Antibiotiku rezistence ir dažu organismu rezistence pret savienojumiem no antibiotiku klases. Pašlaik antibiotikas ir vienīgā medikamentu kategorija, kuras efektivitāte pakāpeniski samazinās. Pašu antibiotiku rezistences faktu vienkārši nav iespējams izslēgt - tas ir saistīts ar dzīves gaitu, evolūciju dažādos organismu posmos un formās no vienkāršākajām līdz sarežģītām makrosistēmām.

Jautājuma atbilstība

Mikroorganismu rezistence pret antibiotikām veidojas pilnīgi dabiski. Sākotnēji līmenis ir zems, pakāpeniski sasniedz vidējas vērtības un pēc tam attīstās līdz augstai stabilitātei. Mikroskopiskiem organismiem, kuriem ir paaugstināts rezistences līmenis pret vienu pretmikrobu līdzekli, iespējams, ir aizsardzība pret citiem savienojumiem. Pretestības iegūšanas procesu nevar mainīt, bet jutīgumu var lēnām atjaunot, lai gan tikai daļēji.

Pašlaik rezistence pret antibiotikām ir globāla problēma, kas saistīta ar nepietiekamu infekciju kontroli. Pretmikrobu savienojumus plaši izmanto lauksaimniecībā un pārtikas rūpniecībā. Ikdienā aktīvi tiek izmantotas pretmikrobu zālēm līdzīgas vielas. Tas viss ietekmē patoloģisku dzīvības formu paaugstinātu rezistences līmeni pret tām vielām, kas tām iepriekš bija nāvējošas.

Par parādības niansēm

Baktēriju rezistence pret antibiotikām var būt dabiska, un ir iespējams iegūt rezistenci pret antibiotikām.

Parādības veidošanās un izplatība lielā mērā ir skaidrojama ar pretmikrobu klases medikamentu brīvu pārdošanu aptiekās. Saskaņā ar noteikumiem tie ir jāizsniedz stingri pēc ārsta receptes, taču daudzas tirdzniecības vietas brīvi pārdod vairākus produktus. Visbiežāk tas attiecas uz gadījumiem, kad klients ir ieinteresēts iegādāties gentamicīnu vai ciprofloksacīnu.

Viena no mūsdienu medicīnas problēmām ir neracionāla pretmikrobu zāļu lietošana, kas arī ir viens no mehānismiem, kas provocē antibiotiku rezistences pieaugumu. Bieži līdzekļu izrakstīšana ir nepamatota un pat haotiska. Antibiotikas parasti ir nepieciešamas pirms operācijas, bet tās bieži lieto pēc operācijas. Nepamatoti mazu devu izrakstīšana pacientam, infekcijas kontroles trūkums, nepareiza ārstēšanas procesa organizācija - tas viss izraisa patoloģisko mikroorganismu rezistences pret antibiotikām palielināšanos.

Par problēmām un realitāti

Lai gan zinātnieki bez pārtraukuma strādā, lai radītu jaunu zāles, efektīvāka un efektīvāka, pēdējos gados pretmikrobu līdzekļu lietošana ir saskārusies ar divām nopietnām problēmām. Tā ir jau iepriekš minētā rezistence pret antibiotikām, kā arī pieaugošā daudzveidība zāļu formas patogēni. Antimikrobiālā rezistence tagad ir aktuāla visu veidu mikroskopiskām dzīvības formām. Tas ir galvenais iemesls, kāpēc zāļu terapija kļūst arvien mazāk efektīva. Mūsdienu medicīnā īpašas grūtības rada tā plašā izplatība pretmikrobu zāles Pseudomonas aeruginosa un Escherichia coli, Proteus un stafilokoki.

Kā liecina pētījumi, šobrīd antibiotiku rezistences problēma kļūst arvien aktuālāka: no puse līdz 90% no visiem izolētajiem celmiem ir rezistenti pret dažādiem savienojumiem.

Par problēmas niansēm

Konstatēts, ka pretmikrobu savienojumu rezistences līmenis veidojas nevienmērīgi. Šis process notiek diezgan lēni, salīdzinot ar narkotikām penicilīna sērija, cikloserīns, polimiksīns, hloramfenikols. Uz lēnas veiktspējas samazināšanās fona tas vājinās terapeitiskais efekts protams.

Attiecībā uz cefalosporīniem, tetraciklīniem un aminoglikozīdiem zinātnieki ir atklājuši, ka arī mikroskopiskās dzīvības formās rezistence pret antibiotikām attīstās salīdzinoši lēni. Terapeitiskā efektivitāte samazinās līdzīgā ātrumā.

