Bu dərmanlar bir sıra ümumi xüsusiyyətlərə malikdir ACE inhibitorları. Onların ölüm və gözlənilən ömür uzunluğuna təsiri çoxsaylı tədqiqatlarda fəal şəkildə öyrənilir klinik tədqiqatlar 4-6 il ərzində tamamlanacaq. AT 1 reseptor blokerləri ACEI dözümsüzlüyü üçün göstərilir və hamiləlik, böyrək arteriyasının ikitərəfli stenozu və hiperkalemiya zamanı kontrendikedir.

ACE inhibitorları A-II meydana gəlməsini tamamilə maneə törətmir, çünki bu hormonun istehsalı da toxuma plazminogen aktivatoru, katepsin G, ximaz tərəfindən idarə olunur və patoloji şəraitdə A-II formalaşmasının bu yolu aparıcıdır.

By kimyəvi quruluş AT 1 reseptor blokerləri aşağıdakı birləşmələrin törəmələridir:

Bifeniltetrazolium (losartan);

Qeyri-bifeniltetrazolium (eposartan, telmisartan);

Heterosiklik olmayan (valsartan).

Losartan (Cozaar), irbesartan (Aprovel), kandesartan (Atacand), telmisartan (Praytor, Micardis), eprosartan (Teveten).

Losartan Gündə 1 dəfə 50-100 mq təyin edin, yüksək dozada diuretiklərlə və qaraciyər və böyrək funksiyasının pozulması halında, ilkin doza gündə 25 mq-a qədər azaldılır.

-adrenergik blokerlər

Təhlükəsiz və effektiv şəkildə qan təzyiqini aşağı salır və BPH və uşaqlıq mioması üçün seçilən müalicədir. Mümkün göstəricilər Onlar üçün pozulmuş qlükoza tolerantlığı və dislipidemiya təyin edilir. Nisbi əks-göstəriş ortostatik hipotenziyadır, buna görə də yaşlı xəstələrdə -AB, ayaq üstə vəziyyətdə qan təzyiqinin monitorinqi altında ehtiyatla istifadə edilməlidir.

2000-ci ilin fevral ayında təhlükəsizlik komitəsi digər müalicə rejimləri ilə müqayisədə konjestif ürək çatışmazlığı hallarının əhəmiyyətli dərəcədə yüksək olması səbəbindən ALLHAT sınaqlarında doksazazinin istifadəsini dayandırdı.

2 əsas qrup var:

 1 -AB: prazosin, doksazosin, terazosin;

 1  2 -AB: ketanserin, indoramin.

Doksazosin(kardura). Qan təzyiqi tədricən azalır, maksimum təsir 2-6 saatdan sonra müşahidə olunur və 24 saat davam edir. Doza gündə 1 ilə 16 mq arasında dəyişir. Müalicə 1-2 həftə ərzində gündə bir dəfə 1 mq doza ilə başlamalı, sonra növbəti 1-2 həftə ərzində doza 2 mq/günə qədər artırılmalıdır. İstədiyiniz effekti əldə etmək üçün gündəlik doza xəstənin reaksiyasının şiddətindən asılı olaraq, tədricən, müntəzəm olaraq, 4, 8 və 16 mq-a qədər artırılmalıdır. Tipik olaraq doza gündə bir dəfə 2-4 mq təşkil edir.

Fentolamin(dibazin) – məhlulda mövcuddur venadaxili administrasiya Bir ampuldə 25 mq mannitol ilə birlikdə 5 mq fentolamin, həmçinin 0,02 q tabletlərdə təsirin başlanğıcı dərhal baş verir, təsirin zirvəsi venadaxili qəbuldan 2-5 dəqiqə sonra olur, təsir müddəti. 5-10 dəqiqə. Feokromositoma ilə hipertansif böhranlar üçün göstərilir. Böhranlar zamanı bolus şəklində 5-20 mq venadaxili yeridilir, sonra 0,5-1 mq/dəq sürətlə 100-500 mq/l venadaxili infuziya mümkündür və ya bolus 1-2 saatdan sonra təkrarlana bilər.

j1 reseptorlarının selektiv agonistləri (imidazolin)

J 1 reseptorları medulla oblongatanın rostral ventrolateral hissəsində yerləşir və simpatik orqanların tonik və refleks nəzarətindən məsuldur. sinir sistemi. Bu reseptorların aktivləşdirilməsi SC-nin aralıq zonasının interneyronlarının inhibə edilməsinə gətirib çıxarır ki, bu da SC-nin simpatik preqanglionik neyronlarının basdırılmasına səbəb olur. Bu, KA-nın sərbəst buraxılmasının sonrakı azalması ilə SNS fəaliyyətinin inhibisyonu ilə müşayiət olunur.

Periferik imidazolin reseptorlarının stimullaşdırılması metabolik homeostazı təsir edir: qlükozadan asılı insulin ifrazının artması və qlükozanın hüceyrələrə köçürülməsi, sonradan qlikemiyanın azalması, qlükoza və qlikogen sintezinin aerob oksidləşməsinin artması, laktat istehsalının azalması və beyin toxumasının qlükoza həssaslığının artması.

Moksonidin(cynt, physiotens) EG üçün gündə 1 dəfə 0,2 mq ilkin dozada istifadə olunur, daha sonra zəruri hallarda doza gündə 1 dəfə 0,4 - 0,6 mq-a qədər artırıla bilər. Əks göstərişlər:

II-III dərəcə AV blokadası;

Şiddətli aritmiya;

Bradikardiya dəqiqədə 50-dən az vuruş;

Şiddətli ürək çatışmazlığı;

Qeyri-sabit angina;

Qaraciyər və böyrək çatışmazlığı;

Anamnezdə anjiyoödemin göstəriciləri.

At metabolik sindrom ACEI və cint kombinasiyasının istifadəsi haqlıdır.

ATII reseptor antaqonistləri RAAS-ın fəaliyyətini bloklayan yeni bir dərman sinfidir. Onlar ATP-nin mənfi bioloji təsirlərini (hipokonstriksiya, aldosteron ifrazı, SAS aktivləşməsi, damar və miokardın hamar əzələlərinin yayılması) aradan qaldıraraq AT reseptorlarını selektiv şəkildə bloklayırlar. ATP reseptor antaqonistlərinin farmakodinamikası hipertoniya və ürək çatışmazlığının müalicəsində istifadə olunan neyrohumoral və hemodinamik (vazodilator) təsirə qədər azalır. Hipotenziv təsir gündə bir doza ilə 24 saat davam edir, T/p indeksi >60%. Antiproliferativ təsir kardiopro- və renoproteksiyaya səbəb olur. ATP reseptorlarının antaqonistləri ACE inhibitorları ilə müqayisədə glomerular efferent arteriolların tonuna daha az təsir göstərir, effektiv böyrək qan axını artırır və glomerular filtrasiya sürətini dəyişdirmir; Renoprotektiv təsir həmçinin hipertoniya və diabetik nefropatiyası olan xəstələrdə mikroalbuminuriyanın azalması ilə özünü göstərir. ATP reseptor antaqonistləri lipofillik və yarı ömrü ilə fərqlənir; qaraciyərdə minimal şəkildə metabolizə olunur və öd xaric olur, bu da qaraciyər disfunksiyası (siroz, öd yollarının obstruksiyası) üçün dozaj rejiminin korreksiyasını tələb edir.

ATP reseptor antaqonistləri yaxşı tolere edilir (platsebo səviyyələrinə yaxın).

Hipotenziya, hiperkalemiya, dehidrasiya, böyrək arteriyasının stenozu, hamiləlik (I trimestr - C kateqoriyası, trimestr - D kateqoriyası), ana südü, uşaqlar

yaş.

Açar sözlər: RASS, angiotenzin II, angiotenzin II reseptorları, angiotenzin II reseptor antaqonistləri, farmakodinamikası, farmakokinetikası.

1990-cı illər renin-angiotensin-aldosteron sisteminə (RAAS) təsir edən yeni perspektivli antihipertenziv dərmanlar sinfinin - AT11 reseptor antaqonistlərinin yaradılması ilə əlamətdar oldu. Bu sinfin yaranması AT-dən asılı bioloji proseslərin fəaliyyət mexanizmlərinin daha dərindən öyrənilməsi və insan orqanizmində AT11-in təsirini həyata keçirən xüsusi reseptorların aşkar edilməsi ilə asanlaşdırıldı.

ATP RESEPTORLARININ ANTAQONİSTLƏRİNİN TƏSİR MEXANİZMİ

RAAS-a təsir edən ilk dərman qrupu qeyri-aktiv AT1-in AT11-ə çevrilməsində iştirak edən ACE inhibitorları idi. Nəticədə vazodilatlayıcı təsir əldə edildi, bunun sayəsində ACE inhibitorları antihipertenziv vasitələr kimi geniş istifadə olundu. Bununla belə, ACE inhibitorları həmişə toxumalarda AT11 (toxuma RAAS) meydana gəlməsini maneə törətməyə müvəffəq olmur. İndi müəyyən edilmişdir ki, ACE inhibitorlarından təsirlənməyən ACE ilə əlaqəli olmayan digər fermentlər (ximazlar, endotel və böyrək peptidazaları, tPA və s.) Onun toxumalarda transformasiyasında iştirak edə bilərlər. Bundan əlavə, ACE inhibitorlarının istifadəsi hətta ACE ilə əlaqəli olmayan AT11-in formalaşması üçün alternativ yolların aktivləşdirilməsi ilə müşayiət oluna bilər (Şəkil 8.1). Nəticədə, ACE inhibitorları AT11-in təsirlərini tamamilə geri ala bilmirlər, bu da onların effektivliyinin olmamasının səbəbi ola bilər.

RAAS-ı bloklamaq üçün başqa yanaşmanın axtarışı orqanizmdə AT11-in təsirini həyata keçirən spesifik reseptorların aşkar edilməsinə və bu reseptorları bloklayan yeni dərman qrupunun - AT11 reseptor antaqonistlərinin yaradılmasına gətirib çıxardı.

düyü. 8.1. AT11 formalaşmasına aparan yollar

Hal-hazırda, ən yaxşı öyrənilmiş müxtəlif funksiyaları yerinə yetirən AT11 üçün 2 növ reseptordur: AT tip 1 və AT. 2 -növ. (Cədvəl 8.1).

AT 1 reseptorları damar divarında, böyrəküstü vəzilərdə və qaraciyərdə lokallaşdırılmışdır. AT 1 reseptorları vasitəsilə AT11-in mənfi təsirləri həyata keçirilir: vazokonstriksiya, aldosteron, vazopressin, norepinefrin ifrazı, mayenin tutulması, hamar əzələ hüceyrələrinin və kardiyomiyositlərin çoxalması, SAS-ın aktivləşdirilməsi, həmçinin mənfi rəy mexanizmi - renin.

AT 2 -orqanizmdə reseptorlar da geniş şəkildə təmsil olunur: mərkəzi sinir sistemi, damar endoteliyası, böyrəküstü vəzilər, reproduktiv orqanlar (yumurtalıqlar, dölün toxumalarında böyüklər orqanizminə nisbətən daha çox olur); AT 2 -reseptorlar vazodilatasiya, sağalma prosesləri, bərpa və regenerasiya, antiproliferativ təsirlər, embrion toxumaların differensiasiyası və inkişafı kimi “faydalı” funksiyaları yerinə yetirir. Dokularda AT 2 reseptorlarının sayı sabit deyil: onların sayı toxuma zədələnməsi və reparativ proseslərə ehtiyac ilə kəskin şəkildə artır.

twium və ACE-nin fəaliyyətini dəyişdirmədən və kinin sisteminə müdaxilə etmədən AT 1 reseptorları səviyyəsində yalnız AT11-in bioloji təsirlərini bloklayır.

AT11 meydana gəlməsini maneə törədən ACE inhibitorları, AT ilə olduğu kimi stimullaşdırmanın təsirlərini aradan qaldırır 1, AT də belədir 2 - reseptorlar. Bu halda, AT 2 reseptorları vasitəsilə vasitəçilik edilən AT11-in təkcə “zərərli” təsiri deyil, həm də potensial “faydalı” təsirləri bloklanır; xüsusilə, təmir, regenerasiya, antiproliferativ təsirlər və əlavə vazodilatasiya. AT11 reseptor antaqonistləri yalnız AT tip 1 reseptorlarına qarşı seçiciliyə malikdir və bununla da AT11-in “zərərli” təsirlərini bloklayır və AT11 və digər AT deqradasiya məhsulları (ATIII, ATIV, AT 1-7) səviyyəsinin artması səbəbindən mənfi “geri əlaqə” mexanizmi » əlaqələri AT 2 reseptorlarının stimullaşdırılmasına gətirib çıxarır.

ACE inhibitorlarının və ATP reseptor antaqonistlərinin humoral təsirlərinin müqayisəsi Cədvəldə təqdim olunur. 8.2.

Cədvəl 8.2

ATi reseptor antaqonistlərinin və ACE inhibitorlarının təsirlərinin müqayisəsi

RAAS-da

ATP RESEPTORLARININ ANTAQONİSTLƏRİNİN FARMAKOLOGİYASI

İlk qeyri-selektiv AT reseptor antaqonisti geniş istifadə olunmayan peptid dərmanı olan saralazin idi. klinik tətbiqi bədəndə sürətli parçalanma və venadaxili qəbul yolu ilə əlaqədar.

Hal-hazırda ATP reseptorlarının peptid olmayan antaqonistləri yaradılmışdır. Kimyəvi quruluşuna görə ATP reseptor antaqonistləri 4 qrupa aiddir:

Bifenil tetrazol törəmələri (losartan, kandesartan, irbesartan);

Bifenil olmayan tetrazol törəmələri (telmisartan);

Bifenil olmayan tetrazollar (eprosartan);

Heterosiklik olmayan törəmələr (valsartan).

Bəzi ATP reseptor antaqonistləri farmakoloji cəhətdən aktivdir (telmisartan, irbesartan, eprosartan); digərləri ön dərmanlardır (losartan, kandesartan) (Cədvəl 8.3).

ATP reseptor antaqonistləri AT 1 reseptorları üçün AT 2 reseptorlarına nisbətən daha yüksək selektivlik dərəcəsi ilə fərqlənirlər (AT 1 seçicilik göstəricisi 10,000-30,000: 1).

