptoru blokatorus, nevis AKEI vai tiazīdu grupas diurētiskos līdzekļus.
Kandesartāna, tāpat kā citu AT1-angiotenzīna receptoru blokatoru, lietošana var būt daudzsološa tām pašām indikācijām, kurām pašlaik tiek lietoti AKE inhibitori, proti: CHF, diabētiskā nefropātija un nediabētiskā nieru slimība.
Pieredze kandesartāna lietošanā hipertensijas ārstēšanā
Papildus lieliskajai panesamībai kandesartānam, tāpat kā citiem AT1-angiotenzīna receptoru blokatoriem, ir augsta antihipertensīvā efektivitāte. Lieli placebo kontrolēti un salīdzinoši pētījumi liecina, ka pacientiem ar vieglu un vidēji smagu hipertensijas formu kandesartāns devā no 4 līdz 16 mg/dienā. lietojot monoterapiju, ievērojami samazina sistolisko asinsspiedienu (SBP) un diastolisko asinsspiedienu (DBP) - vidēji par 6-16,9/4-10,3 mm Hg. Art. salīdzinot ar bāzes līniju.
Kandesartāna antihipertensīvā iedarbība parādās pēc pirmās terapijas nedēļas un pastiprinās nākamajā nedēļā. Apmēram 2/3 no zāļu pilnas antihipertensīvās iedarbības tiek sasniegtas 1. terapijas nedēļā, 80 un 90% pēc 2 un 4 nedēļām. atbilstošu ārstēšanu.
Atšķirībā no losartāna un dažiem citiem AT1-angiotenzīna receptoru blokatoriem, kandesartāna antihipertensīvās iedarbības smagums noteikti ir atkarīgs no zāļu devas. Viens pētījums parādīja, ka pēc pielāgošanās placebo efektam DBP samazinājās vidēji par 4 mmHg. Art. 24 stundas pēc kandesartāna lietošanas devā 4 mg dienā, par 6 mmHg. Art. pēc zāļu lietošanas devā 8 mg/dienā. un par 7,8 mm Hg. Art. devā 16 mg/dienā.
Svarīga kandesartāna priekšrocība ir tā spēja, lietojot vienu reizi dienā, efektīvi pazemināt asinsspiedienu ilgāk par 24 stundām un novērst asinsspiediena paaugstināšanos agrās rīta stundās. Lietojot kandesartānu iekšķīgi 16 mg dienas devā, tā antihipertensīvā iedarbība ilgst līdz 36-48 stundām.
Kā zināms, pēdējos gados, lai objektīvi novērtētu medikamentu antihipertensīvās iedarbības ilgumu un viendabīgumu, tiek izmantota atlikušā (galīgā) efekta attiecība pret lielāko (pīķa) efektu. Tiek uzskatīts, ka jaunu antihipertensīvo zāļu atlikuma un lielākās iedarbības (RE/NE) attiecībai jābūt vismaz 50% (vai 0,50). Pēc P. Meredita domām, ideālā gadījumā OE/NE attiecībai vajadzētu pārsniegt 60%. Jo tuvāk TE/NE attiecība ir 100% (vai 1,00), jo vienmērīgāka ir zāļu antihipertensīvā iedarbība visas dienas garumā un līdz ar to mazāka asinsspiediena mainīgums, kas, kā zināms, ir viens no attīstības riska faktoriem. sirds un asinsvadu komplikācijām.
Saskaņā ar kontrolēto pētījumu kopsavilkuma datiem kandesartāna DBP vidējās TE/NE attiecības vērtības ir tuvu 100%, kas ir ievērojami augstākas nekā losartānam (60-70%) un valsartānam (65-70%). , irbesartāns (55-77%) un eprosartāns (70-90%).
Tas norāda, ka kandesartāns nodrošina vienmērīgāku asinsspiediena pazemināšanos visas dienas garumā nekā losartāns un vairums citu AT1 angiotenzīna receptoru blokatoru.
Kandesartāns vienlīdz samazina asinsspiedienu vīriešiem un sievietēm, pusmūža un vecāka gadagājuma pacientiem, kā arī neatkarīgi no cukura diabēta (DM) un aptaukošanās esamības vai neesamības. Lietojot 8-16 mg dienas devu, kandesartāns nodrošina labu antihipertensīvo efektu 55-70% pacientu. Tiazīdu grupas diurētiskie līdzekļi un kalcija antagonisti pastiprina kandesartāna, kā arī citu AT1-angiotenzīna receptoru blokatoru antihipertensīvo iedarbību.
Ilgstoši lietojot, kandesartāns izraisa kreisā kambara hipertrofijas (LVH) maiņu pacientiem ar hipertensiju. LVH regresiju papildina tā diastoliskās funkcijas uzlabošanās.
Salīdzinošais randomizētais CATCH pētījums parādīja, ka AT1-angiotenzīna receptoru blokators kandesartāns un AKE inhibitors enalaprils vienlīdz izraisīja LVH regresiju pacientiem ar hipertensiju. Tas dod pamatu uzskatīt, ka kandesartāns ir pirmās izvēles zāles ilgstošai hipertensijas ārstēšanai pacientiem ar LVH.
Šī gadsimta sākumā tika pabeigti vairāki lieli kontrolēti pētījumi, kas sniedza skaidru atbildi uz jautājumu, vai AT1-angiotenzīna receptoru blokatori spēj kavēt 2. tipa cukura diabēta rašanos. Pārliecinošākie pierādījumi par AT1- antidiabetogēno iedarbību. angiotenzīna receptoru blokatori tika iegūti randomizētos ALPINE pētījumos (2003), SCOPE (2003) un CHARM (2003), kuros novērtēja kandesartāna ilgtermiņa iedarbību (2. tabula).