Antibiotiku rezistences problēma ir aktuālākā, ja inficējas ar celmiem, no kuriem vajadzētu palīdzēt rifampicīnam, linko- un oleandomicīnam un fuzidīnam. Rezistence pret šiem savienojumiem var attīstīties pirmā ārstēšanas kursa laikā.

Kā tas notiek?

Antibiotiku rezistences mehānismi jau sen ir piesaistījuši zinātnieku uzmanību. Ja šos procesus varētu kontrolēt, tiktu atrisināta patoloģisko mikroorganismu noturības problēma. Tagad ir atklāts, ka diezgan bieži parādība tiek novērota pretmikrobu sastāva modifikācijas dēļ. Pēc tam veidlapa kļūs neaktīva. Piemēram, tas ir iespējams, ja mikroorganisms ģenerē kādu enzīmu, kas nonāk ķīmiskā reakcijā ar ārstniecisku savienojumu.

Klasisks piemērs: stafilokoks spēj ražot beta-laktamāzi. Šī viela ietekmē beta-laktāma penicilīna gredzenu, atverot to un padarot zāles drošu patogēnam.

Daudzām gramnegatīvām dzīvības formām ir paaugstināta rezistence pret aminoglikozīdiem. Tas izskaidrojams ar to spēju radīt fosforilējošus, acetilējošus savienojumus, kas iznīcina pretmikrobu vielas molekulu. Turklāt gramnegatīvie patogēni var ražot acetiltransferāzi, kas dezaktivē hloramfenikolu.

Par mehānismiem: turpinot tēmu

Pētot mikroorganismu rezistences pret antibiotikām mehānismus, zinātnieki noskaidrojuši, ka ir iespējamas reakcijas, kuru laikā tiek transformēts mērķis, uz kuru antibiotikas iedarbībai vajadzēja uzrādīt vēlamo rezultātu. Olbaltumvielu struktūras tiek inaktivētas, un veidojas stabils komplekss. Tika atklāts, ka hromosomu līmenī rezistence pret aminoglikozīdiem ir izskaidrojama ar proteīna struktūras transformāciju vai noņemšanu baktēriju hromosomas 30S apakšvienībā, kas parasti ir jutīguma receptors. Izturība pret penicilīnu sēriju un cefalosporīniem ir izskaidrojama ar penicilīnu saistošās proteīna struktūras transformāciju.

Nosakot antibiotiku rezistences veidošanās mehānismus, mēs arī atklājām, ka lielā daļā gadījumu mikrobu šūna kļūst mazāk caurlaidīga aktīvajām zālēm. Piemēram, streptokokiem ir dabiska barjera, caur kuru aminoglikozīdi nevar iziet cauri. Tetraciklīna zāles uzkrājas tikai baktērijās, kas ir jutīgas pret tām. Ja dzīvības forma ir izturīga, savienojumi principā nevar iekļūt patogēna ķermenī.

Izturības attīstīšana: procesa nianses

Nosakot rezistenci pret antibiotikām, ir nepieciešams analizēt konkrētus mikroorganismus ne tikai attiecībā uz iespēju ražot fermentus, kas inhibē zāļu aktivitāti. Dažas baktērijas var veidot savienojumus, kas iznīcina antibiotikas. Jo īpaši ir dzīvības formas, kuru rezistence pret cikloserīnu ir izskaidrojama ar alanīna transferāzes izdalīšanos.

Vēl viens smalks punkts ir antibiotiku rezistences gēni. Ir zināms, ka mikroskopiskās dzīvības formas spēj veidot jaunus vielmaiņas mehānismus, veidojot tā saukto vielmaiņas šuntu. Tas viņiem palīdz izvairīties no reakcijām, ko ietekmē zāļu sastāvs.

Dažos gadījumos rezistence pret antibiotikām ir ar izplūdi saistīta parādība. Šis termins parasti attiecas uz agresīvas sastāvdaļas aktīvas noņemšanas procesu no mikrobu šūnas. Visspilgtākais patogēnu pārstāvis, kas to spēj, ir Pseudomonas aeruginosa. Analīze un pētījumi ir parādījuši, ka šīs baktērijas rezistentās formas spēj aktīvi izvadīt karbapenēmus no mikrobu šūnas.

Par cēloņiem un mehānismiem

Pašlaik antibiotiku rezistences problēma Krievijā un pasaulē kļūst arvien lielāka. Ir ierasts atšķirt patoloģisko dzīvības formu ģenētisko un neģenētisko rezistenci. Baktēriju replikācijas aktivitāte lielā mērā nosaka zāļu efektivitāti. Vielmaiņas procesu ziņā neaktīvas, nevairojošās baktērijas ir izturīgas pret ārstniecisko savienojumu ietekmi, bet pēcnācēji paliks jutīgi.