Cədvəl 8.3

ATP reseptor antaqonistlərinin təsnifatı

AT 1 reseptor antaqonistlərinin farmakologiyası reseptorlara bağlanma gücü (yaxınlıq) və əlaqənin təbiəti (rəqabətli və ya qeyri-rəqabətli) ilə fərqlənir. İlk AT 1 reseptor antaqonisti losartan AT 1 reseptorlarına ən zəif yaxınlıq ilə xarakterizə olunur, lakin onun aktiv metaboliti (EXP-3174) losartandan 10 dəfə güclüdür. Bu baxımdan, losartan, fəaliyyəti onun metaboliti EXP-3174 ilə əlaqəli olan bir ön dərman kimi qəbul edilməyə başlandı. Yeni AT 1 reseptor antaqonistləri daha çox yaxınlıq ilə xarakterizə olunur (Cədvəl 8.3), bu da daha aydın klinik təsir ilə xarakterizə olunur. AT 1 reseptorlarına yaxınlıq gücünə əsasən, dərmanlar aşağıdakı kimi sıralanır: kandesartan>irbesartan>losartan=valsartan=telmisartan. Reseptorlara bağlanma gücündəki fərqlər AT 1 reseptorlarına (T) bağlanma müddəti ilə xarakterizə olunan əlaqənin gücünə də təsir edir. 1/2) və təsir müddəti. Müqayisəli xüsusiyyətlər AT 1 reseptorları ilə əlaqənin gücü və müddəti cədvəldə verilmişdir. 8.4.

Cədvəl 8.4

Bifenil törəmələrinin ATP reseptorlarına bağlanmasının xüsusiyyətləri

AT 1 reseptor antaqonistlərinin böyük əksəriyyəti qeyri-rəqabətli ATP antaqonistləridir ki, bu da reseptorla yüksək bağlanma gücü ilə birlikdə onların farmakoloji kinetikasını geri dönməz edir (məsələn, irbesartan, kandesartan, telmisartan). Losartan zəif rəqabətli antaqonistdir, lakin aktiv metabolit - qeyri-rəqabətli antaqonistin mövcudluğuna görə o, həm də rəqabətə davamlı olmayan antaqonistlər qrupuna aiddir. Eprosartan yeganə rəqabətqabiliyyətli antaqonistdir ki, onun təsiri yüksək ATP konsentrasiyası ilə aradan qaldırıla bilər.

ANTAGONİSTLƏRİN FARMAKODİNAMİKASI

1 RESEPTORDA

AT 1 reseptor antaqonistləri kompleks bir neyrohumoral təsir mexanizminə malikdir, o cümlədən bədənin iki ən vacib sisteminə - RAAS və SAS-a təsir göstərir, bu da bir çox patogenin inkişafının patogenezində iştirak edir. ürək-damar xəstəlikləri(Cədvəl 8.5).

Cədvəl 8.5

Anjiotenzin II-nin qan təzyiqinin tənzimlənməsində rolu

AT 1 reseptor antaqonistlərinin birbaşa təsir mexanizmi arterial vazokonstriksiya, natrium və suyun tutulması, damar divarının və miyokardın yenidən qurulması kimi AT 1 reseptorları vasitəsilə vasitəçilik edilən ATP təsirlərinin bloklanması ilə əlaqələndirilir. Bundan əlavə, dərmanlar mərkəzi (mərkəzi sinir sistemində norepinefrin ifrazının aktivləşdirilməsi) və periferik (noradrenalinin sinaptik yarığa salınmasının azalması) simpatik damarların daralmasının qarşısını alan simpatolitik təsir göstərir. Nəticədə, AT 1 reseptor antaqonistləri natriuretik təsir göstərən ürək dərəcəsini artırmadan sistemli vazodilatasiyaya və periferik damar müqavimətinin azalmasına səbəb olur. Bundan əlavə, AT 1 reseptor antaqonistləri, ilk növbədə, ürək-damar sistemində antiproliferativ təsir göstərir.

AT 1 reseptor blokerlərinin hemodinamik və neyrohumoral farmakodinamik təsiri onların arterial hipertenziya və ürək çatışmazlığında istifadəsini müəyyən edir.

Demək olar ki, bütün AT11 reseptor antaqonistləri gündə bir dəfə qəbul edildikdə hipotenziv təsir göstərir və 24 saat ərzində qan təzyiqinə nəzarəti təmin edir (son təsirin pik effektə nisbəti) müddəti və göstəricisi kimi. hipotenziv təsirin sabitliyi Cədvəldə təqdim olunur. 8.7.

AT antaqonistlərinin antiproliferativ təsiri 1-reseptorlar orqanoprotektiv təsirləri təyin edir: damar divarının miokard və əzələ quruluşunun hipertrofiyası və hiperplaziyası reqressiyası səbəbindən kardioprotektiv; renoprotektiv.

AT 1 reseptor antaqonistlərinin böyrək təsirləri ACE inhibitorları qrupuna yaxındır, lakin bəzi mühüm fərqlərə malikdir (Cədvəl 8.8).

Ən əhəmiyyətlisi, AT 1 reseptor antaqonistlərinin bradikinin səviyyəsinə təsirinin olmamasıdır ki, bu da böyrək mikrosirkulyasiyasına təsir edən güclü bir amil kimi görünür.

Cədvəl 8.7

ATII reseptor antaqonistlərinin T/R indeksi

Cədvəl 8.8

ACE inhibitorlarının və ATP reseptor antaqonistlərinin böyrəklərə təsiri

Tədqiqatlar göstərdi ki, ACE inhibitorlarının təsiri nəticəsində bradikinin yığılması efferent böyrək arteriollarının tonusunun daha aydın azalmasına səbəb olur. Bu, ACE inhibitorları olan xəstələri müalicə edərkən intraglomerular təzyiqin, filtrasiya fraksiyasının və glomerular filtrasiya sürətinin azalmasının səbəbi ola bilər, bu arzuolunmazdır.

ACE inhibitorlarından fərqli olaraq, AT 1 reseptor antaqonistləri efferent arteriolların tonuna daha az təsir göstərir, effektiv böyrək qan axını artırır və glomerular filtrasiya sürətini əhəmiyyətli dərəcədə dəyişdirmir. Nəticədə, glomerular təzyiq və filtrasiya fraksiyasında azalma müşahidə olunur və bununla da renoprotektiv təsir əldə edilir. Az duzlu pəhriz AT antaqonistlərinin böyrək və neyrohumoral təsirlərini gücləndirir 1 -reseptorlar: aldosteronun səviyyəsi daha əhəmiyyətli dərəcədə azalır, plazma renin aktivliyi artır və natriurez stimullaşdırılır, glomerular filtrasiya sürəti isə dəyişmir.

ənənələri. Bu təsirlər böyrəklərin distal borularında natriumun reabsorbsiyasını tənzimləyən AT 1 reseptorlarının blokadası ilə bağlıdır. Duz yükü ilə bu təsirlər zəifləyir.

Hipertoniya və xroniki böyrək çatışmazlığı olan xəstələrdə AT reseptor antaqonistləri effektiv böyrək qan axını saxlayır və azalmış glomerular filtrasiya sürətini əhəmiyyətli dərəcədə dəyişdirmir.

AT reseptor antaqonistlərinin renoprotektiv təsiri həmçinin hipertoniya və diabetik nefropatiyası olan xəstələrdə mikroalbuminuriyanın azalması ilə özünü göstərir.

AT 1 reseptor antaqonistlərinin böyrək təsirləri hipotenziv təsirdən daha aşağı dozalarda müşahidə olunur. Bu əlavə ola bilər klinik əhəmiyyəti ağır xroniki böyrək çatışmazlığı və ya ürək çatışmazlığı olan xəstələrdə, ACE inhibitorları, hətta azaldılmış dozalarda, azotemiya və ağır hipotenziyaya səbəb olur.

ATP reseptor antaqonistlərinin və ACE inhibitorlarının farmakodinamik təsirləri arasında ən əhəmiyyətli fərqlər:

1) AT 1 reseptorlarının bloklanması (ATP-nin mənfi təsirlərinin daha tam bloklanması) vasitəsi ilə toxumalarda ATP-nin bioloji təsirlərinin aradan qaldırılması;

2) ATP-nin AT-yə təsirinin gücləndirilməsi 2 -vazodilatlayıcı və antiproliferativ təsiri tamamlayan reseptorlar;

3) böyrək hemodinamikasına daha yumşaq təsir (intrarenal kinin sisteminin fəaliyyətində dəyişikliklərin olmaması səbəbindən);

4) kinin sisteminin fəaliyyətinə təsir göstərməməsi səbəbindən anti-işemik təsirin olmaması;

5) bradikinin sisteminin aktivləşdirilməsi ilə bağlı arzuolunmaz təsirlərin olmaması.

ATP RESEPTORLARININ ANTAGONİSTLƏRİNİN FARMAKOKİNETİKASI

ATP reseptor antaqonistlərinin farmakokinetikası lipofilliyi ilə müəyyən edilir (Cədvəl 8.9). AT antaqonistlərinin lipofilliyi 1- reseptorlar yalnız əlverişli farmakokinetikanı xarakterizə etmir, həm də toxumaların paylanma dərəcəsini və toxuma RAAS-a təsirini müəyyən edir. Losartan ən hidrofilik dərmandır, telmisartan ən lipofilikdir.

Cədvəl 8.9

ATP reseptor antaqonistlərinin lipofilliyinin müqayisəsi

Qeyd. Mənfi dəyərlər hidrofilikliyi göstərir.

AT 1 reseptor antaqonistlərinin müqayisəli farmakokinetikası cədvəldə verilmişdir. 8.12. AT 1 reseptor antaqonistləri farmakokinetik xüsusiyyətlərinə görə bioavailability, yarı ömrü (T 1/2), maddələr mübadiləsi, lakin bu fərqlərin klinik əhəmiyyəti tam başa düşülmür.

İlk AT 1 reseptor antaqonistləri aşağı və dəyişkən bioavailability ilə xarakterizə olunur; yeni dərmanlar stabil bioavailability artırdı. Ağızdan tətbiq edildikdən sonra maksimum plazma konsentrasiyası (Tmax) 1-2 saat ərzində əldə edilir; uzun müddətli müntəzəm istifadə ilə, tarazlıq konsentrasiyası (C sabit vəziyyət) 5-7 gün ərzində quraşdırılır.

AT 1 reseptor antaqonistləri plazma zülallarına (90% -dən çox), əsasən albuminlə, qismən 1-turşu qlikoprotein, γ-qlobulin və lipoproteinlərlə yüksək dərəcədə bağlanma ilə xarakterizə olunur. Bununla belə, yüksək protein bağlanması plazma klirensini və dərmanların paylanma həcmini məhdudlaşdırmır və buna görə də zülal bağlanma səviyyəsində potensial qarşılıqlı təsir riski aşağıdır.

Paylanma həcmi (Vd ) AT 1 reseptor antaqonistləri lipofilliyinə görə fərqlənirlər: telmisartan sürətli membran keçiriciliyi və yüksək toxuma paylanması ilə xarakterizə olunan ən böyük paylanma həcminə malikdir.

Bütün AT 1 reseptor antaqonistləri uzun müddətlə xarakterizə olunur - 9 ilə 24 saat arasında, yalnız AT 1 reseptor antaqonistləri

təxminən hərəkət müddətini əks etdirir: onların uzaq-

Makodinamikanın farmakokinetik T-ni üstələyir 1/2; Fəaliyyət müddəti reseptorlarla qarşılıqlı təsirin təbiəti və gücündən də təsirlənir. Bu xüsusiyyətlərə görə AT 1 reseptor antaqonistlərinin qəbulu tezliyi gündə 1 dəfədir.

AT 1 reseptor antaqonistləri ACE inhibitorlarından klinik əhəmiyyətə malik olan aradan qaldırılması yollarına görə fərqlənirlər. AT 1 reseptor antaqonistlərinin xaric olma yolu əsasən ekstrarenaldir: 70%-dən çoxu qaraciyər, 30%-dən az hissəsi isə böyrəklər vasitəsilə xaric edilir. AT 1 reseptor antaqonistləri qaraciyərdə qismən metabolizə olunur və ilk növbədə aktiv formada xaric olunur. Metabolizm qlükuroniltransferaza və ya qaraciyərin mikrosomal sistemi - sitoxrom P450 tərəfindən həyata keçirilir. Beləliklə, P450 sitoxromu digər dərmanlarla dərman qarşılıqlı təsirinin səbəbi olan losartan, irbesartan və kandesartan metabolizmində iştirak edir.

Şiddətli xəstələrdə qaraciyər çatışmazlığı Losartan, valsartan və telmisartanın Cmax və AUC bioavailability artımı, həmçinin dərman klirensinin azalması ola bilər. Buna görə də, onlar öd yollarının obstruksiyası və ya ağır qaraciyər çatışmazlığı olan xəstələrdə kontrendikedir, lakin yüngül və orta dərəcədə qaraciyər çatışmazlığı olan xəstələrdə ehtiyatla istifadə edilə bilər. Yüngül və ya orta dərəcəli böyrək çatışmazlığı olan xəstələrdə AT 1 reseptor antaqonistlərinin dozaj rejiminə düzəliş tələb olunmur; lakin ağır xroniki böyrək çatışmazlığında Cmax və AUC artımı müşahidə oluna bilər ki, bu da istifadə zamanı ehtiyatlı olmağı tələb edir.

Yaşlı xəstələrdə bioavailability artımı ola bilər ki, bu da plazmada maksimum konsentrasiyanın iki dəfə artmasına və udma sürətinin azalmasına səbəb olur ki, bu da Tg1X və T-nin artmasına səbəb olur. 1/2. Bununla birlikdə, dərmanın terapevtik indeksinin geniş genişliyini nəzərə alaraq, yaşlı insanlarda dozaları azaltmağa ehtiyac yoxdur.

Göstərişlər: arterial hipertansiyon; ürək çatışmazlığı, diabetik nefropatiya. Bu günə qədər hipertansiyonda AT11 reseptor antaqonistlərinin istifadəsi ACE inhibitorlarına qarşı dözümsüzlük halları ilə məhdudlaşır.

Bu günə qədər AT11 reseptor antaqonistləri böyük klinik sınaqlarda aktiv şəkildə tədqiq olunur, digər dərman sinifləri ilə müqayisədə müalicəsində üstünlüklərin mövcudluğunu aydınlaşdırmaq üçün.