Nelielā vienu gadu ilgā randomizētā ALPINE pētījumā 392 hipertensijas pacienti (vidējais vecums 55 gadi) saņēma kandesartānu (± kalcija antagonistu felodipīnu) vai hidrohlortiazīdu (± adrenerģisko blokatoru atenololu). Antihipertensīvās terapijas smaguma ziņā starp grupām nebija atšķirību. Toties diurētisko līdzekli saņēmušo pacientu grupā attīstījās 8 jauni cukura diabēta gadījumi, bet kandesartānu lietojušo pacientu vidū tikai 1 gadījums (p = 0,030). Metaboliskais sindroms tika diagnosticēts 18 pacientiem, kuri saņēma diurētisko līdzekli, bet tikai 5 pacientiem, kuri saņēma kandesartānu (p = 0,007) (sk. 2. tabulu).
ALPINE pētījuma iepriecinošos rezultātus apstiprināja dati, kas iegūti 2 lielos randomizētos pētījumos, SCOPE un CHARM. Piemēram, placebo kontrolētā SCOPE pētījumā gados vecākiem pacientiem ar hipertensiju (vidējais vecums 76 gadi) tika konstatēts nozīmīgs, bet statistiski nenozīmīgs 2. tipa cukura diabēta riska samazinājums (par 20%), ārstējot ar kandesartānu (devā). 8 mg/dienā), salīdzinot ar kontroles grupu. Var pieņemt, ka tas ir saistīts ar to, ka tika nozīmēta salīdzinoši maza kandesartāna deva vai ka gados vecākiem pacientiem kandesartāna antidiabētiskā iedarbība ir mazāk izteikta. Šis ieteikums atbilst placebo kontrolētā CHARM pētījuma rezultātiem.
Lielajā CHARM pētījumu programmā kandesartānu salīdzināja ar placebo 7599 pacientiem ar dažādām CHF formām (vidējais vecums 66 gadi). Kandesartāns tika parakstīts devā līdz 32 mg dienā. Novērošanas ilgums bija vairāk nekā 3 gadi. Pacientiem bez cukura diabēta tā rašanās iespējamība novērošanas periodā ievērojami (par 22%) samazinājās ārstēšanas ar kandesartānu ietekmē. Papildu analīze parādīja, ka kandesartānam bija atšķirīga ietekme uz jaunu diabēta gadījumu sastopamību dažādās pacientu kategorijās ar CHF, kuri saņēma dažādas terapijas.
Tādējādi kandesartāna antidiabētiskā iedarbība netika atklāta CHARM-Added, kurā ACEI terapijai tika pievienots kandesartāns vai placebo. Tas liecina, ka AT1-angiotenzīna receptoru blokatori un AKE inhibitori ietekmē tos pašus 2. tipa cukura diabēta patoģenētiskos mehānismus. Tādēļ kandesartāna pievienošana AKE inhibitoriem nesamazina jaunu diabēta gadījumu rašanās iespējamību pacientiem ar CHF.
Citādi ir gadījumi, kad AT1-angiotenzīna receptoru blokatorus izraksta pacientiem, kuri nesaņem AKE inhibitorus. Šādos gadījumos kandesartānam ir antidiabetogēna iedarbība, samazinot diabēta attīstības iespējamību par 21% CHARM-Alternative pētījumā un par 40% CHARM-Preserved pētījumā (skatīt 2. tabulu).
Interesanti ir analīzes rezultāti par kandesartāna ietekmi uz diabēta attīstības risku pacientiem ar CHF CHARM pētniecības programmā atkarībā no citiem faktoriem. Izrādījās, ka kandesartāna antidiabētiskā iedarbība vājinās līdz ar vecumu un praktiski nav nosakāma 75 gadus veciem un vecākiem pacientiem. Kandesartāns samazina diabēta attīstības iespējamību pacientiem ar CHF II funkcionālo klasi (FC), bet neietekmē to pacientiem ar CHF III FC. Tas var būt saistīts ar faktu, ka pacienti ar FC III CHF biežāk saņem AKE inhibitorus un diurētiskos līdzekļus, kas vājina kandesartāna antidiabetogēno iedarbību.
Tādējādi ir pierādījumi, ka AT1-angiotenzīna receptoru blokators kandesartāns spēj novērst diabēta attīstību (un, iespējams, arī tā progresēšanu), un tāpēc to var uzskatīt par pirmās rindas medikamentu ilgstošai hipertensijas ārstēšanai pacientiem ar vielmaiņas traucējumiem. sindroms vai diabēts.
Kandesartānam ir labvēlīga ietekme uz nieru darbību, kas ir pārliecinoši pierādīts eksperimentālos pētījumos. Neskatoties uz sistēmiskā asinsspiediena pazemināšanos, kandesartāna terapijas laikā nieru asins plūsma un glomerulārās filtrācijas ātrums nesamazinās vai pat nepalielinās. Cilvēkiem zāļu renoprotektīvā iedarbība ir visizteiktākā diabētiskās nefropātijas gadījumā.
Randomizētajā CALM pētījumā salīdzināja kandesartāna un lizinoprila ietekmi uz nierēm 197 pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu ar mikroalbuminūriju un hipertensiju. 12 nedēļu laikā. viena puse saņēma kandesartānu (16 mg dienā), bet otra puse saņēma lizinoprilu (20 mg dienā). Pēc 12 nedēļām Pēc randomizācijas 1/3 pacientu, kas saņēma kandesartānu, pievienoja lizinoprilam, un 1/3 pacientu, kas saņēma lizinoprilu, pievienoja kandesartānam. Rezultātā no 12. līdz 24. nedēļai 1/3 pacientu saņēma kandesartānu (n=66), otra trešdaļa saņēma lizinoprilu (n=64) un trešā trešdaļa saņēma kandesartāna un lizinoprila kombināciju (n= 67).
Kandesartāna un lizinoprila monoterapijas veidā antihipertensīvajā un antialbuminuriskajā iedarbībā būtiskas atšķirības nebija. Tajā pašā laikā tika atklāta kandesartāna un lizinoprila antihipertensīvās un antialbuminuriskās iedarbības papildināmība pacientiem ar diabētisko nefropātiju. Piemēram, pacientiem, kuri saņēma kandesartāna un lizinoprila kombināciju, DBP samazinājās vidēji par 16,3 mmHg. Art. pret 10,4 mm Hg. Art. un 10,7 mm Hg. Art. pacientu grupās, kas monoterapijā saņēma kandesartānu un lizinoprilu. Vidējais albumīna izdalīšanās ar urīnu samazinājums bija par 50% pēc kombinētas terapijas, salīdzinot ar 24% un 39% pēc monoterapijas ar kandesartānu un lizinoprilu, attiecīgi.
Iegūtie rezultāti liecina par vienādu AT1-angiotenzīna receptoru blokatoru un AKE inhibitoru renoprotektīvās iedarbības smagumu. Pirmo reizi pacientiem ar cukura diabētu tika pierādīta AT1-angiotenzīna receptoru blokatora kandesartāna un AKE inhibitora lizinoprila hemodinamiskās un nieru iedarbības aditīvā daba.
Lielais randomizēts, placebo kontrolēts SCOPE pētījums parādīja kandesartāna spēju novērst insultu gados vecākiem pacientiem ar hipertensiju. Kā zināms, SCOPE pētījumā piedalījās 4973 vīrieši un sievietes vecumā no 70 gadiem, pusei no kuriem tika nozīmēts kandesartāns. Asinsspiediena kontrolei visiem pacientiem tika lietotas citas antihipertensīvās zāles, jo īpaši ētisku apsvērumu dēļ 85% pacientu placebo grupā bija jāpievieno antihipertensīvie līdzekļi (visbiežāk diurētiskie līdzekļi, β-blokatori vai kalcija antagonisti). Rezultātā izrādījās, ka SCOPE pētījumā tika salīdzināta terapijas efektivitāte pacientiem, kuri saņēma kandesartānu, un pacientu kontroles grupu, kas saņēma citus antihipertensīvos līdzekļus. Pēc 3,7 gadu novērošanas pacientu grupā, kas saņēma kandesartānu, smagu kardiovaskulāru notikumu biežums nebija ievērojami (11%) mazāks nekā grupā, kas saņēma placebo, un neletāla insulta biežums bija ievērojami (28%) mazāks ( p = 0,04). Turklāt starp pacientiem, kuri saņēma kandesartānu (p = 0,09), tika konstatēts nozīmīgs, bet statistiski nenozīmīgs samazinājums (20%).
Vairākos kontrolētos pētījumos ir salīdzināta kandesartāna un citu antihipertensīvo zāļu antihipertensīvā efektivitāte. Šie pētījumi parādīja, ka kandesartāna antihipertensīvā efektivitāte devā no 4 līdz 16 mg dienā. salīdzināms ar hidrohlortiazīdu (12,5-25 mg/dienā), enalaprilu (10-20 mg/dienā) un amlodipīnu (5 mg/dienā).
Placebo kontrolētais salīdzinošais pētījums CANDLE parādīja, ka kandesartāns devā 8 un 16 mg/dienā. izraisa ievērojamu asinsspiediena pazemināšanos salīdzinājumā ar placebo. DBP un ​​SBP samazināšanās pakāpe pacienta sēdus stāvoklī 24 stundas pēc 16 mg kandesartāna lietošanas ir statistiski lielāka nekā pēc 50 mg un 100 mg losartāna lietošanas.
Kandesartāna augstā antihipertensīvā efektivitāte sievietēm ar hipertensiju nesen tika pierādīta lielā salīdzinošā pētījumā. K. Malmkvists u.c. novērtēja kandesartāna antihipertensīvo efektivitāti un panesamību salīdzinājumā ar enalaprilu un hidrohlortiazīdu 429 sievietēm. Pēc randomizācijas pacienti turpināja 6 nedēļas. saņēma kandesartānu 8 mg/dienā, enalaprilu 10 mg/dienā. vai hidrohlortiazīds 12,5 mg/dienā. 6. nedēļas beigās zāļu devas drīkstēja dubultot. Terapija kopumā turpinājās 12 nedēļas. Kandesartāna antihipertensīvā iedarbība bija izteiktāka nekā enalaprila un hidrohlortiazīda iedarbība gan sākotnējās, gan dubultās devās (3. tabula).