Konstatēts, ka mikobaktērijas, kas izraisa tuberkulozi, ilgstoši (gadus) pastāv inficētas personas organiskajos audos. Visā šajā periodā ar to cīnīties ar ķīmijterapiju ir bezjēdzīgi - patogēns ir izturīgs pret jebkādām zālēm. Bet brīdī, kad nesēja imunitāte ir novājināta un mikobaktērijas sāk aktīvi vairoties, tās pēcnācēji kļūst jutīgi pret zālēm.

Dažos gadījumos rezistences pret antibiotikām zudums ir saistīts ar konkrēta mērķa zaudēšanu. Dažas mikroskopiskas dzīvības formas, kas ir jutīgas pret penicilīna sēriju, mikroorganismā nonākot antibiotikai, var pārveidoties par protoplastiem, kā rezultātā tiek zaudēta šūnu siena. Nākotnē mikrobi var atkal iegūt jutību pret tām zālēm, kas kavē šūnu sieniņu sintēzi: atgriežoties sākotnējā formā, sintēzes procesiem jāatsāk, kā rezultātā tiek pārvarēta rezistence pret antibiotikām.

Par ģenētiku

Ģenētiskā rezistence pret antibiotikām ir parādība, kas veidojas mikroskopiskā organismā notiekošu ģenētisku transformāciju rezultātā. Dažos gadījumos pretestība tiek skaidrota ar vielmaiņas specifiku. Šī rezistences forma ir sadalīta divās grupās: hromosomu un nehromosomu.

Hromosomu rezistence

Šī parādība var veidoties nejaušas mutācijas rezultātā baktērijas hromosomā, kas ir atbildīga par jutību pret zālēm. Antibiotikas ietekmē dažus specifiskus mehānismus, un pakāpeniski attīstās rezistence. Mutantiem ir absolūta aizsardzība ārēja faktora ietekmē, receptoru struktūras netiek pārbūvētas.

Kā likums, noteiktā šaurā hromosomu reģionā ir gēni, kas kodē pretmikrobu savienojumu receptorus. Piemēram, streptomicīnam tā ir P12 proteīna struktūra 30S apakšvienībā. Ar gēnu mutācijām, kurās mainās reakciju ar P12 īpašības, parādās rezistence pret streptomicīnu. Gēnu mutācijas var izraisīt receptora izslēgšanu no mikroorganisma struktūras. Ir atklāts, ka daži mikroorganismi ir kļuvuši rezistenti pret penicilīna zālēm, jo ​​to struktūrā vairs nav receptoru, kas varētu uztvert penicilīnu.

Ekstra- un ārpushromosomu noturība

Šādu pazīmju attīstība ir izskaidrojama ar ģenētiskiem elementiem ārpus hromosomas. Tās var būt apaļas DNS molekulas, plazmīdas, kas veido līdz 3% no hromosomas kopējā svara. Tie satur unikālus gēnus, gēnus no citām plazmīdām. Brīvās plazmīdas atrodas baktēriju citoplazmā vai ir integrētas hromosomā. Pateicoties tiem, kaitēklis parasti iegūst rezistenci pret penicilīna sēriju un cefalosporīniem, jo ​​gēni satur spēju veidot beta-laktamāzi. Viņi arī izskaidro fermentu savienojumus, kas nodrošina aminoglikozīdu acetilēšanu un fosforilēšanu. Saskaņā ar šo loģiku ir iespējams attīstīt rezistenci pret tetraciklīna sēriju mikrobu šūnas necaurlaidības dēļ pret vielu.

Lai pārsūtītu ģenētisko informāciju, plazmīdas izmanto modifikācijas, transdukcijas, konjugācijas un transponēšanas procesus.

Iespējama krusteniskā pretestība. Par to viņi runā, kad mikroskopiskā dzīvības forma kļūst izturīga pret dažādiem aģentiem, kuru ietekmes mehānismi uz mikrobiem ir līdzīgi viens otram. Tas ir vairāk raksturīgs zālēm, kurām ir līdzīga ķīmiskā struktūra. Dažos gadījumos krusta parādība ir raksturīga arī vielām, kuru ķīmiskās struktūras atšķiras diezgan stipri. Tipisks piemērs: eritromicīns un linkomicīns.

Ko darīt?