Cədvəl 8.10

Reseptor antaqonistlərinin klinik sınaqlarının xüsusiyyətləri

bir sıra ürək-damar xəstəlikləri üzrə tədqiqatlar. Cədvəl 8.11 bu tədqiqatların xüsusiyyətlərini təqdim edir.

Hipertansiyonlu xəstələrdə klinik sınaqların əsas son nöqtələri üçün AT 1 reseptor antaqonistlərinin effektivliyinin ilk meta-analizinin nəticələri dərc edilmişdir (Cədvəl 8.11). Bu məlumatlar göstərir ki, bütün əsas nəticələrə görə digər antihipertenziv dərmanlara nisbətən müəyyən üstünlüklər var.

Cədvəl 8.11

ATP reseptor antaqonistlərinin uzunmüddətli təsirlərinin meta-analizinin nəticələri

hipertansiyonlu xəstələr

Qeyd. BB - beta-blokerlər, D - diuretiklər, GP - antihipertenziv dərmanlar

Cədvəl 8.12

ATP reseptor antaqonistlərinin müqayisəli farmakokinetikası

Müalicə nəzarəti. ATII reseptor antaqonistləri ilə müalicə edərkən, xüsusilə yaşlı xəstələrdə və böyrək funksiyası pozulmuş hallarda qan təzyiqinin səviyyəsinə nəzarət etmək lazımdır); böyrək funksiyasının monitorinqi (kalium səviyyəsi, kreatinin).

Əks göstərişlər: dərmanlara qarşı həssaslıq, hipotenziya, hiperkalemiya, susuzlaşdırma, böyrək arteriyasının stenozu, hamiləlik (I trimestr - C kateqoriyası, II-III trimestr - D kateqoriyası), ana südü ilə qidalanma, uşaqlıq.

YAN TƏSİRLƏR

ATII reseptor antaqonistləri plasebo ilə oxşar əlverişli PE profilinə malikdir. Bradikininin bronxomotora təsiri ilə əlaqəli öskürəyin tezliyi ən böyük klinik əhəmiyyətə malikdir. AT 1 reseptor antaqonistləri, ACE inhibitorlarından fərqli olaraq, kininlərin metabolizminə təsir göstərmir, lakin plasebodan fərqli olmayan tezliyi olan öskürəyə səbəb ola bilər - 1,5-4%. Kinin sisteminin fəaliyyəti ilə əlaqəli digər AE-lərin tezliyi (angioedema, səfeh) 1% -dən çox deyil.

ACE inhibitorlarını qəbul edərkən baş verən və kəskin hemodinamik təsir nəticəsində yaranan "ilk doza" hipotenziyası AT1 reseptor blokerləri ilə daha az ifadə edilir - hipotenziyanın tezliyi 1% -dən azdır.

AT 1 reseptor antaqonistləri üçün çəkilmə sindromu müşahidə edilməmişdir.

DARMANLARIN QARŞILIQI

ATP reseptor antaqonistləri, kalium saxlayan diuretiklər və K+ tərkibli dərmanlarla birlikdə qəbul edildikdə hipotenziv təsirin şiddətində dəyişikliklərlə, hiperkalemiyanın artması ilə farmakodinamik qarşılıqlı təsirlərə malik ola bilər.

Varfrin və diqoksinlə farmakokinetik qarşılıqlı təsirlər müşahidə olunur (Cədvəl 8.13).

Cədvəl 8.13

ATP reseptor antaqonistlərinin dərmanlarla qarşılıqlı təsiri

19-cu əsrin son onilliklərində qan dövranında və xüsusilə toxumalarda renin-angiotenzin sisteminin (RAS) aktivliyinin artmasının təkcə renovaskulyar hipertoniya deyil, həm də patogenezində mühüm rol oynadığına dair inandırıcı sübutlar əldə edilmişdir. hipertoniya(HB), həm də xroniki ürək çatışmazlığı (CHF) və diabetik nefropatiya. Bəzi müşahidələrə görə, yüksək renin aktivliyi və yüksək səviyyələr qan plazmasında angiotenzin II səviyyələri həm hipertansiyonlu xəstələrdə, həm də CHF olan xəstələrdə əlverişsiz proqnozun göstəricisidir. Xüsusilə, M. Alderman və başqalarının hesablamalarına görə, qan plazmasında renin aktivliyi yüksək olan hipertoniya xəstələrində miokard infarktı inkişaf riski aşağı renin aktivliyi olan xəstələrə nisbətən təxminən 4 dəfə yüksəkdir. E. Roig və b. göstərdi ki, angiotenzin çevirici ferment inhibitorları (ACEİ) ilə müalicə olunan CHF olan xəstələrdə RAS aktivləşdirilməsinin başqa bir markerinin, angiotensin II-nin yüksək səviyyələri pis proqnozu göstərir.
Son vaxtlara qədər hipertoniya zamanı RAS-ın artan aktivliyini yatırmaq üçün 3 sinif dərman - reserpin, mərkəzi 2-adrenergik reseptor agonistləri və b-adrenergik reseptor blokerləri kimi simpatolitiklər istifadə olunurdu.
1982-ci ildə yapon tədqiqatçıları Y. Furukawa və b. imidazol törəmələrinin angiotenzin II-nin pressor təsirinin antaqonistləri kimi çıxış edə biləcəyini göstərdi. 80-ci illərin sonu - ötən əsrin 90-cı illərinin əvvəllərində onlar sintez etdilər dərmanlar, RAS aktivləşdirilməsinin təsirlərinə daha seçici və daha spesifik təsir göstərir. Bunlar RAS aktivləşdirilməsinin əsas ürək-damar və böyrək təsirlərinə vasitəçilik edən AT1 reseptorlarına qarşı angiotenzin II antaqonistləri kimi fəaliyyət göstərən AT-angiotenzin tip 1 reseptor blokerləridir.
AT1-angiotenzin reseptor blokerləri ACE inhibitorları ilə müqayisədə bir sıra mühüm üstünlüklərə malikdir ki, bu da onların hipertoniya müalicəsində istifadəsini perspektivli edir.
Birincisi, AT1-angiotensin reseptor blokerləri RAS aktivləşdirilməsinin ürək-damar və böyrək təsirlərini boğmaqda ACE inhibitorlarından daha effektivdir. Həqiqətən, RAS-ın əsas effektor peptidinin - angiotensin II-nin əmələ gəlməsi yollarından yalnız birində fəaliyyət göstərən ACE inhibitorlarından fərqli olaraq, angiotenzin II-nin necə əmələ gəlməsindən asılı olmayaraq, angiotenzin II-nin antaqonistləri kimi çıxış edirlər.
İkincisi, AT1-angiotensin reseptor blokerlərinin təsiri ACE inhibitorlarının təsirindən daha spesifikdir. Həqiqətən, ACEİ-lərdən fərqli olaraq, AT1-angiotensin reseptor blokerləri quru öskürək və anjioödem kimi ACEİ-lərə xas olan yan təsirlərlə əlaqəli olan digər neyrohumoral sistemlərin fəaliyyətinə təsir göstərmir.
Ağızdan qəbul edildikdə təsirli olan ilk AT1-angiotenzin reseptor blokatoru 1988-ci ildə sintez edilmiş losartandır.Keçən əsrin 90-cı illərində kimyəvi quruluşuna, farmakokinetikasına və losartana görə fərqlənən digər AT1-angiotenzin reseptor blokerləri hazırlanmışdır. , ən əsası, daha uzunmüddətli fəaliyyət.

Blokerlərin təsir mexanizmləri və farmakoloji təsiri
AT1-angiotenzin reseptorları
Antihipertenziv fəaliyyətin əsasları və başqaları farmakoloji təsirlər AT1-angiotensin reseptorlarının blokerlərinin bir neçə mexanizmi var - bir birbaşa və ən azı iki dolayı (vasitəçi).
AT1-angiotensin reseptor blokerlərinin antihipertenziv təsirinin birbaşa mexanizmi AT1-angiotenzin reseptorlarının vasitəçilik etdiyi angiotenzin II-nin təsirinin zəifləməsi ilə bağlıdır. AT1 reseptorlarını bloklayaraq, AT1 angiotenzin blokerləri angiotenzin II-nin səbəb olduğu arterial vazokonstriksiyanı azaldır, böyrək glomerullarında artan hidravlik təzyiqi azaldır, həmçinin aldosteron, arginin vazopressin, endotelin-1 və endotelin-1 kimi vazokonstriktor və antinatriuretik maddələrin ifrazını azaldır. Uzunmüddətli istifadəsi ilə AT1-angiotenzin reseptor blokerləri angiotenzin II-nin, həmçinin aldosteron, arginin vazopressin, endotelin-1 və norepinefrin kardiyomiyositlərə və damar divarının hamar əzələ hüceyrələrinə, həmçinin fibroblastlara və mezangial hüceyrələrə proliferativ təsirini zəiflədir. .
AT1-angiotenzin reseptor blokerlərinin farmakoloji təsirinin dolayı mexanizmləri AT1 reseptor blokadası şəraitində RAS-ın reaktiv hiperaktivasiyası ilə əlaqələndirilir ki, bu da xüsusilə angiotenzin II və angiotenzin-(1-7) əmələ gəlməsinin artmasına səbəb olur. Bu RAS effektor peptidləri AT1 reseptor blokadası şəraitində AT2 və ATX reseptorlarının əlavə stimullaşdırılmasına səbəb olur. Hipertoniyada ən azı AT2 və ATX angiotensin reseptorlarının vasitəçiliyi ilə həyata keçirilən arterial vazodilatasiya, natriurez və antiproliferativ təsir kimi angiotenzin II və angiotensin-(1-7) təsirləri faydalıdır.
Böyrəklərdə AT1-angiotenzin reseptor blokerlərinin təsiri faydalıdır, həm AT1 reseptorlarının blokadası, həm də AT2 reseptorlarının stimullaşdırılması ilə əlaqələndirilir. Beləliklə, böyrək glomerulinin efferent (efferent) arteriollarında AT1-angiotenzin reseptorlarının blokadası onlarda hidravlik təzyiqin azalmasına və böyrək glomerulunun afferent (afferent) və efferent (efferent) arteriollarında AT2 reseptorlarının stimullaşdırılmasına səbəb olur. effektiv böyrək plazma axınının artması ilə müşayiət olunur.
AT1-angiotenzin reseptor blokerləri qan-beyin baryerinə nüfuz edə və müsbət əks əlaqə mexanizmi vasitəsilə noradrenalinin sinaptik yarığa buraxılmasını tənzimləyən simpatik neyronların presinaptik AT1 reseptorlarının fəaliyyətini maneə törətməyə qadirdir.
Bu qabiliyyət əsasən AT1 blokerlərinin lipofilik xüsusiyyətləri ilə müəyyən edilir. Məsələn, daha yüksək lipofilik AT1 blokerləri olan kandesartan və telmisartan qan-beyin baryerinə losartan və irbesartan kimi daha az lipofilik dərmanlarla müqayisədə daha asan nüfuz edir. Beyinə nüfuz etmək qabiliyyətinə görə, bu AT1 blokerləri sistemli şəkildə tətbiq edildikdə, beynin mədəciklərinə yeridilmiş angiotenzin II-nin təzyiq təsirini zəiflədə bilər. Eyni zamanda, bu lipofilik AT1 blokerləri dolayı yolla AT1 reseptorlarının blokadası şəraitində beyində artıq əmələ gələn angiotenzin II tərəfindən AT2 angiotenzin reseptorlarının stimullaşdırılmasını gücləndirir. Güman edilir ki, işemik şəraitdə eksperimental olaraq özünü göstərən AT1-angiotenzin reseptor blokerlərinin serebroprotektiv təsirinin əsasında AT2 reseptorlarının stimullaşdırılması dayanır.
Beləliklə, AT1-angiotenzin reseptor blokerləri müxtəlif qoruyucu təsirlərə malikdir - böyrəklər, ürək, beyin və qan damarlarına münasibətdə. AT1 blokerlərinin bu orqanoprotektiv təsirləri həm AT1 reseptorlarının blokadası, həm də AT2 reseptorlarının və ATX reseptorlarının stimullaşdırılması ilə əlaqələndirilir.