Tādējādi sievietēm ar hipertensiju kandesartāns bija ne tikai labāk panesams nekā AKE inhibitors enalaprils un tiazīdu grupas diurētiskais līdzeklis hidrohlortiazīds, bet arī pārsniedza to antihipertensīvo efektivitāti. Šie dati liecina, ka kandesartāns un citi AT1-angiotenzīna receptoru blokatori var būt daudzsološāki ilgtermiņa hipertensijas ārstēšanai sievietēm nekā tiazīdu grupas diurētiskie līdzekļi vai AKEI.
R. Fogari u.c. salīdzināja četru AT1 blokatoru - losartāna, valsartāna, irbesartāna un kandesartāna - antihipertensīvo efektivitāti 40 pacientiem ar vieglu un vidēji smagu hipertensijas formu. Lietojot ieteikto sākuma devu, valsartāns (80 mg/dienā) un irbesartāns (150 mg/dienā) bija efektīvāki par losartānu (50 mg/dienā): asinsspiediena pazemināšanās vidēji par 13,8/9,8 un 14,1/9. 9 mmHg Art. pret 9,9/6,9 mmHg. Art. Asinsspiediena pazemināšanās ārstēšanas laikā ar kandesartānu (8 mg/dienā) bija vidēji 10,8/7,9 mm Hg. Art. un būtiski neatšķīrās no citiem pētītajiem AT1-angiotenzīna receptoru blokatoriem.
Pēc sākotnējās devas dubultošanas nebija būtiskas atšķirības 4 AT1 blokatoru antihipertensīvā iedarbībā. Aprēķini liecina, ka AT1-angiotenzīna receptoru blokatoru ekvipotentās dienas devas ir: 80,2 mg losartānam, 115,5 mg valsartānam, 216,6 mg irbesartānam un 13,7 mg kandesartānam. Salīdzinot ar placebo periodu, plazmas renīna aktivitāte ievērojami palielinājās pacientiem, kuri saņēma AT1 blokatorus, un renīna līmenis bija visaugstākais kandesartāna lietošanas periodā un viszemākais losartāna lietošanas periodā (attiecīgi 248 ± 85 un 152 ± 53 pg/ml). salīdzinot ar 41 ± 16 pg/ml, lietojot placebo).
Ņemot vērā to, ka reaktīvās hiperreninēmijas smagums ārstēšanas ar AT1 blokatoriem laikā atspoguļo RAS aktivitātes inhibīcijas pakāpi, iegūtie dati netieši apstiprina eksperimentālo pētījumu rezultātus, kuros tika pierādīts, ka kandesartāns spēcīgāk saistās ar AT1 angiotenzīna receptoriem. ilgāku laiku nekā losartāns, valsartāns vai irbesartāns.
Tādējādi jaunajam AT1-angiotenzīna receptoru blokatoram kandesartānam ir izteikta antihipertensīvā iedarbība, kas ilgst vairāk nekā 24-36 stundas un nav atkarīga no pacientu dzimuma, vecuma un ķermeņa svara. Ilgstoši lietojot, kandesartāns izraisa apgrieztu LVH attīstību, tam ir renoprotektīva iedarbība un tas novērš smadzeņu insulta attīstību. Līdztekus augstajai antihipertensīvajai iedarbībai kandesartānam ir raksturīga lieliska panesamība, kas kalpo par pamatu tā plašai lietošanai arteriālās hipertensijas (AH) ārstēšanā. CALM pētījuma rezultāti sniedz cerību, ka kandesartāns būs noderīgs diabētiskās nefropātijas ārstēšanā.