Tā kā antibiotiku rezistences problēma kļūst arvien aktuālāka, zinātniskā sabiedrība cenšas izstrādāt jaunus principus un ārstēšanas metodes, lai pārvarētu sarežģītību. Parasti viņi izmanto kombinētās terapijas iespējas, taču tai ir daži trūkumi, un, pirmkārt, palielināts biežums. blakus efekti. Pozitīvs efekts vairākos gadījumos tiek novērots, lietojot principiāli jaunas zāles, kas uzrāda labus rezultātus, ja celmi ir izturīgi pret iepriekš lietotajām zālēm.

Lai pārvarētu mikroorganismu rezistenci un palielinātu terapeitiskā kursa efektivitāti, ir saprātīgi ķerties pie pārbaudītām līdzekļu kombinācijām. Ja tiek atklāta infekcija ar dzīvības formām, kas ražo beta laktamāzi, jālieto zāles, kas satur sastāvdaļas, kas inhibē fermenta aktivitāti. Piemēram, līdzīga iezīme tika konstatēta klavulānam un tazobaktāmam. Šīm vielām ir diezgan vāja antibakteriāla iedarbība, bet inhibīcijas process ir neatgriezenisks, kas ļauj aizsargāt galveno antibiotiku no fermenta. Visbiežāk klavulānskābe tiek nozīmēta kombinācijā ar amoksicilīnu vai tikarcilīnu. Aptiekās šādas zāles ir uzrādītas zem tirdzniecības nosaukumi"Augmentin" un "Timentip". Vēl viens uzticams medikaments Unazin ir balstīts uz ampicilīnu, kas tika aizsargāts ar sulbaktāmu.

Ārstēšanas cena

Bieži vien, izvēloties terapiju, tiek pieņemti lēmumi par vienlaicīga ievadīšana vairāku veidu zāles ar dažādiem ietekmes mehānismiem uz patoloģiskām dzīvības formām. Mēdz teikt, ka visefektīvākā antibiotika ir tā, kas rada pietiekamu efektu minimālā daudzumā, neizraisot negatīvu ietekmi uz makroorganismu. Pašlaik dabā vienkārši nav tāda līdzekļa, kas ideāli atbilstu šim aprakstam kopā ar vēlamo rezultātu, vienmēr tiek novērots negatīvs efekts.

Dažos gadījumos blakusparādības ir diezgan spēcīgas, un tas pilnībā izslēdz pretmikrobu zāļu lietošanu atbilstoši paredzētajam mērķim. Kā redzams no statistikas datiem, līdz 40% no visiem antibiotiku lietošanas gadījumiem izraisa komplikācijas, no kurām lielākā daļa (8 gadījumi no 10) ir alerģiskas reakcijas, vēl 7% - saindēšanās. Pieņemta blakusparādību klasifikācija alerģiskajās, kā arī tās, kas izskaidrojamas ar zāļu iedarbību uz makroorganismu un ietekmi uz imūnsistēmu un pozitīvo mikrofloru.

Kas palīdzēs?

Kopš pretestības pret dažādas formas zāles kļūst arvien izplatītāks mikroorganismos, pirms terapeitiskā kursa izrakstīšanas ir nepieciešams ķerties pie modernas metodes antibiotiku rezistences noteikšana, lai izvēlētā programma parādītu vēlamo efektu un atbrīvotu pacientu no patogēna. Lai pārbaudītu iespējamo efektivitāti, ir nepieciešams izolēt patoloģiskas dzīvības formas kultūru un izpētīt tās jutību pret kādu konkrētu medikamentu. Ņem vērā, ka laboratorijas apstākļos un laikā praktisks pielietojums rezultāti var atšķirties. Šai parādībai ir vairāki skaidrojumi, tostarp ķermeņa vides skābums, kultūras apstākļi un koloniju lielums.

Galvenā antibiotiku rezistences noteikšanas metode ir laboratoriskā pārbaude. Nesen ir parādījušies ātrās pārbaudes noteiktām patogēnu formām.

Pēdējos gados nozokomiālās infekcijas arvien biežāk izraisa gramnegatīvi mikroorganismi. Mikroorganismi, kas pieder pie Enterobacteriaceae un Pseudomonas ģimenēm, ir ieguvuši vislielāko klīnisko nozīmi. No Enterobacteriaceae dzimtas kā patogēni literatūrā bieži minēti Escherichia, Klebsiella, Proteus, Citrobacter, Enterobacter, Serratia ģints mikroorganismi. pēcoperācijas komplikācijas, sepse, meningīts. Lielākā daļa enterobaktēriju pieder pie oportūnistiskiem mikroorganismiem, jo ​​parasti šīs baktērijas (izņemot Serratia ģints) ir obligātas vai pārejošas zarnu mikrofloras pārstāves, kas noteiktos apstākļos izraisa infekcijas procesus novājinātiem pacientiem.