Kandesartanın farmakokinetikasının xüsusiyyətləri
Kandesartan sileksetil kimyəvi quruluşuna görə, ilk AT1-angiotensin reseptor blokatoru losartan kimi, tetrazolun bifenil törəməsidir, lakin daha yüksək lipofilliyə malikdir. Güman edilir ki, yüksək lipofilliyi sayəsində kandesartan asanlıqla toxumalara nüfuz edə bilər və təkcə dövran edən deyil, həm də toxuma (yerli) RAS-ın aktivləşdirilməsinin təsirini zəiflədə bilər.
Losartandan fərqli olaraq, kandesartan sileksetil bir ön dərmandır. Kandesartan sileksetil (TCV-116) oral tətbiq edildikdən sonra qanda praktiki olaraq aşkar edilmir, çünki absorbsiya zamanı mədə-bağırsaq traktının deesterifikasiya nəticəsində o, demək olar ki, tamamilə aktiv AT1-angiotenzin reseptor blokatoru kandesartana çevrilir (CV-11974).
Kandesartan yüksək selektiv və güclü uzunmüddətli AT1-angiotenzin reseptor blokatorudur. Kandesartanın AT1 selektivliyi 10000:1-dən çoxdur ki, bu da losartan (1000:1), telmisartanın (3000:1) və irbesartanın (>1000:1) seçiciliyindən çoxdur.
Kandesartanın AT1 reseptorlarına yaxınlığı losartandan təxminən 80 dəfə, aktiv metabolit EXP-3174-dən 10 dəfə və kandesartan sileksetildən 250 dəfə yüksəkdir.
Anjiotenzin II-ni insan AT1 reseptorları ilə əlaqədən çıxarmaq qabiliyyətinə görə kandesartan digər AT1 angiotenzin reseptor blokerlərindən də üstündür. Müxtəlif AT1 blokerlərində angiotenzin II yerdəyişməsinin gücü aşağıdakı ardıcıllıqla azalır: kandesartan>EXP-3174>irbesartan>losartan.
Kandesartan AT1 reseptorlarına güclü şəkildə bağlanır və yavaş-yavaş onların əlaqəsindən ayrılır. Həddindən artıq angiotenzin II kandesartanı AT1 reseptorları ilə əlaqədən kənarlaşdıra bilməz. Bu onu göstərir ki, kandesartan, valsartan və irbesartan kimi, AT1 reseptorlarının geri dönməz (dönməz) blokadasına səbəb olur. Kandesartanın reseptorlara bağlanmadan yavaş dissosiasiyası onun ətraf mühitdə toplanmasına və AT1 reseptorları ilə yenidən bağlanmasına kömək edir.
Kandesartanın AT1-angiotenzin reseptorlarına bağlanmasının gücü, onlarla əlaqədən yavaş ayrılması və yenidən bağlanması kandesartanın 36-48 saat davam edən losartan, valsartan və irbesartana nisbətən niyə daha aydın və uzunmüddətli antihipertenziv təsir göstərdiyini izah edir.
Ağızdan qəbul edildikdə kandesartan bioavailability 34-56%, orta hesabla 42% arasında dəyişir. Kandesartanın bioavailability qida ilə birlikdə qəbul edildikdə dəyişmir və hidroklorotiyazidlə birlikdə artır (20%). Kandesartanın plazma konsentrasiyası preparatın ağızdan qəbulundan sonra maksimum 3-5 saata çatır. Kandesartan 99%-dən çoxu zülallarla birlikdə qanda dövr edir.
Kandesartanın qan plazmasında yarımxaricolma dövrü orta hesabla 9 saat (8-13 saat) təşkil edir ki, bu da losartan və onun aktiv metaboliti EXP-3174-dən, həmçinin kandesartan sileksetilindən (3,5-4 saat) daha uzundur. Yaşlı insanlarda kandesartanın yarı ömrü gənclərə nisbətən təxminən 2-3 dəfə uzundur. Bununla belə, yaşlılarda kandesartanın yığılması baş vermir.
Kandesartan damar divarından qan plazmasından daha yavaş xaric edilir, bu, onun çox yüksək lipofilliyi və AT1 reseptorlarına güclü bağlanması ilə əlaqədardır. Kandesartanın damar divarında davamlılığı onun qan plazmasında yarımxaricolma dövrünün dəyərini nəzərə alsaq, gözləniləndən daha uzun antihipertenziv təsirini (24-36 saatdan çox) izah edir.
Kandesartan bədəndən əsasən dəyişməz, çoxu (60-70%) böyrəklər, qalan hissəsi (20-40%) ödlə xaric olunur. Kandesartanın kiçik bir hissəsi qaraciyər sitoxrom fermentləri sitoxrom P-450 (2C9) tərəfindən təsirsiz hala gətirilir, nəticədə sidik və safra ilə xaric olan qeyri-aktiv metabolit CV-15959 əmələ gəlir. Buna görə də, losartandan fərqli olaraq, qaraciyər sirrozu olan xəstələrin əksəriyyətində, eləcə də sitoxrom qaraciyər fermentlərinin induktorları və ya inhibitorları ilə birlikdə istifadə edildikdə, uzunmüddətli tətbiqi ilə kandesartanın farmakokinetikası dəyişmir. Yalnız ağır qaraciyər-böyrək çatışmazlığı olan xəstələrdə kandesartanın ilkin dozasını yarıya endirmək (4 mq-a qədər) tövsiyə olunur. At Böyrək çatışmazlığı kandesartan klirensi yavaşlayır, lakin dərmanın dozasını yalnız ağır böyrək çatışmazlığı olan xəstələrdə azaltmaq lazımdır.

Kandesartanın yan təsirləri və tolerantlığı
Bir sıra plasebo-nəzarətli tədqiqatlar gündə 4 ilə 16 mq arasında dəyişən dozalarda kandesartanın tolerantlığını qiymətləndirdi. hipertansiyonlu xəstələrdə. Hipertansiyonlu 1724 xəstəni əhatə edən birləşdirilmiş məlumatlara əsasən, arzuolunmaz hadisələrin ümumi tezliyi kandesartan (34,9%) və plasebo ilə müalicə olunan xəstələrdə (33,5%) oxşar olmuşdur. Ən çox görülən yan təsirlər idi Baş ağrısı(kandesartanda 10% və plaseboda 10%), başgicəllənmə və zəiflik. ACEİ-lərin xarakterik yan təsiri olan öskürək kandesartan (1,6%) və plasebo ilə müalicə olunan xəstələrdə (1,1%) bərabər tezlikdə baş vermişdir. Tədqiqatı dayandırın, çünki yan təsirlər kandesartanla müalicə olunan xəstələrlə (2,4%) müqayisədə plasebo qəbul edən xəstələrin daha çox sayda (2,6%) baş vermişdir. Kandesartan qəbulunun tezliyi onun dozasından asılı deyildi və dərman gündə 4, 8 və 16 mq dozada təyin edildikdə, müvafiq olaraq 1,6, 2,2 və 1,6% təşkil etmişdir. Bu onu göstərir ki, kandesartan plasebo ilə müqayisədə bir qədər yaxşı tolere edilir, çünki plasebodan fərqli olaraq antihipertenziv təsir göstərir.
Bir sıra müqayisəli tədqiqatlar göstərdi ki, AT1 blokerləri digər antihipertenziv dərmanlara nisbətən daha yaxşı tolere edilir, öskürək və digər yan təsirlərin tezliyi azdır. Məsələn, 12 həftəlik müqayisəli tədqiqat hipertansiyonlu qadınlarda AT1 blokatoru olan kandesartanla müalicə edildikdə, ACE inhibitoru enalapril və diuretik hidroklorotiyazidlə müalicə zamanı əlavə təsirlərin daha az tezliyini nümayiş etdirdi (Cədvəl 1). Xüsusilə, kandesartan və hidroklorotiyazid ilə müalicə zamanı öskürək enalapril ilə müalicə zamanı nəzərəçarpacaq dərəcədə daha az müşahidə edilmişdir (müvafiq olaraq 2 və 4%, 13%-ə qarşı; p<0,001). Гиперурикемия чаще сочеталась с лечением гидрохлортиазидом (p<0,001).

Nəticədə, hipertansiyonlu qadınlarda AT1 reseptor blokatoru kandesartan həm ACE inhibitoru enalapril, həm də tiazid diuretik hidroklorotiyaziddən tolerantlıq baxımından açıq-aydın üstündür. Xüsusilə, kandesartan ilə müalicə zamanı öskürək ACE inhibitoru enalapril ilə müalicə zamanı və hətta hidroklorotiyazid ilə müalicə zamanı olduğundan daha az rast gəlinir.
Böyük klinik əhəmiyyət kəsb edən odur ki, kandesartan, digər AT1-angiotenzin reseptor blokerləri kimi, eyni antihipertenziv effektivliyə malikdir, ACEİ-lərə nisbətən daha yaxşı tolere edilir. Beləliklə, kandesartan və enalaprili müqayisə edən plasebo-nəzarətli tədqiqatda dərmanların antihipertenziv effektivliyində əhəmiyyətli fərqlər aşkar edilməmişdir, lakin kandesartanla müalicə zamanı yan təsirlər enalapril ilə müalicə ilə müqayisədə əhəmiyyətli dərəcədə daha az baş vermişdir (11,3%-ə qarşı 23,5%) , və plasebo ilə müqayisədə əhəmiyyətli dərəcədə az deyil (11,3% -ə qarşı 15,9%). Xəstələrin 3,7% -ində öskürək səbəbiylə Enalapril dayandırılmalı idi, lakin kandesartan qəbul edən xəstələrin heç birində.
Kandesartan və kalsium antaqonisti amlodipin müqayisə edilərkən nə antihipertenziv effektivlik, nə də əlavə təsirlərin tezliyi baxımından əhəmiyyətli fərqlər aşkar edilməmişdir.
ACEİ ilə müalicə zamanı öskürəyin qadınlarda kişilərə nisbətən daha tez-tez baş verdiyini nəzərə alaraq, bu məlumatlar qadınlarda hipertoniyanın ilkin müalicəsi üçün ACEİ və ya tiazid diuretiklərdən daha çox AT1-angiotenzin reseptor blokerlərindən istifadənin daha yaxşı ola biləcəyini göstərir.
Digər AT1-angiotensin reseptor blokerləri kimi kandesartan istifadəsi ACE inhibitorlarının hazırda istifadə edildiyi eyni əlamətlər üçün ümidverici ola bilər: CHF, diabetik nefropatiya və qeyri-diabetik böyrək xəstəliyi.
Hipertansiyonun müalicəsində kandesartandan istifadə təcrübəsi
Mükəmməl dözümlülüklə yanaşı, kandesartan, digər AT1-angiotenzin reseptor blokerləri kimi, yüksək antihipertenziv effektivliyə malikdir. Böyük plasebo nəzarətli və müqayisəli tədqiqatlar göstərdi ki, yüngül və orta dərəcəli hipertansiyonu olan xəstələrdə kandesartan gündə 4-16 mq dozada təyin edilir. monoterapiya kimi təyin olunduqda sistolik qan təzyiqini (SBP) və diastolik qan təzyiqini (DBP) əhəmiyyətli dərəcədə azaldır - orta hesabla 6-16,9/4-10,3 mm Hg. İncəsənət. baza ilə müqayisədə.
Kandesartanın antihipertenziv təsiri terapiyanın ilk həftəsindən sonra görünür və sonrakı həftədə artır. Dərmanın tam antihipertenziv təsirinin təxminən 2/3 hissəsi terapiyanın 1-ci həftəsində, 80 və 90% -i 2 və 4 həftədən sonra əldə edilir. müvafiq müalicə.
Losartan və bəzi digər AT1-angiotensin reseptor blokerlərindən fərqli olaraq, kandesartanın antihipertenziv təsirinin şiddəti aydın şəkildə dərmanın dozasından asılıdır. Bir araşdırma göstərdi ki, plasebo effektinə düzəliş etdikdən sonra DBP orta hesabla 4 mmHg azalıb. İncəsənət. Gündə 4 mq dozada kandesartan qəbul etdikdən 24 saat sonra, 6 mm Hg. İncəsənət. dərmanı gündə 8 mq dozada qəbul etdikdən sonra. və 7,8 mm Hg. İncəsənət. 16 mq/gün dozada.
Kandesartanın mühüm üstünlüyü gündə bir dəfə qəbul edildikdə qan təzyiqini 24 saatdan artıq effektiv şəkildə aşağı salmaq və səhər tezdən qan təzyiqinin yüksəlməsinin qarşısını almaq qabiliyyətidir. Kandesartan şifahi olaraq gündəlik 16 mq dozada qəbul edildikdə, onun antihipertenziv təsiri 36-48 saata qədər davam edir.
Məlum olduğu kimi, son illərdə dərman vasitələrinin antihipertenziv təsirinin müddətini və vahidliyini obyektiv qiymətləndirmək üçün qalıq (son) effektin ən böyük (pik) təsirə nisbətindən istifadə edilmişdir. Hesab edilir ki, yeni antihipertenziv dərmanlar üçün qalığın ən böyük təsirə nisbəti (RE/NE) ən azı 50% (və ya 0,50) olmalıdır. P. Meredith-ə görə, ideal olaraq OE/NE nisbəti 60%-i keçməlidir. TE/NE nisbəti 100%-ə (və ya 1.00) nə qədər yaxın olarsa, dərmanın gün ərzində antihipertenziv təsiri bir o qədər vahid olur və buna görə də inkişaf üçün risk faktorlarından biri kimi tanınan qan təzyiqi dəyişkənliyi bir o qədər azdır. ürək-damar ağırlaşmaları.
Nəzarət edilən tədqiqatların xülasə məlumatlarına görə, kandesartan üçün DBP üçün TE/NE nisbətinin orta dəyərləri 100%-ə yaxındır ki, bu da losartan (60-70%), valsartan (65-70%) ilə müqayisədə xeyli yüksəkdir. , irbesartan (55-77%) və eprosartan (70-90%).
Bu onu göstərir ki, kandesartan losartan və digər AT1-angiotenzin reseptor blokerlərinin əksəriyyəti ilə müqayisədə gün ərzində qan təzyiqində daha vahid azalma təmin edir.
Kandesartan kişilərdə və qadınlarda, orta yaşlı və yaşlı xəstələrdə, şəkərli diabet (DM) və piylənmənin olub-olmamasından asılı olmayaraq qan təzyiqini bərabər şəkildə azaldır. Gündəlik 8-16 mq dozada kandesartan xəstələrin 55-70%-də yaxşı antihipertenziv təsir göstərir. Tiazid diuretikləri və kalsium antaqonistləri kandesartanın, eləcə də digər AT1-angiotenzin reseptor blokerlərinin antihipertenziv təsirini gücləndirir.
Uzun müddətli istifadəsi ilə kandesartan hipertansiyonlu xəstələrdə sol mədəciyin hipertrofiyasının (LVH) geri çevrilməsinə səbəb olur. LVH-nin reqressiyası onun diastolik funksiyasının yaxşılaşması ilə müşayiət olunur.
Müqayisəli randomizə edilmiş CATCH tədqiqatı göstərdi ki, AT1-angiotenzin reseptorlarının blokatoru kandesartan və ACE inhibitoru enalapril eyni dərəcədə hipertansiyonlu xəstələrdə LVH reqressiyasına səbəb olub. Bu, kandesartanı LVH olan xəstələrdə hipertansiyonun uzunmüddətli müalicəsi üçün birinci sıra dərman hesab etməyə əsas verir.
Bu əsrin əvvəllərində AT1-angiotenzin reseptor blokerlərinin 2-ci tip diabetin başlanmasına mane olub-olmaması sualına aydın cavab verən bir neçə böyük nəzarətli tədqiqatlar tamamlandı. angiotenzin reseptor blokerləri, kandesartanın uzunmüddətli təsirlərini qiymətləndirən randomizə edilmiş ALPINE sınaqlarında (2003), SCOPE (2003) və CHARM (2003) əldə edilmişdir (Cədvəl 2).