Pieredze ar kandesartāna lietošanu CHF ārstēšanā
CHF ārstēšana ir vēl viena daudzsološa kandesartāna un citu AT1-angiotenzīna receptoru blokatoru klīniskās lietošanas joma. Kandesartāna vieta mūsdienu sirds mazspējas ārstēšanā tika noteikta 3 randomizētos, placebo kontrolētos pētījumos, kas tika veikti kā daļa no lielās CHARM pētījumu programmas, kuru rezultāti nesen tika publicēti.
Kā zināms, CHARM pētījumu programmas (Candesartan cilexetil in HeArt failure Reduction in Mortality and morbidity, 1999-2003) ietvaros tika veikti 3 neatkarīgi placebo kontrolēti pētījumi: 1) CHARMPievienots pētījums - 2548 pacienti ar LV sistolisko asinsspiedienu. disfunkcija (izsviedes frakcija LV 40%), saņemot AKEI adekvātā devā; 2) CHARM-Alternative pētījums - 2048 pacienti ar LV sistolisko disfunkciju (LV izsviedes frakcija 40%), kuri nepanes AKE inhibitorus; 3) CHARM-Preserved pētījums - 3023 pacienti ar saglabātu LV sistolisko funkciju (izsviedes frakcija >40%).
Kandesartāna (32 mg/dienā) ietekmē pacientu ar SSM mirstība būtiski samazinājās - vidēji par 10% (p = 0,032). Tajā pašā laikā mirstība no kardiovaskulāriem cēloņiem samazinājās par 13% (p=0,006). Vispārējās mirstības un mirstības no kardiovaskulāriem cēloņiem samazināšanās bija īpaši nozīmīga pacientiem ar LV sistolisko disfunkciju (attiecīgi 12% un 16% samazinājums).
Primārā mērķa kritērija (nāve no kardiovaskulāriem cēloņiem vai hospitalizācija CHF dēļ) sastopamība pacientiem ar SSM, ārstējot ar kandesartānu, samazinājās vidēji par 16% (p<0,0001), в том числе на 15% в исследовании CHARM-Added.
Praktiska nozīme ir atsevišķu pētījumu programmas CHARM ietvaros veikto pētījumu rezultātu analīzei. Tādējādi CHARM-Alternative pētījuma dati apstiprināja, ka kandesartānu un citus AT1-angiotenzīna receptoru blokatorus var uzskatīt par alternatīvu AKE inhibitoriem pacientiem ar CHF un var veiksmīgi lietot ACEI nepanesības gadījumos. CHARM-Preserved pētījums parādīja, ka kandesartāns un citi AT1-angiotenzīna receptoru blokatori var būt noderīgi CHF ārstēšanā pacientiem ar saglabātu LV sistolisko funkciju (izsviedes frakcija >40%).
Analizējot CHARM-Added pētījuma rezultātus, tika ierosināts, ka pacientiem ar SSM, ko izraisījusi LV sistoliskā disfunkcija, kandesartāna pievienošana AKEI neradītu būtisku ieguvumu, ja par pamatu tiktu izmantota maksimālā ACEI deva. terapija. Citiem vārdiem sakot, tika pieņemts, ka AT1-angiotenzīna receptoru blokatori izraisa turpmāku RAS aktivitātes nomākšanu gadījumos, kad to nevar adekvāti nomākt salīdzinoši nelielu AKE inhibitoru devu dēļ.
Īpaša CHARM-Added pētījuma rezultātu analīze parādīja, ka tas tā nav. Izrādījās, ka pacientiem ar SSM, ko izraisījusi LV sistoliskā disfunkcija, kandesartāna pievienošana samazina kopējo nāves gadījumu skaitu no kardiovaskulāriem cēloņiem un hospitalizāciju CHF dēļ (primārais mērķa kritērijs) ne tikai kopumā (par 15%), bet arī pacientiem, kuri saņem maksimālās ieteicamās AKE inhibitoru devas (vidēji 25%). Kandesartāna pievienošanas AKEI labvēlīgā ietekme uz CHF gaitu saglabājās pat pacientiem, kuri papildus saņēma beta blokatorus.
Tādēļ pacientiem ar SSM, ko izraisa LV sistoliskā disfunkcija, kuri saņem AKE inhibitorus un beta blokatorus, kandesartāna (un, acīmredzot, arī citu AT1-angiotenzīna receptoru blokatoru) pievienošana ir ne tikai droša, bet arī labvēlīga ietekme uz gaitu un slimības iznākums.
Tādējādi CHARM pētījuma projekta ietvaros tika iegūti neapstrīdami pierādījumi, ka ilgstošas ​​darbības AT1-angiotenzīna receptoru blokators kandesartāns uzlabo ilgtermiņa dzīves prognozi SSM pacientiem gan ar traucētu, gan saglabātu LV sistolisko funkciju. Acīmredzot prognozes uzlabošanās nav atkarīga no pacientu dzimuma un vecuma, CHF etioloģijas vai vienlaicīgas terapijas.
Tātad AT1-angiotenzīna receptoru blokatoram kandesartānam ir izteikta antihipertensīvā iedarbība, kas ilgst vairāk nekā 24-36 stundas un nav atkarīga no pacientu dzimuma, vecuma un ķermeņa svara. Ilgstoši lietojot, kandesartāns izraisa apgrieztu LVH attīstību, tam piemīt antidiabetogēns un renoprotektīvs efekts un novērš smadzeņu insulta attīstību. Līdztekus augstajai antihipertensīvajai iedarbībai kandesartānam ir raksturīga lieliska panesamība, kas kalpo par pamatu tā plašai lietošanai hipertensijas ārstēšanā. Kandesartāna klīniskās lietošanas pieredze liecina, ka to var izmantot ne tikai dažādu hipertensijas formu, bet arī CHF, diabētiskās nefropātijas un ar diabētu nesaistītu nieru slimību gadījumos.

1982. gadā japāņu pētnieki Furukawa et al. parādīja, ka imidazola atvasinājumi var darboties kā angiotenzīna II spiediena iedarbības antagonisti. Pagājušā gadsimta 80. gadu beigās un 90. gadu sākumā tika sintezētas zāles, kurām ir selektīvāka un specifiskāka ietekme uz RAS aktivācijas ietekmi. Tie ir AT 1 angiotenzīna receptoru blokatori, kas darbojas kā AT 1 receptoru II antagonisti, kas mediē RAS aktivācijas galvenos kardiovaskulāros un nieru efektus.

Ir zināms, ka, ilgstoši lietojot AKE inhibitorus (kā arī citus antihipertensīvos līdzekļus), rodas “aizbēgšanas” efekts, kas izpaužas kā tā ietekmes uz neirohormoniem samazināšanās (aldosterona un angiotenzīna sintēzes atjaunošana), jo pamazām sāk aktivizēties ne-ACE AT II veidošanās ceļš.

Vēl viens veids, kā samazināt AT II iedarbību, ir selektīva AT I receptoru blokāde, kas stimulē arī AT 2 receptorus, kamēr nav ietekmes uz kallikreīna-kinīna sistēmu (kuras darbības pastiprināšanās nosaka daļu no AKE pozitīvās iedarbības). Tādējādi, ja AKE inhibitori veic neselektīvu AT II negatīvās darbības bloķēšanu, tad AT II receptoru blokatori veic selektīvu (pilnīgu) AT II darbības bloķēšanu uz AT 1 receptoriem.

Pašlaik vislabāk ir izpētīti divu veidu AT II receptori, kas veic dažādas funkcijas AT 1 un AT 2.

· vazokonstrikcija;

· aldosterona sintēzes un sekrēcijas stimulēšana;

· Na + cauruļveida reabsorbcija;

samazināta nieru asins plūsma;

· gludo muskuļu šūnu proliferācija;

· sirds muskuļa hipertrofija;

· pastiprināta norepinefrīna izdalīšanās;

· vazopresīna izdalīšanās stimulēšana;

· renīna veidošanās kavēšana;

· slāpju stimulēšana.

· vazodilatācija;

· nātrijurētisks efekts;

NO un prostataciklīna izdalīšanās;

· antiproliferatīva iedarbība;

· apoptozes stimulēšana;

· embrionālo audu diferenciācija un attīstība.

AT 1 receptori ir lokalizēti asinsvadu sieniņās, virsnieru dziedzeros un aknās. AT II nevēlamā iedarbība tiek realizēta caur AT 1 receptoriem. AT 2 receptori ir plaši sastopami arī organismā: centrālajā nervu sistēmā, asinsvadu endotēlijā, virsnieru dziedzeros un reproduktīvajos orgānos.

AKE inhibitori, bloķējot AT II veidošanos, kavē gan AT 1, gan AT 2 receptoru stimulācijas efektus. Šajā gadījumā tiek bloķēta ne tikai nevēlamā, bet arī AT II fizioloģiskā iedarbība, ko izraisa AT 2 receptori, jo īpaši atjaunošanās, reģenerācija, antiproliferatīvā iedarbība un papildu vazodilatācija. AT II receptoru blokatoriem ir selektivitāte tikai pret AT 1 receptoriem, tādējādi bloķējot AT II kaitīgo ietekmi.

AT1-angiotenzīna receptoru blokatoru antihipertensīvā darbība un citi farmakoloģiskie efekti balstās uz vairākiem mehānismiem - vienu tiešo un vismaz diviem netiešajiem (mediniekiem).

AT1-angiotenzīna receptoru blokatoru farmakoloģiskās iedarbības tiešais mehānisms ir saistīts ar angiotenzīna II (un angiotenzīna III) iedarbības pavājināšanos, ko mediē AT1-angiotenzīna receptori.

AT1-angiotenzīna receptoru blokatoru farmakoloģiskās iedarbības netiešie mehānismi ir saistīti ar RAS reaktīvo hiperaktivāciju AT1 receptoru blokādes apstākļos, kas izraisa angiotenzīna II, kā arī angiotenzīna III un angiotenzīna IV veidošanos. Visi RAAS efektorpeptīdi AT 1 receptoru blokādes apstākļos izraisa papildu AT 2 - AT 3 - AT 4 un AT x receptoru stimulāciju (1.

1. tabula

AT 1 blokatoru farmakoloģiskā iedarbība, kas saistīta ar blokādi

AT 1 receptori un netieša AT 2 receptoru stimulēšana

Apakšgrupas zāles izslēgts. Ieslēdz

Apraksts

Angiotenzīna II receptoru antagonisti jeb AT 1 receptoru blokatori ir viena no jaunajām antihipertensīvo zāļu grupām. Tas apvieno zāles, kas modulē renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) darbību, mijiedarbojoties ar angiotenzīna receptoriem.

RAAS ir nozīmīga loma asinsspiediena regulēšanā, arteriālās hipertensijas un hroniskas sirds mazspējas (CHF), kā arī vairāku citu slimību patoģenēzē. Angiotensīni (no angio- asinsvadu un tensio- spriedze) - peptīdi, kas veidojas organismā no angiotenzinogēna, kas ir aknās sintezēts asins plazmas glikoproteīns (alfa 2 globulīns). Renīna (nieru jukstaglomerulārajā aparātā veidojas enzīms) ietekmē tiek hidrolizēts angiotenzinogēna polipeptīds, kuram nav pressora aktivitātes, veidojot angiotenzīnu I, bioloģiski neaktīvu dekapeptīdu, kas viegli pakļaujas tālākām transformācijām. Angiotenzīnu konvertējošā enzīma (AKE) ietekmē, kas veidojas plaušās, angiotenzīns I tiek pārveidots par oktapeptīdu - angiotenzīnu II, kas ir ļoti aktīvs endogēns presējošs savienojums.

Angiotenzīns II ir galvenais RAAS efektorpeptīds. Tam ir spēcīga vazokonstriktora iedarbība, tas palielina perifēro asinsvadu pretestību un izraisa strauju asinsspiediena paaugstināšanos. Turklāt tas stimulē aldosterona sekrēciju, un lielā koncentrācijā tas palielina antidiurētiskā hormona sekrēciju (palielināta nātrija un ūdens reabsorbcija, hipervolēmija) un izraisa simpātisku aktivāciju. Visas šīs sekas veicina hipertensijas attīstību.

Angiotenzīns II tiek ātri metabolizēts (pusperiods - 12 minūtes), piedaloties aminopeptidāzei A, veidojot angiotenzīnu III un pēc tam aminopeptidāzes N - angiotenzīna IV ietekmē, kam ir bioloģiskā aktivitāte. Angiotenzīns III stimulē aldosterona ražošanu virsnieru dziedzeros, un tam ir pozitīva inotropiskā aktivitāte. Iespējams, ka angiotenzīns IV ir iesaistīts hemostāzes regulēšanā.

Ir zināms, ka papildus sistēmiskās asinsrites RAAS, kuru aktivizēšana izraisa īslaicīgas sekas (tajā skaitā, piemēram, vazokonstrikciju, paaugstinātu asinsspiedienu, aldosterona sekrēciju), dažādos orgānos un audos ir lokālas (audu) RAAS. , t.sk. sirdī, nierēs, smadzenēs, asinsvados. Paaugstināta audu RAAS aktivitāte izraisa angiotenzīna II ilgstošu iedarbību, kas izpaužas kā strukturālas un funkcionālas izmaiņas mērķa orgānos un izraisa tādu patoloģisku procesu attīstību kā miokarda hipertrofija, miofibroze, smadzeņu asinsvadu aterosklerozes bojājumi, nieru bojājumi u.c. .

Tagad ir pierādīts, ka cilvēkiem, papildus no AKE atkarīgajam ceļam angiotenzīna I pārvēršanai par angiotenzīnu II, ir arī alternatīvi ceļi, kas ietver himāzes, katepsīnu G, tonīnu un citas serīna proteāzes. Himāzes jeb himotripsīnam līdzīgās proteāzes ir glikoproteīni, kuru molekulmasa ir aptuveni 30 000. Himāzēm ir augsta specifika attiecībā uz angiotenzīnu I. Dažādos orgānos un audos dominē no AKE atkarīgi vai alternatīvi angiotenzīna II veidošanās ceļi. Tādējādi cilvēka miokarda audos tika atrasta sirds serīna proteāze, tās DNS un mRNS. Turklāt lielākais šī enzīma daudzums atrodas kreisā kambara miokardā, kur himāzes ceļš veido vairāk nekā 80%. No chemāzes atkarīga angiotenzīna II veidošanās dominē miokarda intersticijā, adventicijā un asinsvadu vidē, bet no AKE atkarīga veidošanās notiek asins plazmā.

Angiotenzīnu II var veidot arī tieši no angiotenzinogēna, izmantojot reakcijas, ko katalizē audu plazminogēna aktivators, tonīns, katepsīns G utt.

Tiek uzskatīts, ka alternatīvu angiotenzīna II veidošanās ceļu aktivizēšanai ir svarīga loma sirds un asinsvadu remodelācijas procesos.

Angiotenzīna II, tāpat kā citu bioloģiski aktīvo angiotensīnu, fizioloģiskā iedarbība tiek realizēta šūnu līmenī, izmantojot specifiskus angiotenzīna receptorus.

Līdz šim ir konstatēti vairāki angiotenzīna receptoru apakštipi: AT 1, AT 2, AT 3 un AT 4 utt.

Cilvēkiem ir identificēti un vispilnīgāk izpētīti divi ar membrānu saistītu, ar G proteīnu saistītu angiotenzīna II receptoru apakštipi — apakštipi AT 1 un AT 2.

AT 1 receptori ir lokalizēti dažādos orgānos un audos, galvenokārt asinsvadu gludajos muskuļos, sirdī, aknās, virsnieru garozā, nierēs, plaušās un dažos smadzeņu apgabalos.

Lielāko daļu angiotenzīna II fizioloģisko efektu, tostarp nelabvēlīgo, ietekmē AT 1 receptori:

Arteriālā vazokonstrikcija, t.sk. nieru glomerulu arteriolu (īpaši eferento) vazokonstrikcija, paaugstināts hidrauliskais spiediens nieru glomerulos,

Paaugstināta nātrija reabsorbcija proksimālajos nieru kanāliņos,

Aldosterona sekrēcija ar virsnieru garozu

vazopresīna, endotelīna-1 sekrēcija,

Renīna atbrīvošana

Palielināta norepinefrīna izdalīšanās no simpātiskiem nervu galiem, simpātiskās-virsnieru sistēmas aktivizēšana,

Asinsvadu gludo muskuļu šūnu proliferācija, intimas hiperplāzija, kardiomiocītu hipertrofija, asinsvadu un sirds remodelācijas procesu stimulēšana.

Arteriālās hipertensijas gadījumā uz pārmērīgas RAAS aktivācijas fona angiotenzīna II AT 1 receptoru mediētā iedarbība tieši vai netieši veicina asinsspiediena paaugstināšanos. Turklāt šo receptoru stimulāciju pavada angiotenzīna II kaitīgā ietekme uz sirds un asinsvadu sistēmu, tostarp miokarda hipertrofijas attīstība, artēriju sieniņu sabiezēšana utt.

Angiotenzīna II iedarbība, ko izraisa AT 2 receptori, tika atklāta tikai pēdējos gados.

Liels skaits AT 2 receptoru tika atrasts augļa audos (ieskaitot smadzenes). Pēcdzemdību periodā cilvēka audos samazinās AT 2 receptoru skaits. Eksperimentālie pētījumi, īpaši ar pelēm, kurās ir traucēts AT 2 receptoru kodējošs gēns, liecina par to iesaistīšanos augšanas un nobriešanas procesos, tostarp šūnu proliferācijā un diferenciācijā, embrionālo audu attīstībā un pētnieciskās uzvedības veidošanā.