Kiçik bir 1 illik randomizə edilmiş ALPINE tədqiqatında 392 hipertansif xəstə (orta yaş 55) ya kandesartan (± kalsium antaqonisti felodipin) və ya hidroklorotiyazid (± adrenergik bloker atenolol) qəbul etmişdir. Antihipertenziv müalicənin şiddətində qruplar arasında fərq yox idi. Bununla birlikdə, diüretik qəbul edən xəstələr qrupunda 8 yeni diabet halı inkişaf etdi, lakin kandesartan qəbul edən xəstələr arasında yalnız 1 hadisə (p = 0,030). Metabolik sindrom diüretik qəbul edən 18 xəstədə diaqnoz qoyuldu, lakin yalnız kandesartan qəbul edən 5 xəstədə (p = 0,007) (bax Cədvəl 2).
ALPINE tədqiqatının ümidverici nəticələri 2 böyük randomizə edilmiş sınaqda, SCOPE və CHARM-da əldə edilən məlumatlar ilə təsdiqləndi. Məsələn, hipertansiyonu olan yaşlı xəstələrdə (orta yaş 76 yaş) plasebo ilə idarə olunan SCOPE tədqiqatında kandesartan (bir dozada) ilə müalicə edildikdə 2-ci tip diabet riskində əhəmiyyətli, lakin statistik olaraq əhəmiyyətsiz azalma (20%) aşkar edilmişdir. 8 mq/gün) nəzarət qrupu ilə müqayisədə. Güman etmək olar ki, bu, kandesartanın nisbətən aşağı dozasının təyin edilməsi və ya yaşlı xəstələrdə kandesartanın antidiyabetik təsirinin daha az nəzərə çarpması ilə əlaqədardır. Bu təklif plasebo ilə idarə olunan CHARM sınağının nəticələrinə uyğundur.
Böyük CHARM tədqiqat proqramı CHF-nin müxtəlif formaları olan 7599 xəstədə (orta yaş 66) kandesartanı plasebo ilə müqayisə etdi. Kandesartan gündə 32 mq-a qədər dozada təyin edilmişdir. Müşahidə müddəti 3 ildən çox olub. Şəkərli diabeti olmayan xəstələrdə, kandesartanla müalicənin təsiri altında müşahidə dövründə onun baş vermə ehtimalı əhəmiyyətli dərəcədə azalmışdır (22%). Əlavə təhlillər göstərdi ki, kandesartan müxtəlif müalicələr qəbul edən CHF xəstələrinin müxtəlif kateqoriyalarında yeni diabet hallarının tezliyinə fərqli təsir göstərmişdir.
Beləliklə, ACEI terapiyasına kandesartan və ya plasebo əlavə edilən CHARM-Added-də kandesartanın antidiyabetik təsiri aşkar edilməmişdir. Bu, AT1-angiotensin reseptor blokerlərinin və ACE inhibitorlarının 2-ci tip diabetin eyni patogenetik mexanizmlərinə təsir etdiyini göstərir, buna görə də ACE inhibitorlarına kandesartan əlavə edilməsi CHF olan xəstələrdə yeni diabet hallarının inkişaf ehtimalını azaltmır.
ACE inhibitorlarını qəbul etməyən xəstələrə AT1-angiotensin reseptor blokerlərinin təyin edildiyi vəziyyət fərqlidir. Belə hallarda kandesartan diabetə qarşı təsir göstərir, CHARM-Alternativ tədqiqatında diabetin inkişaf ehtimalını 21% və CHARM-Pserved tədqiqatında 40% azaldır (Cədvəl 2-ə baxın).
Digər amillərdən asılı olaraq CHARM tədqiqat proqramında CHF olan xəstələrdə kandesartanın diabet inkişaf riskinə təsirinin təhlilinin nəticələri maraq doğurur. Məlum oldu ki, kandesartanın antidiabetogen təsiri yaşla zəifləyir və 75 yaş və yuxarı xəstələrdə praktiki olaraq aşkar edilmir. Kandesartan CHF II funksional sinfi (FC) olan xəstələrdə diabetin inkişaf ehtimalını azaldır, lakin CHF III FC olan xəstələrdə buna heç bir təsiri yoxdur. Bu, FC III CHF olan xəstələrin kandesartanın antidiyabetik təsirini zəiflədən ACE inhibitorları və diuretiklər qəbul etmə ehtimalının daha yüksək olması ilə əlaqədar ola bilər.
Beləliklə, AT1-angiotensin reseptor blokerinin kandesartan diabetin inkişafının qarşısını ala biləcəyinə dair sübutlar var (və, ehtimal ki, onun inkişafını) və buna görə də metabolik xəstəlikləri olan xəstələrdə hipertansiyonun uzunmüddətli müalicəsi üçün birinci sıra dərman hesab edilə bilər. sindrom və ya diabet.
Kandesartan eksperimental tədqiqatlarda inandırıcı şəkildə sübut edilmiş böyrək funksiyasına faydalı təsir göstərir. Sistemik qan təzyiqinin azalmasına baxmayaraq, kandesartan ilə müalicə zamanı böyrək qan axını və glomerular filtrasiya sürəti azalmır və ya hətta artmır. İnsanlarda preparatın renoprotektiv təsiri diabetik nefropatiyada ən çox özünü göstərir.
Randomizə edilmiş CALM sınağı mikroalbuminuriya və hipertansiyonlu tip 2 diabetli 197 xəstədə kandesartan və lizinoprilin böyrək təsirlərini müqayisə etdi. 12 həftə ərzində. yarısı kandesartan (16 mq/gün), digər yarısı isə lisinopril (20 mq/gün) qəbul etmişdir. 12 həftədən sonra Randomizasiyadan sonra kandesartan qəbul edən xəstələrin 1/3 hissəsi lisinoprilə, lisinopril qəbul edən xəstələrin isə 1/3 hissəsi kandesartana əlavə edilmişdir. Nəticədə, 12-ci həftədən 24-cü həftəyə qədər xəstələrin 1/3 hissəsi kandesartan (n=66), digər üçdə biri lisinopril (n=64), üçüncüsü isə kandesartan və lisinopril (n=) kombinasiyasını qəbul etmişdir. 67).
Monoterapiya olaraq təyin olunan kandesartan və lisinoprilin antihipertenziv və antialbuminurik təsirlərində əhəmiyyətli fərqlər yox idi. Eyni zamanda, diabetik nefropatiyası olan xəstələrdə kandesartan və lisinoprilin antihipertenziv və antialbuminurik təsirlərinin əlavəliyi aşkar edilmişdir. Məsələn, kandesartan və lisinopril kombinasiyasını qəbul edən xəstələrdə DBP orta hesabla 16,3 mm Hg azalıb. İncəsənət. 10,4 mm Hg-ə qarşı. İncəsənət. və 10,7 mm Hg. İncəsənət. monoterapiya olaraq kandesartan və lisinopril qəbul edən xəstələr qruplarında. Kandesartan və lisinopril ilə monoterapiyadan sonra 24 və 39%-ə qarşı kombinə edilmiş terapiyadan sonra sidiklə albumin ifrazının orta azalması 50% təşkil etmişdir.
Əldə edilmiş nəticələr AT1-angiotenzin reseptor blokerlərinin və ACE inhibitorlarının renoprotektiv təsirlərinin eyni şiddətini göstərir. İlk dəfə olaraq diabetli xəstələrdə AT1-angiotenzin reseptorlarının blokatoru kandesartan və ACE inhibitoru lisinoprilin hemodinamik və böyrək təsirlərinin əlavə xarakteri nümayiş etdirildi.
Böyük randomizə edilmiş plasebo-nəzarətli SCOPE sınağı, kandesartanın hipertansiyonu olan yaşlı xəstələrdə insultun qarşısını almaq qabiliyyətini nümayiş etdirdi. Bildiyiniz kimi, SCOPE tədqiqatına 70 və daha yuxarı yaşda olan 4973 kişi və qadın daxil idi, onların yarısına kandesartan təyin edilmişdir. Bütün xəstələrdə qan təzyiqini idarə etmək üçün digər antihipertenziv dərmanlar istifadə edilmişdir, xüsusən də etik səbəblərə görə, plasebo qrupundakı xəstələrin 85% -i antihipertenziv dərmanlar (ən çox diuretiklər, β-blokerlər və ya kalsium antaqonistləri) əlavə etməli idi. Nəticədə məlum oldu ki, SCOPE tədqiqatı kandesartan qəbul edən xəstələrlə digər antihipertenziv dərmanlar qəbul edən xəstələrin nəzarət qrupu arasında terapiyanın effektivliyini müqayisə edib. Kandesartan qəbul edən xəstələr qrupunda 3,7 illik müşahidədən sonra əsas ürək-damar hadisələrinin tezliyi plasebo qəbul edən qrupla müqayisədə əhəmiyyətli dərəcədə (11%) aşağı olmamışdır və ölümcül olmayan insult halları əhəmiyyətli dərəcədə (28%) aşağı olmuşdur. p = 0 ,04). Bundan əlavə, kandesartan qəbul edən xəstələrdə diabetin yeni hallarında əhəmiyyətli, lakin statistik cəhətdən əhəmiyyətsiz bir azalma (20%) müşahidə edildi (p = 0.09).
Bir neçə nəzarət edilən tədqiqat kandesartan və digər antihipertenziv dərmanların antihipertenziv effektivliyini müqayisə etmişdir. Bu tədqiqatlar göstərdi ki, kandesartan gündə 4-16 mq dozada antihipertenziv təsir göstərir. hidroklorotiyazid (12,5-25 mq/gün), enalapril (10-20 mq/gün) və amlodipin (5 mq/gün) ilə müqayisə edilə bilər.
CANDLE plasebo ilə idarə olunan müqayisəli tədqiqatı göstərdi ki, kandesartan gündə 8 və 16 mq dozada qəbul edilir. plasebo ilə müqayisədə qan təzyiqinin əhəmiyyətli dərəcədə azalmasına səbəb olur. 16 mq kandesartan qəbul etdikdən 24 saat sonra xəstənin oturma vəziyyətində DBP və SBP-də azalma dərəcəsi 50 mq və 100 mq losartan qəbul etdikdən sonra statistik olaraq daha yüksəkdir.
Hipertansiyonlu qadınlarda kandesartanın yüksək antihipertenziv effektivliyi bu yaxınlarda geniş müqayisəli tədqiqatda nümayiş etdirilmişdir. K. Malmquist və başqaları. 429 qadında enalapril və hidroklorotiyazid ilə müqayisədə kandesartanın antihipertenziv effektivliyini və tolerantlığını qiymətləndirdi. Randomizasiyadan sonra xəstələr 6 həftə davam etdilər. kandesartan 8 mq/gün, enalapril 10 mq/gün qəbul edilib. və ya hidroklorotiyazid 12,5 mq/gün. 6-cı həftənin sonunda dərmanların dozalarının ikiqat artırılmasına icazə verildi. Müalicə cəmi 12 həftə davam etdi. Kandesartanın antihipertenziv təsiri həm ilkin, həm də ikiqat dozada enalapril və hidroklorotiyazidin təsirindən daha aydın olmuşdur (Cədvəl 3).

Beləliklə, hipertansiyonlu qadınlarda kandesartan nəinki ACE inhibitoru enalapril və tiazid diuretik hidroklorotiyaziddən daha yaxşı tolere edildi, həm də onların antihipertenziv effektivliyini aşdı. Bu məlumatlar göstərir ki, kandesartan və digər AT1-angiotenzin reseptor blokerləri tiazid diuretikləri və ya ACEİ-lərlə müqayisədə qadınlarda hipertansiyonun uzunmüddətli müalicəsi üçün daha perspektivli ola bilər.
R. Fogari və b. hipertoniyanın yüngül və orta formaları olan 40 xəstədə dörd AT1 blokerinin - losartan, valsartan, irbesartan və kandesartanın antihipertenziv effektivliyini müqayisə etmişdir. Tövsiyə olunan ilkin dozada valsartan (80 mq/gün) və irbesartan (150 mq/gün) losartandan (50 mq/gün) daha effektiv olub: qan təzyiqinin orta hesabla 13,8/9,8 və 14,1/9 azalması. 9 mmHg İncəsənət. 9,9/6,9 mmHg-ə qarşı. İncəsənət. Kandesartan (8 mq/gün) ilə müalicə zamanı qan təzyiqinin azalması orta hesabla 10,8/7,9 mm Hg təşkil etmişdir. İncəsənət. və tədqiq edilən digər AT1-angiotenzin reseptor blokerlərindən əhəmiyyətli dərəcədə fərqlənməmişdir.
İlkin dozanın ikiqat artırılmasından sonra 4 AT1 blokerinin antihipertenziv effektivliyində müqayisə edilən əhəmiyyətli fərqlər müşahidə edilməmişdir. Hesablamalar göstərir ki, AT1-angiotenzin reseptor blokerlərinin ekvipotent gündəlik dozaları: losartan üçün 80,2 mq, valsartan üçün 115,5 mq, irbesartan üçün 216,6 mq və kandesartan üçün 13,7 mqdir. Plasebo dövrü ilə müqayisədə, AT1 blokerləri qəbul edən xəstələrdə plazma renin aktivliyi əhəmiyyətli dərəcədə artmışdır və renin səviyyələri kandesartan qəbul edərkən ən yüksək, losartan qəbulu dövründə isə ən aşağı olmuşdur (müvafiq olaraq 248 ± 85 və 152 ± 53 pq/ml). plasebo qəbul edərkən 41 ± 16 pg/ml ilə müqayisədə).
AT1 blokerləri ilə müalicə zamanı reaktiv hiperreninemiyanın şiddətinin RAS fəaliyyətinin inhibə dərəcəsini əks etdirdiyini nəzərə alaraq, əldə edilən məlumatlar dolayı yolla kandesartanın AT1 angiotenzin reseptorlarına daha güclü və güclü bağlandığı təcrübi tədqiqatların nəticələrini təsdiqləyir. losartan, valsartan və ya irbesartandan daha uzun müddət.
Beləliklə, yeni AT1-angiotensin reseptor blokatoru kandesartan 24-36 saatdan çox davam edən və xəstələrin cinsindən, yaşından və bədən çəkisindən asılı olmayan aydın antihipertenziv təsirə malikdir. Uzunmüddətli istifadəsi ilə kandesartan LVH-nin əks inkişafına səbəb olur, renoprotektiv təsir göstərir və beyin insultunun inkişafının qarşısını alır. Yüksək antihipertenziv effektivliyi ilə yanaşı, kandesartan əla dözümlülüyü ilə xarakterizə olunur ki, bu da onun arterial hipertansiyonun (AH) müalicəsində geniş tətbiqi üçün əsasdır. CALM tədqiqatının nəticələri kandesartanın diabetik nefropatiyanın müalicəsində faydalı olacağına ümid verir.