AT 2 receptori atrodas sirdī, asinsvados, virsnieru dziedzeros, nierēs, dažos smadzeņu apgabalos, reproduktīvajos orgānos, t.sk. dzemdē, atretiskos olnīcu folikulos, kā arī ādas brūcēs. Ir pierādīts, ka AT 2 receptoru skaits var palielināties ar audu (tostarp asinsvadu) bojājumiem, miokarda infarktu un sirds mazspēju. Tiek pieņemts, ka šie receptori var būt iesaistīti audu reģenerācijas un ieprogrammētās šūnu nāves (apoptozes) procesos.

Jaunākie pētījumi liecina, ka angiotenzīna II kardiovaskulārā iedarbība, ko mediē AT 2 receptori, ir pretēja ietekmei, ko izraisa AT 1 receptoru stimulēšana, un ir salīdzinoši vāji izteikta. AT 2 receptoru stimulāciju pavada vazodilatācija, šūnu augšanas kavēšana, t.sk. šūnu proliferācijas nomākšana (asinsvadu sienas endotēlija un gludo muskuļu šūnas, fibroblasti utt.), kardiomiocītu hipertrofijas kavēšana.

Angiotenzīna II 2. tipa receptoru (AT 2) fizioloģiskā loma cilvēkiem un to saistība ar sirds un asinsvadu homeostāzi pašlaik nav pilnībā izprotama.

Ir sintezēti ļoti selektīvi AT 2 receptoru antagonisti (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), kurus izmanto RAAS eksperimentālajos pētījumos.

Citi angiotenzīna receptori un to loma cilvēkiem un dzīvniekiem ir maz pētīti.

AT 1 receptoru apakštipi AT 1a un AT 1b, kas atšķiras pēc to afinitātes pret peptīdu angiotenzīna II agonistiem (šie apakštipi cilvēkiem netika atrasti), tika izolēti no žurku mezangija šūnu kultūras. AT 1c receptoru apakštips, kura fizioloģiskā loma vēl nav skaidra, tika izolēts no žurkas placentas.

AT 3 receptori ar afinitāti pret angiotenzīnu II ir atrodami uz neironu membrānām, to funkcija nav zināma. AT 4 receptori atrodas uz endotēlija šūnām. Mijiedarbojoties ar šiem receptoriem, angiotenzīns IV stimulē plazminogēna aktivatora inhibitora 1. tipa izdalīšanos no endotēlija. AT 4 receptori atrodas arī uz neironu membrānām, t.sk. hipotalāmā, domājams, smadzenēs, tie ir starpnieks kognitīvās funkcijas. Papildus angiotenzīnam IV angiotenzīnam III ir arī tropisms attiecībā uz AT 4 receptoriem.

Ilgtermiņa RAAS pētījumi atklāja ne tikai šīs sistēmas nozīmi homeostāzes regulēšanā, sirds un asinsvadu patoloģiju attīstībā un ietekmi uz mērķa orgānu funkcijām, no kurām svarīgākās ir sirds, asinsvadi, nierēm un smadzenēm, bet arī noveda pie zāļu radīšanas, mērķtiecīgi iedarbojoties uz atsevišķām RAAS daļām.

Zinātniskais pamats tādu zāļu radīšanai, kas darbojas, bloķējot angiotenzīna receptorus, bija angiotenzīna II inhibitoru izpēte. Eksperimentālie pētījumi liecina, ka angiotenzīna II antagonisti, kas spēj bloķēt tā veidošanos vai darbību un tādējādi samazināt RAAS aktivitāti, ir angiotenzinogēna veidošanās inhibitori, renīna sintēzes inhibitori, AKE veidošanās vai aktivitātes inhibitori, antivielas, angiotenzīna receptoru antagonisti, tostarp sintētiskie. nepeptīdu savienojumi, īpaši bloķējot AT 1 receptorus utt.

Pirmais angiotenzīna II receptoru blokators, kas tika ieviests terapeitiskajā praksē 1971. gadā, bija saralazīns, peptīdu savienojums, kas pēc struktūras ir līdzīgs angiotenzīna II. Saralazīns bloķēja angiotenzīna II presējošo iedarbību un samazināja perifēro asinsvadu tonusu, samazināja aldosterona saturu plazmā un pazemināja asinsspiedienu. Tomēr līdz 70. gadu vidum saralazīna lietošanas pieredze parādīja, ka tam piemīt daļējas agonista īpašības un dažos gadījumos tas rada slikti paredzamu efektu (pārmērīgas hipotensijas vai hipertensijas veidā). Tajā pašā laikā laba hipotensīvā iedarbība izpaudās apstākļos, kas saistīti ar augstu renīna līmeni, savukārt uz zema angiotenzīna II līmeņa fona vai ar ātru injekciju paaugstinājās asinsspiediens. Agonistisku īpašību klātbūtnes, kā arī sintēzes sarežģītības un parenterālas ievadīšanas nepieciešamības dēļ saralazīns nav saņēmis plašu praktisko pielietojumu.

Deviņdesmito gadu sākumā tika sintezēts pirmais nepeptīdu selektīvais AT 1 receptoru antagonists, kas bija efektīvs iekšķīgi lietots - losartāns, kas tika praktiski izmantots kā antihipertensīvs līdzeklis.

Šobrīd pasaules medicīnas praksē tiek izmantoti vai tiek klīniski izmēģinājumi vairāki sintētiskie nepeptīdu selektīvie AT 1 blokatori - valsartāns, irbesartāns, kandesartāns, losartāns, telmisartāns, eprosartāns, olmesartāna medoksomils, azilsartāna medoksomils, zolarsartāns, tazosartāns nav tazosartāns un vēl reģistrēts Krievijā).

Ir vairākas angiotenzīna II receptoru antagonistu klasifikācijas: pēc ķīmiskās struktūras, farmakokinētiskām īpašībām, saistīšanās ar receptoriem mehānisma utt.

Pamatojoties uz to ķīmisko struktūru, nepeptīdu AT 1 receptoru blokatorus var iedalīt 3 galvenajās grupās:

Bifeniltetrazola atvasinājumi: losartāns, irbesartāns, kandesartāns, valsartāns, tazosartāns;

Bifenilnetetrazola savienojumi - telmisartāns;

Ne-bifenil-netetrazola savienojumi - eprosartāns.

Pamatojoties uz farmakoloģiskās aktivitātes klātbūtni, AT 1 receptoru blokatorus iedala aktīvās zāļu formās un priekšzālēs. Tādējādi pašiem valsartānam, irbesartānam, telmisartānam, eprosartānam ir farmakoloģiska aktivitāte, savukārt kandesartāna cileksetils kļūst aktīvs tikai pēc vielmaiņas transformācijām aknās.

Turklāt AT 1 blokatori atšķiras atkarībā no aktīvo metabolītu klātbūtnes vai neesamības. Losartānam un tazosartānam ir aktīvi metabolīti. Piemēram, losartāna aktīvajam metabolītam EXP-3174 ir spēcīgāka un ilgstošāka iedarbība nekā losartānam (EXP-3174 farmakoloģiskā aktivitāte ir 10-40 reizes lielāka nekā losartānam).

Saskaņā ar saistīšanās mehānismu ar receptoriem AT 1 receptoru blokatorus (kā arī to aktīvos metabolītus) iedala konkurējošos un nekonkurējošos angiotenzīna II antagonistos. Tādējādi losartāns un eprosartāns atgriezeniski saistās ar AT 1 receptoriem un ir konkurētspējīgi antagonisti (t.i., noteiktos apstākļos, piemēram, palielinoties angiotenzīna II līmenim, reaģējot uz asins tilpuma samazināšanos, tie var tikt izspiesti no saistīšanās vietām ), savukārt valsartāns, irbesartāns , kandesartāns, telmisartāns, kā arī losartāna aktīvais metabolīts EXP-3174 darbojas kā nekonkurējoši antagonisti un neatgriezeniski saistās ar receptoriem.

Šīs grupas medikamentu farmakoloģiskā iedarbība ir saistīta ar angiotenzīna II kardiovaskulārās iedarbības likvidēšanu, t.sk. vazopresors.

Tiek uzskatīts, ka angiotenzīna II receptoru antagonistu antihipertensīvā iedarbība un citi farmakoloģiskie efekti tiek realizēti vairākos veidos (viens tiešs un vairāki netieši).

Šīs grupas zāļu galvenais darbības mehānisms ir saistīts ar AT 1 receptoru blokādi. Visi no tiem ir ļoti selektīvi AT 1 receptoru antagonisti. Ir pierādīts, ka to afinitāte pret AT 1 receptoriem tūkstošiem reižu pārsniedz AT 2 receptoru afinitāti: losartānam un eprosartānam vairāk nekā 1 tūkstoti reižu, telmisartānam - vairāk nekā 3 tūkstoši, irbesartānam - 8,5 tūkstoši, losartāna aktīvajam metabolītam EXP. −3174 un kandesartāns - 10 tūkstoši, olmesartāns - 12,5 tūkstoši, valsartāns - 20 tūkstoši reižu.

AT 1 receptoru bloķēšana novērš šo receptoru mediētās angiotenzīna II iedarbības attīstību, kas novērš angiotenzīna II nelabvēlīgo ietekmi uz asinsvadu tonusu un pavada augsta asinsspiediena pazemināšanās. Ilgstoša šo zāļu lietošana izraisa angiotenzīna II proliferatīvās ietekmes pavājināšanos uz asinsvadu gludās muskulatūras šūnām, mezangiālajām šūnām, fibroblastiem, kardiomiocītu hipertrofijas samazināšanos utt.

Ir zināms, ka nieru jukstaglomerulārā aparāta šūnu AT 1 receptori ir iesaistīti renīna izdalīšanās regulēšanas procesā (saskaņā ar negatīvās atgriezeniskās saites principu). AT 1 receptoru blokāde izraisa kompensējošu renīna aktivitātes pieaugumu, angiotenzīna I, angiotenzīna II ražošanas palielināšanos utt.

Paaugstināta angiotenzīna II līmeņa apstākļos uz AT 1 receptoru blokādes fona izpaužas šī peptīda aizsargājošās īpašības, kas tiek realizētas, stimulējot AT 2 receptorus un izpaužas kā vazodilatācija, proliferācijas procesu palēninājums utt.

Turklāt uz paaugstināta angiotenzīna I un II līmeņa fona veidojas angiotenzīns-(1-7). Angiotenzīns-(1-7) veidojas no angiotenzīna I neitrālas endopeptidāzes un no angiotenzīna II prolila endopeptidāzes iedarbībā un ir vēl viens RAAS efektorpeptīds, kam ir vazodilatējoša un natriurētiska iedarbība. Angiotenzīna-(1-7) iedarbība ir saistīta ar tā sauktajiem, vēl neidentificētajiem AT x receptoriem.

Jaunākie pētījumi par endotēlija disfunkciju hipertensijas gadījumā liecina, ka angiotenzīna receptoru blokatoru kardiovaskulārā iedarbība var būt saistīta arī ar endotēlija modulāciju un ietekmi uz slāpekļa oksīda (NO) veidošanos. Iegūtie eksperimentālie dati un atsevišķu klīnisko pētījumu rezultāti ir diezgan pretrunīgi. Iespējams, uz AT 1 receptoru blokādes fona palielinās no endotēlija atkarīgā sintēze un slāpekļa oksīda izdalīšanās, kas veicina vazodilatāciju, samazina trombocītu agregāciju un samazina šūnu proliferāciju.

Tādējādi specifiska AT 1 receptoru blokāde nodrošina izteiktu antihipertensīvu un organoprotektīvu efektu. Uz AT 1 receptoru blokādes fona tiek kavēta angiotenzīna II (un angiotenzīna III, kam ir afinitāte pret angiotenzīna II receptoriem) nelabvēlīgā ietekme uz sirds un asinsvadu sistēmu un, iespējams, izpaužas tā aizsargājošā iedarbība (stimulējot AT 2 receptoriem), un efekts attīsta arī angiotenzīnu-(1-7), stimulējot AT x receptorus. Visi šie efekti veicina vazodilatāciju un angiotenzīna II proliferatīvās iedarbības pavājināšanos uz asinsvadu un sirds šūnām.

AT 1 receptoru antagonisti spēj iekļūt asins-smadzeņu barjerā un kavēt mediatoru procesu aktivitāti simpātiskajā nervu sistēmā. Bloķējot simpātisko neironu presinaptiskos AT 1 receptorus centrālajā nervu sistēmā, tie kavē norepinefrīna izdalīšanos un samazina adrenerģisko receptoru stimulāciju asinsvadu gludajos muskuļos, kas izraisa vazodilatāciju. Eksperimentālie pētījumi liecina, ka šis papildu vazodilatējošās darbības mehānisms ir raksturīgāks eprosartānam. Dati par losartāna, irbesartāna, valsartāna uc ietekmi uz simpātisko nervu sistēmu (kas izpaudās devās, kas pārsniedz terapeitiskās) ir ļoti pretrunīgi.

Visi AT 1 receptoru blokatori iedarbojas pakāpeniski, antihipertensīvā iedarbība attīstās vienmērīgi, dažu stundu laikā pēc vienas devas lietošanas un ilgst līdz 24 stundām Regulāri lietojot, izteikts terapeitiskais efekts parasti tiek sasniegts pēc 2-4 nedēļām (līdz 6 nedēļas) ārstēšanu.

Šīs zāļu grupas farmakokinētiskās īpašības padara to lietošanu ērtu pacientiem. Šīs zāles var lietot kopā ar ēdienu vai bez tā. Ar vienu devu pietiek, lai nodrošinātu labu hipotensīvo efektu visas dienas garumā. Tie ir vienlīdz efektīvi dažāda dzimuma un vecuma pacientiem, tostarp pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem.

Klīniskie pētījumi liecina, ka visiem angiotenzīna receptoru blokatoriem ir augsts antihipertensīvs un izteikts organoprotektīvs efekts un tie ir labi panesami. Tas ļauj tos lietot kopā ar citiem antihipertensīviem līdzekļiem, lai ārstētu pacientus ar sirds un asinsvadu patoloģijām.

Galvenā angiotenzīna II receptoru blokatoru klīniskās lietošanas indikācija ir dažāda smaguma arteriālās hipertensijas ārstēšana. Iespējama monoterapija (vieglas arteriālas hipertensijas gadījumā) vai kombinācijā ar citiem antihipertensīviem līdzekļiem (vidēji smagas un smagas formas gadījumā).