CHF müalicəsində kandesartandan istifadə təcrübəsi
CHF müalicəsi kandesartan və digər AT1-angiotenzin reseptor blokerlərinin klinik istifadəsinin başqa perspektivli sahəsidir. Kandesartanın ürək çatışmazlığının müasir müalicəsində yeri, nəticələri bu yaxınlarda dərc edilmiş böyük CHARM tədqiqat proqramının bir hissəsi olaraq həyata keçirilən 3 randomizə edilmiş, plasebo nəzarətli sınaq zamanı müəyyən edilmişdir.
Məlum olduğu kimi, CHARM tədqiqat proqramı çərçivəsində (Ürək çatışmazlığında Candesartan cilexetil Reduction of Mortality and morbidity, 1999-2003) 3 müstəqil plasebo-nəzarətli tədqiqat aparılmışdır: 1) CHARM.Əlavə tədqiqat - LV sistolik 2548 xəstə adekvat dozada ACEI qəbul edən disfunksiya (boşaltma fraksiyası LV 40%); 2) CHARM-Alternativ tədqiqat - ACE inhibitorlarına dözə bilməyən LV sistolik disfunksiyası olan 2048 xəstə (LV ejeksiyon fraksiyası 40%); 3) CHARM-Saxlanılan tədqiqat - LV sistolik funksiyası qorunmuş 3023 xəstə (boşaltma fraksiyası >40%).
Kandesartan (32 mq/gün) təsiri altında CHF xəstələrinin ölüm nisbəti əhəmiyyətli dərəcədə azalıb - orta hesabla 10% (p = 0,032). Eyni zamanda, ürək-damar səbəblərindən ölüm 13% azalıb (p=0,006). Ürək-damar səbəblərindən ümumi ölüm və ölüm hallarının azalması LV sistolik disfunksiyası olan xəstələrdə xüsusilə əhəmiyyətli olmuşdur (müvafiq olaraq 12% və 16% azalma).
İlkin son nöqtənin (ürək-damar səbəblərindən ölüm və ya CHF səbəbiylə xəstəxanaya yerləşdirmə) tezliyi CHF olan xəstələrdə kandesartanla müalicə edildikdə orta hesabla 16% azalmışdır (p).<0,0001), в том числе на 15% в исследовании CHARM-Added.
CHARM tədqiqat proqramı çərçivəsində aparılan fərdi tədqiqatların nəticələrinin təhlili praktiki əhəmiyyət kəsb edir. Beləliklə, CHARM-Alternativ tədqiqatının məlumatları təsdiq etdi ki, kandesartan və digər AT1-angiotenzin reseptor blokerləri CHF olan xəstələrdə ACE inhibitorlarına alternativ hesab edilə bilər və ACEI-yə qarşı dözümsüzlük hallarında uğurla istifadə edilə bilər. CHARM-Pserved tədqiqatı göstərdi ki, kandesartan və digər AT1-angiotenzin reseptor blokerləri LV sistolik funksiyası qorunmuş (boşaltma fraksiyası >40%) olan xəstələrdə CHF müalicəsində faydalı ola bilər.
CHARM-Added tədqiqatının nəticələrini təhlil edərkən, LV sistolik disfunksiyası nəticəsində yaranan CHF olan xəstələrdə ACEİ-nin maksimum dozası əsas kimi istifadə olunarsa, kandesartanın ACEİ-yə əlavə edilməsindən əhəmiyyətli faydanın olmayacağı təklif edilmişdir. terapiya. Başqa sözlə, AT1-angiotensin reseptor blokerlərinin, ACE inhibitorlarının nisbətən kiçik dozaları səbəbindən adekvat şəkildə basdırıla bilmədiyi hallarda RAS fəaliyyətinin daha da bastırılmasına səbəb olduğu güman edilirdi.
CHARM-Added tədqiqatının nəticələrinin xüsusi təhlili bunun belə olmadığını göstərdi. Məlum oldu ki, LV sistolik disfunksiyası nəticəsində yaranan CHF olan xəstələrdə kandesartan əlavə edilməsi ürək-damar səbəblərindən ölümlərin ümumi sayının və CHF (ilkin son nöqtə) səbəbindən xəstəxanaya yerləşdirmənin ümumi sayının azalmasına gətirib çıxarır, təkcə ümumi deyil (15%) həmçinin ACE inhibitorlarının tövsiyə olunan maksimum dozalarını qəbul edən xəstələrdə (orta hesabla 25%). ACEİ-yə kandesartanın əlavə edilməsinin CHF gedişinə faydalı təsiri əlavə olaraq beta-blokerlər qəbul edən xəstələrdə də davam etdi.
Buna görə də, ACE inhibitorları və beta-blokerlər qəbul edən LV sistolik disfunksiyası nəticəsində yaranan CHF olan xəstələrdə kandesartan (və yəqin ki, digər AT1-angiotenzin reseptor blokerləri) əlavə etmək təhlükəsiz deyil, həm də kursa faydalı təsir göstərir və xəstəliyin nəticəsi.
Beləliklə, CHARM tədqiqat layihəsi çərçivəsində uzun müddət fəaliyyət göstərən AT1-angiotenzin reseptor blokatoru kandesartanın həm pozulmuş, həm də qorunan LV sistolik funksiyası olan xəstələrdə CHF-də həyatın uzunmüddətli proqnozunu yaxşılaşdırdığına dair təkzibolunmaz sübutlar əldə edilmişdir. Proqnozun yaxşılaşması, görünür, xəstələrin cinsindən və yaşından, CHF-nin etiologiyasından və ya müşayiət olunan terapiyadan asılı deyil.
Beləliklə, AT1-angiotensin reseptor bloker kandesartan, 24-36 saatdan çox davam edən və xəstələrin cinsindən, yaşından və bədən çəkisindən asılı olmayan açıq bir antihipertenziv təsirə malikdir. Uzunmüddətli istifadəsi ilə kandesartan LVH-nin əks inkişafına səbəb olur, antidiyabetik və renoprotektiv təsir göstərir və beyin insultunun inkişafının qarşısını alır. Kandesartan yüksək antihipertenziv effektivliyi ilə yanaşı, hipertoniyanın müalicəsində geniş tətbiqi üçün əsas olan əla dözümlülüyü ilə xarakterizə olunur. Kandesartandan klinik istifadə təcrübəsi onun təkcə hipertoniyanın müxtəlif formalarında deyil, həm də CHF, diabetik nefropatiya və qeyri-diabetli böyrək xəstəliklərində istifadəsinin vəd edildiyini göstərir.

1982-ci ildə yapon tədqiqatçıları Furukawa et al. imidazol törəmələrinin angiotenzin II-nin pressor təsirinin antaqonistləri kimi çıxış edə biləcəyini göstərdi. Keçən əsrin 80-ci illərinin sonu və 90-cı illərin əvvəllərində RAS-ın aktivləşdirilməsinin təsirinə daha seçici və spesifik təsir göstərən dərmanlar sintez edilmişdir. Bunlar RAS aktivləşdirilməsinin əsas ürək-damar və böyrək təsirlərinə vasitəçilik edən AT 1 reseptorlarının II antaqonistləri kimi fəaliyyət göstərən AT 1 angiotenzin reseptor blokerləridir.

Məlumdur ki, ACE inhibitorlarının (eləcə də digər antihipertenziv dərmanların) uzunmüddətli istifadəsi ilə neyrohormonlara təsirinin azalması (aldosteron və angiotenzin sintezinin bərpası) ilə ifadə olunan "qaçış" effekti meydana gəlir. AT II formalaşmasının qeyri-ACE yolu tədricən aktivləşməyə başlayır.

AT II-nin təsirini azaltmağın başqa bir yolu AT I reseptorlarının selektiv blokadasıdır, bu da AT 2 reseptorlarını stimullaşdırır, halbuki kallikrein-kinin sisteminə heç bir təsiri yoxdur (fəaliyyətinin gücləndirilməsi ACE-nin müsbət təsirlərinin bir hissəsini müəyyən edir). Beləliklə, ACE inhibitorları AT II-nin mənfi təsirinin qeyri-selektiv blokadasını həyata keçirirlərsə, AT II reseptor blokerləri AT II-nin AT 1 reseptorlarına təsirinin selektiv (tam) blokadasını həyata keçirirlər.

Hal-hazırda AT II üçün iki növ reseptor ən yaxşı öyrənilmişdir, AT 1 və AT 2-də müxtəlif funksiyaları yerinə yetirir.

· vazokonstriksiya;

· aldosteronun sintezi və ifrazının stimullaşdırılması;

· Na + -nın boru şəklində reabsorbsiyası;

böyrək qan axınının azalması;

· hamar əzələ hüceyrələrinin proliferasiyası;

· ürək əzələsinin hipertrofiyası;

· norepinefrin ifrazının artması;

· vazopressinin sərbəst buraxılmasının stimullaşdırılması;

· renin əmələ gəlməsinin qarşısının alınması;

· susuzluğun stimullaşdırılması.

· vazodilatasiya;

· natriuretik təsir;

NO və prostasiklinin sərbəst buraxılması;

· antiproliferativ təsir;

· apoptozun stimullaşdırılması;

· embrion toxumalarının diferensiasiyası və inkişafı.

AT 1 reseptorları damar divarında, böyrəküstü vəzilərdə və qaraciyərdə lokallaşdırılmışdır. AT II-nin arzuolunmaz təsirləri AT 1 reseptorları vasitəsilə həyata keçirilir. AT 2 reseptorları da orqanizmdə geniş şəkildə mövcuddur: mərkəzi sinir sistemi, damar endoteliyası, adrenal bezlər və reproduktiv orqanlar.

ACE inhibitorları, AT II meydana gəlməsini maneə törətməklə, həm AT 1, həm də AT 2 reseptorlarının stimullaşdırılmasının təsirini maneə törədirlər. Bu vəziyyətdə, yalnız arzuolunmaz deyil, həm də AT 2 reseptorları vasitəsilə vasitəçilik edilən AT II-nin fizioloji təsiri, xüsusən də təmir, regenerasiya, antiproliferativ təsir və əlavə vazodilatasiya bloklanır. AT II reseptor blokerləri yalnız AT 1 reseptorlarına qarşı seçiciliyə malikdir və bununla da AT II-nin zərərli təsirlərini bloklayır.

AT1-angiotenzin reseptor blokerlərinin antihipertenziv təsiri və digər farmakoloji təsirləri bir neçə mexanizmə əsaslanır - bir birbaşa və ən azı iki dolayı (vasitəçi).

AT 1-angiotenzin reseptor blokerlərinin farmakoloji təsirlərinin birbaşa mexanizmi AT 1-angiotenzin reseptorlarının vasitəçilik etdiyi angiotenzin II (və angiotenzin III) təsirinin zəifləməsi ilə əlaqələndirilir.

AT1-angiotenzin reseptor blokerlərinin farmakoloji təsirinin dolayı mexanizmləri AT1 reseptor blokadası şəraitində RAS-ın reaktiv hiperaktivasiyası ilə əlaqələndirilir ki, bu da angiotenzin II, həmçinin angiotenzin III və angiotenzin IV-nin əmələ gəlməsinə səbəb olur. RAAS-ın bütün effektor peptidləri, AT 1 reseptorlarının blokadası şəraitində, AT 2 - AT 3 - AT 4 və AT x reseptorlarının əlavə stimullaşdırılmasına səbəb olur (Cədvəl 1).

Cədvəl 1

Blokada ilə əlaqəli AT 1 blokerlərinin farmakoloji təsiri

AT 1 reseptorları və AT 2 reseptorlarının dolayı stimullaşdırılması

Alt qrup dərmanları istisna olunur. Yandır

Təsvir

Angiotensin II reseptor antaqonistləri və ya AT 1 reseptor blokerləri antihipertenziv dərmanların yeni qruplarından biridir. O, angiotenzin reseptorları ilə qarşılıqlı əlaqə vasitəsilə renin-angiotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) fəaliyyətini modulyasiya edən dərmanları birləşdirir.

RAAS qan təzyiqinin tənzimlənməsində, arterial hipertenziya və xroniki ürək çatışmazlığının (CHF) patogenezində, eləcə də bir sıra digər xəstəliklərdə mühüm rol oynayır. Angiotenzinlər (dan anjio- damar və gərginlik- gərginlik) - qaraciyərdə sintez olunan qan plazmasının qlikoproteini (alfa 2 qlobulin) olan angiotensinogendən orqanizmdə əmələ gələn peptidlər. Renin (böyrəklərin jukstaglomerular aparatında əmələ gələn ferment) təsiri altında pressor aktivliyi olmayan angiotensinogen polipeptid hidrolizə məruz qalır və sonrakı çevrilmələrə asanlıqla məruz qalan bioloji cəhətdən qeyri-aktiv dekapeptid olan angiotenzin I əmələ gətirir. Ağciyərlərdə əmələ gələn angiotenzin-çevirici fermentin (ACE) təsiri altında angiotenzin I yüksək aktiv endogen pressor birləşmə olan oktapeptid - angiotenzin II-yə çevrilir.

Angiotensin II RAAS-ın əsas effektor peptididir. Güclü vazokonstriktor təsirinə malikdir, periferik damarların müqavimətini artırır, qan təzyiqinin sürətlə artmasına səbəb olur. Bundan əlavə, aldosteronun ifrazını stimullaşdırır və yüksək konsentrasiyalarda antidiuretik hormonun ifrazını artırır (natrium və suyun reabsorbsiyasının artması, hipervolemiya) və simpatik aktivləşdirməyə səbəb olur. Bütün bu təsirlər hipertansiyonun inkişafına kömək edir.

Angiotensin II sürətlə metabolizə olunur (yarımparçalanma dövrü - 12 dəqiqə) aminopeptidaza A-nın iştirakı ilə angiotenzin III-ün əmələ gəlməsi ilə və sonra bioloji aktivliyə malik olan aminopeptidaza N - angiotenzin IV təsiri altında. Angiotenzin III böyrəküstü vəzilər tərəfindən aldosteron istehsalını stimullaşdırır və müsbət inotrop aktivliyə malikdir. Angiotenzin IV, ehtimal ki, hemostazın tənzimlənməsində iştirak edir.