Pašlaik saskaņā ar PVO/ISH (Starptautiskā hipertensijas biedrība) ieteikumiem priekšroka tiek dota kombinētai terapijai. Visracionālākā angiotenzīna II receptoru antagonistu izvēle ir to kombinācija ar tiazīdu grupas diurētiskiem līdzekļiem. Diurētiskā līdzekļa pievienošana mazās devās (piemēram, 12,5 mg hidrohlortiazīda) var palielināt terapijas efektivitāti, ko apstiprina randomizētu daudzcentru pētījumu rezultāti. Ir izveidotas zāles, kas ietver šo kombināciju - Gizaar (losartāns + hidrohlortiazīds), Co-diovan (valsartāns + hidrohlortiazīds), Coaprovel (irbesartāns + hidrohlortiazīds), Atacand Plus (kandesartāns + hidrohlortiazīds), Micardis Plus (telmisartāns + hidrohlortiazīds) utt. .

Vairāki daudzcentru pētījumi (ELITE, ELITE II, Val-HeFT u.c.) ir pierādījuši dažu AT 1 receptoru antagonistu lietošanas efektivitāti CHF gadījumā. Šo pētījumu rezultāti ir pretrunīgi, taču kopumā tie liecina par augstu efektivitāti un labāku (salīdzinājumā ar AKE inhibitoriem) panesamību.

Eksperimentālo, kā arī klīnisko pētījumu rezultāti liecina, ka AT 1 apakštipa receptoru blokatori ne tikai novērš sirds un asinsvadu remodelācijas procesus, bet arī izraisa kreisā kambara hipertrofijas (LVH) reverso attīstību. Jo īpaši tika pierādīts, ka ilgstošas ​​terapijas laikā ar losartānu pacientiem bija tendence samazināties kreisā kambara izmēram sistolē un diastolā, kā arī palielināta miokarda kontraktilitāte. Ilgstoši lietojot valsartānu un eprosartānu pacientiem ar arteriālo hipertensiju, tika novērota LVH regresija. Ir pierādīts, ka daži AT 1 receptoru blokatori uzlabo nieru darbību, t.sk. diabētiskās nefropātijas gadījumā, kā arī centrālās hemodinamikas rādītāji CHF gadījumā. Līdz šim klīnisko novērojumu par šo zāļu ietekmi uz mērķa orgāniem ir maz, taču pētījumi šajā jomā aktīvi turpinās.

Kontrindikācijas angiotenzīna AT 1 receptoru blokatoru lietošanai ir individuāla paaugstināta jutība, grūtniecība un zīdīšanas periods.

Eksperimentos ar dzīvniekiem iegūtie dati liecina, ka zāles, kurām ir tieša ietekme uz RAAS, var izraisīt augļa bojājumus, augļa un jaundzimušā nāvi. Īpaši bīstama ietekme uz augli ir grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī, jo iespējama hipotensijas, galvaskausa hipoplāzijas, anūrijas, nieru mazspējas un augļa nāves attīstība. Lietojot AT 1 receptoru blokatorus, nav tiešu indikāciju par šādu defektu attīstību, tomēr šīs grupas zāles nedrīkst lietot grūtniecības laikā, un, ja grūtniecība tiek konstatēta ārstēšanas laikā, to lietošana jāpārtrauc.

Nav informācijas par AT 1 receptoru blokatoru spēju iekļūt sievietes mātes pienā. Tomēr eksperimentos ar dzīvniekiem tika konstatēts, ka tie iekļūst žurku laktācijas pienā (žurku pienā ir ne tikai pašu vielu, bet arī to aktīvo metabolītu ievērojama koncentrācija). Šajā sakarā AT 1 receptoru blokatori netiek lietoti sievietēm, kuras baro bērnu ar krūti, un, ja mātei nepieciešama terapija, zīdīšana tiek pārtraukta.

Jāizvairās no šo zāļu lietošanas pediatrijas praksē, jo to lietošanas drošība un efektivitāte bērniem nav noteikta.

Terapijai ar AT1 angiotenzīna receptoru antagonistiem ir vairāki ierobežojumi. Jāievēro piesardzība pacientiem ar samazinātu asins tilpumu un/vai hiponatriēmiju (ārstēšanas laikā ar diurētiskiem līdzekļiem, sāls uzņemšanas ierobežošanu ar diētu, caureju, vemšanu), kā arī pacientiem, kuriem tiek veikta hemodialīze, jo Var attīstīties simptomātiska hipotensija. Riska/ieguvuma attiecības novērtējums ir nepieciešams pacientiem ar renovaskulāru hipertensiju, ko izraisa divpusēja nieru artērijas stenoze vai vienas nieres nieres artērijas stenoze, jo pārmērīga RAAS inhibīcija šajos gadījumos palielina smagas hipotensijas un nieru mazspējas risku. Lietojiet piesardzīgi aortas vai mitrālās stenozes, obstruktīvas hipertrofiskas kardiomiopātijas gadījumā. Nieru darbības traucējumu gadījumā ir nepieciešams kontrolēt kālija un kreatinīna līmeni serumā. Nav ieteicams lietot pacientiem ar primāru hiperaldosteronismu, jo šajā gadījumā zāles, kas inhibē RAAS, ir neefektīvas. Nav pietiekamu datu par lietošanu pacientiem ar smagu aknu slimību (piemēram, cirozi).

Angiotenzīna II receptoru antagonistu blakusparādības, par kurām ziņots līdz šim, parasti ir vieglas, pārejošas un reti prasa terapijas pārtraukšanu. Kopējais blakusparādību biežums ir salīdzināms ar placebo, ko apstiprina placebo kontrolētu pētījumu rezultāti. Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības ir galvassāpes, reibonis, vispārējs vājums utt. Angiotenzīna receptoru antagonisti tieši neietekmē bradikinīna, vielas P un citu peptīdu metabolismu, un rezultātā neizraisa sausu klepu, kas bieži parādās laikā. ārstēšana ar AKE inhibitoriem.

Lietojot šīs grupas medikamentus, nenotiek pirmās devas hipotensijas efekts, kas rodas, lietojot AKE inhibitorus, un pēkšņa pārtraukšana nav saistīta ar atsitiena hipertensijas attīstību.

Daudzcentru placebo kontrolētu pētījumu rezultāti liecina par AT 1 angiotenzīna II receptoru antagonistu augstu efektivitāti un labu panesamību. Tomēr līdz šim to izmantošanu ierobežo datu trūkums par lietošanas ilgtermiņa sekām. Pēc PVO/ITF ekspertu domām, to lietošana arteriālās hipertensijas ārstēšanai ir ieteicama AKE inhibitoru nepanesības gadījumā, īpaši, ja anamnēzē ir bijis AKE inhibitoru izraisīts klepus.

Pašlaik tiek veikti daudzi klīniskie pētījumi, t.sk. un daudzcentru pētījumi, kas veltīti angiotenzīna II receptoru antagonistu lietošanas efektivitātes un drošības izpētei, to ietekmei uz pacientu mirstību, ilgumu un dzīves kvalitāti un salīdzinājumu ar antihipertensīviem un citiem medikamentiem arteriālās hipertensijas, hroniskas sirds mazspējas ārstēšanā. , ateroskleroze utt.

Narkotikas

Narkotikas - 4133 ; Tirdzniecības nosaukumi - 84 ; Aktīvās sastāvdaļas - 9

Aktīvā viela	Tirdzniecības nosaukumi
Informācijas nav