Məlumdur ki, aktivləşməsi qısamüddətli təsirlərə (o cümlədən vazokonstriksiya, arterial təzyiqin artması, aldosteron sekresiyası kimi) gətirib çıxaran sistemli qan dövranının RAAS-dan başqa müxtəlif orqan və toxumalarda yerli (toxuma) RAAS mövcuddur. , daxil ürəkdə, böyrəklərdə, beyində, qan damarlarında. RAAS toxumasının aktivliyinin artması angiotenzin II-nin uzunmüddətli təsirinə səbəb olur ki, bu da hədəf orqanlarda struktur və funksional dəyişikliklərlə özünü göstərir və miokardın hipertrofiyası, miofibroz, beyin damarlarının aterosklerotik zədələnməsi, böyrəklərin zədələnməsi və s. kimi patoloji proseslərin inkişafına səbəb olur. .

İndi göstərilmişdir ki, insanlarda angiotenzin I-nin angiotenzin II-yə çevrilməsi üçün ACE-dən asılı yola əlavə olaraq, ximazları, katepsin G, tonin və digər serin proteazları əhatə edən alternativ yollar mövcuddur. Ximazlar və ya ximotripsinəbənzər proteazlar molekulyar çəkisi təxminən 30.000 olan qlikoproteinlərdir. Ximazlar angiotenzin I üçün yüksək spesifikliyə malikdirlər. Müxtəlif orqan və toxumalarda angiotenzin II formalaşmasının ya ACE-dən asılı, ya da alternativ yolları üstünlük təşkil edir. Beləliklə, insanın miokard toxumasında ürək serin proteazı, onun DNT və mRNT-si aşkar edilmişdir. Üstəlik, bu fermentin ən böyük miqdarı sol mədəciyin miokardında olur, burada ximaz yolunun 80% -dən çoxunu təşkil edir. Anjiotenzin II-nin kimyadan asılı formalaşması miokardın interstitiumunda, adventisiyada və damar mühitində üstünlük təşkil edir, qan plazmasında isə ACE-dən asılı formalaşma baş verir.

Angiotenzin II də toxuma plazminogen aktivatoru, tonin, katepsin G və s. ilə katalizləşən reaksiyalar vasitəsilə birbaşa angiotensinogendən əmələ gələ bilər.

Güman edilir ki, angiotenzin II-nin formalaşması üçün alternativ yolların aktivləşdirilməsi ürək-damar sisteminin yenidən qurulması proseslərində mühüm rol oynayır.

Anjiotenzin II-nin fizioloji təsiri, digər bioloji aktiv angiotenzinlər kimi, xüsusi angiotenzin reseptorları vasitəsilə hüceyrə səviyyəsində həyata keçirilir.

Bu günə qədər angiotenzin reseptorlarının bir neçə alt növünün mövcudluğu müəyyən edilmişdir: AT 1, AT 2, AT 3 və AT 4 və s.

İnsanlarda membrana bağlı, G-proteinlə birləşmiş angiotenzin II reseptorlarının iki alt növü müəyyən edilmişdir və ən tam öyrənilmişdir - AT 1 və AT 2 alt tipləri.

AT 1 reseptorları müxtəlif orqan və toxumalarda, əsasən damarların hamar əzələlərində, ürəkdə, qaraciyərdə, adrenal korteksdə, böyrəklərdə, ağciyərlərdə və beynin bəzi nahiyələrində lokallaşdırılmışdır.

Anjiotenzin II-nin fizioloji təsirlərinin əksəriyyəti, o cümlədən əlverişsiz olanlar, AT 1 reseptorları vasitəsilə həyata keçirilir:

Arterial vazokonstriksiya, o cümlədən. böyrək glomeruli arteriollarının vazokonstriksiyası (xüsusilə efferent), böyrək glomerulunda hidravlik təzyiqin artması,

proksimal böyrək borularında natrium reabsorbsiyasının artması,

Adrenal korteks tərəfindən aldosteronun ifrazı

Vazopressin, endotelin-1 ifrazı,

Renin buraxılması

Simpatik sinir uclarından norepinefrin ifrazının artması, simpatik-adrenal sistemin aktivləşməsi,

Damar hamar əzələ hüceyrələrinin yayılması, intimal hiperplaziyası, kardiyomiyositlərin hipertrofiyası, damarların və ürəyin yenidən qurulması proseslərinin stimullaşdırılması.

RAAS-ın həddindən artıq aktivləşməsi fonunda arterial hipertenziyada angiotensin II-nin AT 1 reseptor vasitəçiliyi ilə birbaşa və ya dolayı yolla qan təzyiqinin artmasına kömək edir. Bundan əlavə, bu reseptorların stimullaşdırılması angiotenzin II-nin ürək-damar sisteminə zərərli təsiri ilə müşayiət olunur, o cümlədən miokard hipertrofiyasının inkişafı, arterial divarların qalınlaşması və s.

AT 2 reseptorlarının vasitəçiliyi ilə angiotenzin II-nin təsiri yalnız son illərdə aşkar edilmişdir.

Dölün toxumalarında (beyin daxil olmaqla) çoxlu sayda AT 2 reseptorları aşkar edilmişdir. Postnatal dövrdə insan toxumalarında AT 2 reseptorlarının sayı azalır. Xüsusilə AT 2 reseptorlarını kodlayan genin pozulduğu siçanlarda aparılan eksperimental tədqiqatlar onların böyümə və yetkinləşmə proseslərində, o cümlədən hüceyrə proliferasiyası və differensiasiyasında, embrion toxumalarının inkişafı və kəşfiyyat davranışının formalaşmasında iştirak etdiyini göstərir.

AT 2 reseptorları ürəkdə, qan damarlarında, adrenal bezlərdə, böyrəklərdə, beynin bəzi bölgələrində, reproduktiv orqanlarda, o cümlədən. uşaqlıq yolunda, atretik yumurtalıq follikullarında, həmçinin dəri yaralarında. Göstərilmişdir ki, AT 2 reseptorlarının sayı toxumaların zədələnməsi (qan damarları daxil olmaqla), miokard infarktı və ürək çatışmazlığı ilə arta bilər. Bu reseptorların toxuma bərpası və proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümü (apoptoz) proseslərində iştirak edə biləcəyi güman edilir.

Son tədqiqatlar göstərir ki, AT 2 reseptorlarının vasitəçiliyi ilə angiotenzin II-nin ürək-damar təsirləri AT 1 reseptorlarının stimullaşdırılması nəticəsində yaranan təsirlərin əksinədir və nisbətən zəif ifadə olunur. AT 2 reseptorlarının stimullaşdırılması vazodilatasiya, hüceyrə böyüməsinin inhibəsi, o cümlədən. hüceyrə proliferasiyasının basdırılması (damar divarının endotel və hamar əzələ hüceyrələri, fibroblastlar və s.), kardiyomiyositlərin hipertrofiyasının inhibəsi.

İnsanlarda angiotenzin II tip 2 reseptorlarının (AT 2) fizioloji rolu və onların ürək-damar homeostazı ilə əlaqəsi hazırda tam başa düşülmür.

RAAS-ın eksperimental tədqiqatlarında istifadə olunan yüksək selektiv AT 2 reseptor antaqonistləri (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319) sintez edilmişdir.

Digər angiotenzin reseptorları və onların insanlarda və heyvanlarda rolu az öyrənilmişdir.

AT 1 reseptorlarının, AT 1a və AT 1b alt tipləri, peptid angiotenzin II agonistlərinə yaxınlıqlarına görə fərqlənirlər (bu alt növlər insanlarda tapılmadı) siçovul mezanjiumunun hüceyrə mədəniyyətindən təcrid edilmişdir. Fizioloji rolu hələ aydın olmayan AT 1c reseptor alt növü siçovul plasentasından təcrid edilmişdir.

Neyron membranlarında angiotenzin II-yə yaxınlığı olan AT 3 reseptorları var, onların funksiyası məlum deyil; AT 4 reseptorları endotel hüceyrələrində yerləşir. Bu reseptorlarla qarşılıqlı əlaqədə olan angiotenzin IV endoteldən plazminogen aktivator tip 1 inhibitorunun sərbəst buraxılmasını stimullaşdırır. AT 4 reseptorları da neyronların membranlarında, o cümlədən. hipotalamusda, ehtimal ki, beyində onlar idrak funksiyalarına vasitəçilik edirlər. Anjiotenzin IV-dən əlavə, angiotenzin III də AT 4 reseptorları üçün tropizmə malikdir.

RAAS-ın uzunmüddətli tədqiqatları təkcə bu sistemin homeostazın tənzimlənməsində, ürək-damar patologiyasının inkişafında əhəmiyyətini və hədəf orqanların funksiyalarına təsirini aşkar etmədi, bunlardan ən vacibləri ürək, qan damarları, böyrəklər və beyin, həm də RAAS-ın ayrı-ayrı hissələrinə məqsədyönlü şəkildə təsir edən dərmanların yaradılmasına səbəb oldu.

Anjiotenzin reseptorlarını bloklayan dərmanların yaradılmasının elmi əsası angiotenzin II inhibitorlarının öyrənilməsi idi. Eksperimental tədqiqatlar göstərir ki, onun əmələ gəlməsini və ya təsirini maneə törədə bilən və bununla da RAAS-ın fəaliyyətini azalda bilən angiotensin II antaqonistləri angiotensinogen əmələ gəlməsinin inhibitorları, renin sintezinin inhibitorları, ACE-nin əmələ gəlməsinin və ya fəaliyyətinin inhibitorları, antikorlar, angiotenzin reseptor antaqonistləri, o cümlədən sintetik qeyri-peptid birləşmələri, xüsusilə AT 1 reseptorlarını bloklayan və s.

1971-ci ildə terapevtik praktikaya təqdim edilən ilk angiotensin II reseptor blokatoru angiotenzin II-yə strukturuna oxşar peptid birləşməsi olan saralazin idi. Saralazin angiotenzin II-nin təzyiq təsirini maneə törədir və periferik damarların tonunu azaldır, plazmada aldosteronun tərkibini azaldır və qan təzyiqini aşağı salır. Bununla birlikdə, 70-ci illərin ortalarına qədər saralazinin istifadəsi təcrübəsi göstərdi ki, o, qismən agonist xüsusiyyətlərə malikdir və bəzi hallarda zəif proqnozlaşdırılan təsir göstərir (həddindən artıq hipotenziya və ya hipertoniya şəklində). Eyni zamanda, yaxşı bir hipotenziv təsir yüksək səviyyədə renin ilə əlaqəli şərtlərdə özünü göstərdi, angiotenzin II-nin aşağı səviyyəsi və ya sürətli inyeksiya fonunda qan təzyiqi yüksəldi. Aqonistik xüsusiyyətlərin olması, həmçinin sintezin mürəkkəbliyi və parenteral tətbiq ehtiyacı səbəbindən saralazin geniş praktik istifadəyə məruz qalmamışdır.

90-cı illərin əvvəllərində şifahi olaraq qəbul edildikdə təsirli olan ilk peptid olmayan selektiv AT 1 reseptor antaqonisti sintez edildi - antihipertenziv agent kimi praktik istifadə olunan losartan.

Hal-hazırda dünya tibbi praktikasında bir neçə sintetik qeyri-peptid selektiv AT 1 blokerləri istifadə olunur və ya klinik sınaqlardan keçirilir - valsartan, irbesartan, kandesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan medoksomil, azilsartan medoxomil, zolarsartan, tazosartanzo və tazosartanzo deyil. hələ Rusiyada qeydiyyatdan keçmişdir).

Anjiotenzin II reseptor antaqonistlərinin bir neçə təsnifatı var: kimyəvi quruluşa, farmakokinetik xüsusiyyətlərinə, reseptorlara bağlanma mexanizminə və s.

Kimyəvi quruluşuna görə peptid olmayan AT 1 reseptor blokerlərini 3 əsas qrupa bölmək olar:

Bifenil tetrazol törəmələri: losartan, irbesartan, kandesartan, valsartan, tazosartan;

Bifenil qeyri-tetrazol birləşmələri - telmisartan;

Bifenil olmayan tetrazol olmayan birləşmələr - eprosartan.

Farmakoloji aktivliyin mövcudluğuna əsasən, AT 1 reseptor blokerləri aktiv dozaj formalarına və ön dərmanlara bölünür. Beləliklə, valsartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan özləri farmakoloji aktivliyə malikdirlər, kandesartan sileksetil isə yalnız qaraciyərdə metabolik transformasiyalardan sonra aktivləşir.

Bundan əlavə, AT 1 blokerləri aktiv metabolitlərin mövcudluğundan və ya olmamasından asılı olaraq fərqlənir. Losartan və tazosartan aktiv metabolitlərə malikdir. Məsələn, losartanın aktiv metaboliti EXP-3174 losartandan daha güclü və uzunmüddətli təsirə malikdir (EXP-3174-ün farmakoloji aktivliyi losartandan 10-40 dəfə çoxdur).

Reseptorlara bağlanma mexanizminə görə, AT 1 reseptor blokerləri (həmçinin onların aktiv metabolitləri) rəqabətli və qeyri-rəqabətli angiotenzin II antaqonistlərinə bölünür. Beləliklə, losartan və eprosartan AT 1 reseptorlarına reversiv şəkildə bağlanır və rəqabətli antaqonistlərdir (yəni müəyyən şərtlərdə, məsələn, qan həcminin azalmasına cavab olaraq angiotenzin II səviyyəsinin artması ilə, onlar bağlanma yerlərindən kənarlaşdırıla bilər. ), valsartan, irbesartan, kandesartan, telmisartan, eləcə də losartan EXP-3174 aktiv metaboliti rəqabətə davamlı olmayan antaqonistlər kimi çıxış edir və reseptorlara geri dönməz şəkildə bağlanır.

Bu qrupdakı dərmanların farmakoloji təsiri angiotenzin II-nin ürək-damar təsirlərinin aradan qaldırılması ilə bağlıdır. vazopressor.

Anjiotenzin II reseptor antaqonistlərinin antihipertenziv təsiri və digər farmakoloji təsirləri bir neçə yolla (bir birbaşa və bir neçə dolayı) həyata keçirildiyinə inanılır.

Bu qrupdakı dərmanların əsas təsir mexanizmi AT 1 reseptorlarının blokadası ilə bağlıdır. Onların hamısı yüksək selektiv AT 1 reseptor antaqonistləridir. Göstərilmişdir ki, onların AT 1 reseptorlarına yaxınlığı AT 2 reseptorlarından minlərlə dəfə çoxdur: losartan və eprosartan üçün 1 min dəfədən çox, telmisartan üçün - 3 mindən çox, irbesartan - 8,5 min, losartan EXP-nin aktiv metaboliti. −3174 və kandesartan - 10 min, olmesartan - 12,5 min, valsartan - 20 min dəfə.

AT 1 reseptorlarının blokadası bu reseptorların vasitəçiliyi ilə angiotenzin II-nin təsirinin inkişafının qarşısını alır, bu da angiotenzin II-nin damar tonusuna mənfi təsirinin qarşısını alır və yüksək qan təzyiqinin azalması ilə müşayiət olunur. Bu dərmanların uzun müddət istifadəsi angiotenzin II-nin damarların hamar əzələ hüceyrələrinə, mezangial hüceyrələrə, fibroblastlara proliferativ təsirinin zəifləməsinə, kardiomiositlərin hipertrofiyasının azalmasına və s.

Məlumdur ki, böyrəklərin juxtaglomerular aparatının hüceyrələrinin AT 1 reseptorları reninin sərbəst buraxılmasının tənzimlənməsi prosesində iştirak edir (mənfi rəy prinsipinə uyğun olaraq). AT 1 reseptorlarının blokadası renin aktivliyinin kompensasiyaedici artmasına, angiotenzin I, angiotenzin II istehsalının artmasına və s.

AT 1 reseptorlarının blokadası fonunda angiotenzin II səviyyəsinin artması şəraitində bu peptidin qoruyucu xüsusiyyətləri özünü göstərir, AT 2 reseptorlarının stimullaşdırılması yolu ilə həyata keçirilir və vazodilatasiya, proliferativ proseslərin yavaşlaması və s.

Bundan əlavə, angiotenzin I və II səviyyəsinin artması fonunda angiotenzin-(1-7) əmələ gəlir. Angiotenzin-(1-7) neytral endopeptidazanın təsiri altında angiotenzin I-dən və prolil endopeptidazanın təsiri altında angiotenzin II-dən əmələ gəlir və damar genişləndirici və natriuretik təsir göstərən RAAS-ın digər effektor peptididir. Anjiotensin-(1-7)-nin təsiri hələ müəyyən edilməmiş AT x reseptorları vasitəsilə həyata keçirilir.

Hipertansiyonda endotel disfunksiyasının son tədqiqatları göstərir ki, angiotenzin reseptor blokerlərinin ürək-damar təsirləri də endotel modulyasiyası və azot oksidinin (NO) istehsalına təsirləri ilə əlaqəli ola bilər. Əldə edilən eksperimental məlumatlar və fərdi klinik tədqiqatların nəticələri olduqca ziddiyyətlidir. Ola bilsin ki, AT 1 reseptorlarının blokadası fonunda endoteldən asılı sintez və azot oksidinin sərbəst buraxılması artır ki, bu da vazodilatasiyanı, trombositlərin aqreqasiyasını və hüceyrə proliferasiyasını azaldır.

Beləliklə, AT 1 reseptorlarının spesifik blokadası açıq bir antihipertenziv və orqanoprotektiv təsir göstərməyə imkan verir. AT 1 reseptorlarının blokadası fonunda angiotensin II-nin (və angiotenzin II reseptorlarına yaxınlığı olan angiotenzin III) ürək-damar sisteminə mənfi təsirləri inhibə olunur və ehtimal ki, onun qoruyucu təsiri özünü göstərir (AT 2-nin stimullaşdırılması ilə). reseptorları) və təsiri də AT x reseptorlarını stimullaşdırmaqla angiotensin-(1-7) inkişaf etdirir. Bütün bu təsirlər vazodilatasiyaya və angiotenzin II-nin damar və ürək hüceyrələrinə proliferativ təsirinin zəifləməsinə kömək edir.

AT 1 reseptor antaqonistləri qan-beyin baryerinə nüfuz edə və simpatik sinir sistemində vasitəçi proseslərin fəaliyyətini maneə törədə bilər. Mərkəzi sinir sistemində simpatik neyronların presinaptik AT 1 reseptorlarını bloklayaraq, onlar norepinefrin ifrazını maneə törədir və damarların hamar əzələlərində adrenergik reseptorların stimullaşdırılmasını azaldır ki, bu da vazodilatasiyaya səbəb olur. Eksperimental tədqiqatlar göstərir ki, bu əlavə vazodilatator təsir mexanizmi eprosartan üçün daha xarakterikdir. Losartan, irbesartan, valsartan və s.-nin simpatik sinir sisteminə təsiri haqqında məlumatlar (bu, terapevtik olanları aşan dozalarda özünü göstərir) çox ziddiyyətlidir.

Bütün AT 1 reseptor blokerləri tədricən hərəkət edir, antihipertenziv təsir bir doza qəbul etdikdən sonra bir neçə saat ərzində rəvan inkişaf edir və 24 saata qədər davam edir. həftə) müalicə.

Bu qrup dərmanların farmakokinetik xüsusiyyətləri onların istifadəsini xəstələr üçün əlverişli edir. Bu dərmanlar yeməklə və ya yeməksiz qəbul edilə bilər. Gün ərzində yaxşı hipotenziv təsir göstərmək üçün tək bir doza kifayətdir. Onlar müxtəlif cins və yaşda olan xəstələrdə, o cümlədən 65 yaşdan yuxarı xəstələrdə eyni dərəcədə effektivdir.

Klinik tədqiqatlar göstərir ki, bütün angiotenzin reseptor blokerləri yüksək antihipertenziv və aydın orqanoprotektiv təsirə malikdir və yaxşı tolere edilir. Bu, onların digər antihipertenziv dərmanlarla birlikdə ürək-damar patologiyası olan xəstələrin müalicəsi üçün istifadə edilməsinə imkan verir.

Anjiotenzin II reseptor blokerlərinin klinik istifadəsinin əsas göstəricisi müxtəlif şiddətdə arterial hipertenziyanın müalicəsidir. Monoterapiya (yüngül arterial hipertenziya üçün) və ya digər antihipertenziv dərmanlarla (orta və ağır formalar üçün) birlikdə mümkündür.

Hazırda ÜST/ISH (Beynəlxalq Hipertoniya Cəmiyyəti) tövsiyələrinə əsasən kombinasiya terapiyasına üstünlük verilir. Anjiotenzin II reseptor antaqonistləri üçün ən rasional seçim onların tiazid diuretikləri ilə birləşməsidir. Bir diüretikin aşağı dozalarda (məsələn, 12,5 mq hidroklorotiyazid) əlavə edilməsi, randomizə edilmiş çoxmərkəzli tədqiqatların nəticələri ilə təsdiqləndiyi kimi terapiyanın effektivliyini artıra bilər. Bu birləşməni ehtiva edən dərmanlar yaradılmışdır - Gizaar (losartan + hidroklorotiyazid), Co-diovan (valsartan + hidroklorotiyazid), Koaprovel (irbesartan + hidroklorotiyazid), Atacand Plus (kandesartan + hidroklorotiyazid), Mikardis Plus (telmisartan + hidroklorotiyazid) və s. .

Bir sıra çoxmərkəzli tədqiqatlar (ELİTE, ELITE II, Val-HeFT və s.) CHF-də müəyyən AT 1 reseptor antaqonistlərinin istifadəsinin effektivliyini göstərmişdir. Bu tədqiqatların nəticələri mübahisəlidir, lakin ümumilikdə onlar yüksək effektivliyi və daha yaxşı (ACE inhibitorları ilə müqayisədə) tolerantlığı göstərir.

Eksperimental, eləcə də klinik tədqiqatların nəticələri göstərir ki, AT 1 reseptor blokerləri yalnız ürək-damar sisteminin yenidən qurulması proseslərinin qarşısını almaqla yanaşı, sol mədəciyin hipertrofiyasının (LVH) əks inkişafına səbəb olur. Xüsusilə, losartan ilə uzunmüddətli terapiya zamanı xəstələrdə sistol və diastolada sol mədəciyin ölçüsünün azalmasına və miokardın kontraktilitesinin artmasına meyl göstərdiyi göstərildi. Arterial hipertenziyalı xəstələrdə valsartan və eprosartandan uzun müddət istifadə edildikdə LVH-nin reqressiyası qeyd edildi. Bəzi AT 1 reseptor blokerlərinin böyrək funksiyasını yaxşılaşdırdığı göstərilmişdir, o cümlədən. diabetik nefropatiyada, həmçinin CHF-də mərkəzi hemodinamikanın göstəriciləri. İndiyə qədər bu dərmanların hədəf orqanlara təsiri ilə bağlı klinik müşahidələr azdır, lakin bu sahədə tədqiqatlar fəal şəkildə davam edir.

Anjiotensin AT 1 reseptor blokerlərinin istifadəsinə əks göstərişlər fərdi həssaslıq, hamiləlik və ana südü ilə qidalanmadır.

Heyvan təcrübələrindən əldə edilən məlumatlar göstərir ki, RAAS-a birbaşa təsir göstərən dərmanlar dölün zədələnməsinə, dölün və yenidoğanın ölümünə səbəb ola bilər. Hamiləliyin ikinci və üçüncü trimestrlərində fetusa təsiri xüsusilə təhlükəlidir, çünki hipotenziya, kranial hipoplaziya, anuriya, böyrək çatışmazlığının inkişafı və döldə ölüm mümkündür. AT 1 reseptor blokerlərini qəbul edərkən bu cür qüsurların inkişafının birbaşa əlamətləri yoxdur, lakin bu qrupun dərmanları hamiləlik dövründə istifadə edilməməlidir və müalicə zamanı hamiləlik aşkar edilərsə, onların istifadəsi dayandırılmalıdır.

AT 1 reseptor blokerlərinin qadınların ana südünə nüfuz etmə qabiliyyəti haqqında məlumat yoxdur. Bununla belə, heyvanlar üzərində aparılan təcrübələrdə onların süd verən siçovulların südünə nüfuz etdiyi müəyyən edilmişdir (siçovulların südündə təkcə maddələrin deyil, həm də onların aktiv metabolitlərinin əhəmiyyətli konsentrasiyası aşkar edilmişdir). Bu baxımdan, AT 1 reseptor blokerləri tibb bacısı qadınlarda istifadə edilmir və anaya terapiya lazımdırsa, ana südü dayandırılır.

Bu dərmanların uşaq praktikasında istifadəsindən çəkinmək lazımdır, çünki onların uşaqlarda istifadəsinin təhlükəsizliyi və effektivliyi müəyyən edilməmişdir.

AT 1 angiotenzin reseptor antaqonistləri ilə terapiya üçün bir sıra məhdudiyyətlər var. Qan həcminin azalması və/və ya hiponatremi olan xəstələrdə (diuretiklərlə müalicə zamanı, pəhrizlə duz qəbulunun məhdudlaşdırılması, ishal, qusma zamanı), həmçinin hemodializdə olan xəstələrdə ehtiyatlı olmaq lazımdır, çünki Simptomatik hipotenziya inkişaf edə bilər. İkitərəfli renal arteriya stenozu və ya tək böyrəyin renal arteriya stenozu nəticəsində yaranan renovaskulyar hipertenziyası olan xəstələrdə risk/fayda nisbətinin qiymətləndirilməsi zəruridir, çünki Bu hallarda RAAS-ın həddindən artıq inhibisyonu ağır hipotenziya və böyrək çatışmazlığı riskini artırır. Aorta və ya mitral stenozda, obstruktiv hipertrofik kardiomiopatiyada ehtiyatla istifadə edin. Böyrək funksiyasının pozulması halında, serum kalium və kreatinin səviyyəsinin monitorinqi lazımdır. Birincili hiperaldosteronizmi olan xəstələrdə istifadəsi tövsiyə edilmir, çünki bu vəziyyətdə RAAS-ı inhibə edən dərmanlar təsirsizdir. Ağır qaraciyər xəstəliyi (məsələn, siroz) olan xəstələrdə istifadəsi barədə kifayət qədər məlumat yoxdur.

İndiyə qədər bildirilmiş angiotenzin II reseptor antaqonistlərinin əlavə təsirləri adətən yüngül, keçicidir və nadir hallarda terapiyanın dayandırılmasını tələb edir. Yan təsirlərin ümumi tezliyi plasebo ilə müqayisə edilə bilər ki, bu da plasebo ilə idarə olunan tədqiqatların nəticələri ilə təsdiqlənir. Ən çox görülən mənfi təsirlər baş ağrısı, başgicəllənmə, ümumi zəiflik və s. Angiotenzin reseptor antaqonistləri bradikinin, P maddəsi və digər peptidlərin mübadiləsinə birbaşa təsir göstərmir və nəticədə quru öskürəyə səbəb olmur, bu da tez-tez zamanı müşahidə olunur. ACE inhibitorları ilə müalicə.

Bu qrupun dərmanlarını qəbul edərkən, ACE inhibitorlarını qəbul edərkən baş verən ilk dozanın hipotenziyasının təsiri yoxdur və qəfil çəkilmə rebound hipertansiyonun inkişafı ilə müşayiət olunmur.

Çoxmərkəzli plasebo-nəzarətli tədqiqatların nəticələri AT 1 angiotenzin II reseptor antaqonistlərinin yüksək effektivliyini və yaxşı tolerantlığını göstərir. Bununla belə, bu günə qədər onların istifadəsi istifadənin uzunmüddətli nəticələrinə dair məlumatların olmaması ilə məhdudlaşır. ÜST/ITF ekspertlərinin fikrincə, onların arterial hipertansiyonun müalicəsi üçün istifadəsi ACE inhibitorlarına qarşı dözümsüzlük halında, xüsusən də ACE inhibitorlarının səbəb olduğu öskürək tarixi halında məqsədəuyğundur.

Çoxsaylı klinik tədqiqatlar, o cümlədən hazırda davam edir. və angiotenzin II reseptor antaqonistlərinin istifadəsinin effektivliyi və təhlükəsizliyinin öyrənilməsinə, onların xəstələrin ölümünə, müddəti və keyfiyyətinə təsirinin öyrənilməsinə və arterial hipertenziya, xroniki ürək çatışmazlığının müalicəsində antihipertenziv və digər dərmanlarla müqayisəyə həsr olunmuş çoxmərkəzli tədqiqatlar. , ateroskleroz və s.

Narkotik

Narkotik - 4133 ; Ticarət adları - 84 ; Aktiv maddələr - 9

Aktiv maddə	Ticarət adları
Məlumat yoxdur