Zarnu trakta gramnegatīvie baciļi ar rezistenci pret trešās paaudzes cefalosporīniem pirmo reizi tika identificēti pagājušā gadsimta astoņdesmito gadu vidū Rietumeiropā. Lielākā daļa šo celmu (Klebsiella pneumoniae, citas Klebsiella sugas un Escherichia coli) bija rezistenti pret visām betalaktāma antibiotikām, izņemot cefamicīnus un karbapenēmus. Gēni, kas kodē informāciju par paplašināta spektra beta-laktamāzēm, ir lokalizēti plazmīdās, kas atvieglo paplašināta spektra beta-laktamāžu izplatīšanās iespēju starp gramnegatīvām baktērijām.

Nozokomiālo infekciju epidēmiju pētījumi, ko izraisa enterobaktērijas, kas ražo plaša spektra beta-laktamāzes, liecina, ka šie celmi radās, reaģējot uz intensīvu trešās paaudzes cefalosporīnu lietošanu.

Paplašināta spektra beta-laktamāžu izplatība gramnegatīvajos baciļos dažādās valstīs un valsts iestādēs atšķiras, bieži vien atkarībā no izmantoto antibiotiku kombinācijas. Plašā ASV pētījumā 1,3 līdz 8,6% klīnisko E. coli un K. pneumoniae celmu bija rezistenti pret ceftazidīmu. Daži no izolātiem šajā pētījumā tika pakļauti rūpīgākam pētījumam, un tika konstatēts, ka gandrīz 50% celmu rezistence bija saistīta ar paplašināta spektra beta-laktamāžu veidošanos. Pašlaik ir identificētas vairāk nekā 20 paplašināta spektra beta-laktamāzes.

Klīniskie pētījumi Antimikrobiālā terapija infekcijām, ko izraisa plaša spektra beta-laktamāzi ražojošas baktērijas, praktiski nepastāv, un pieejamie dati par šiem patogēniem sastāv tikai no anekdotiskiem gadījumu ziņojumiem un ierobežotas retrospektīvas epidemioloģisko pētījumu informācijas. Dati par nozokomiālo epidēmiju ārstēšanu, ko izraisa gramnegatīvas baktērijas, kas ražo šos enzīmus, liecina, ka dažas infekcijas (piemēram, urīnceļu infekcijas) var ārstēt ar ceturtās paaudzes cefalosporīniem un karbapenēmiem, bet smagas infekcijas ne vienmēr ir piemērotas šādai ārstēšanai.

Strauji palielinājusies Enterobacter kā patogēna loma. Enterobacter spp. ir bēdīgi slaveni, jo terapijas laikā spēj iegūt rezistenci pret betalaktāma antibiotikām, un to izraisa inaktivējoši enzīmi (beta-laktamāzes). Multirezistentu celmu rašanās notiek, izmantojot divus mehānismus. Pirmajā gadījumā mikroorganisms tiek pakļauts enzīmu induktora iedarbībai (piemēram, betalaktāma antibiotikai) un paaugstināti līmeņi rezistence parādās tik ilgi, kamēr ir induktors (antibiotika). Otrajā gadījumā mikrobu šūnā attīstās spontāna mutācija uz stabili derepresētu stāvokli. Klīniski gandrīz visas ārstēšanas neveiksmes izpausmes ir izskaidrojamas ar to. Inducētās beta-laktamāzes izraisa vairāku zāļu rezistences attīstību antibiotiku terapijas laikā, tostarp otrās (cefamandols, cefoksitīns) un trešās (ceftriaksons, ceftazidīms) paaudzes cefalosporīnus, kā arī antipseudomonālos penicilīnus (tikarcilīnu un piperacilīnu).

Ziņojums par nozokomiālo infekciju uzliesmojumu jaundzimušo intensīvās terapijas nodaļā parāda, kā plaša spektra cefalosporīnu regulāra lietošana var izraisīt rezistentu organismu rašanos. Šajā nodaļā, kur ampicilīns un gentamicīns bija standarta empīriskā ārstēšana aizdomas par sepsi 11 gadus, sāka parādīties nopietnas infekcijas, ko izraisīja pret gentamicīnu rezistenti K. pneumoniae celmi. Gentamicīnu aizstāja ar cefotaksīmu, un uzliesmojums tika izskausts. Bet otrs smagu infekciju uzliesmojums, ko izraisīja pret cefotaksīmu rezistentais E. cloacae, notika 10 nedēļas vēlāk.

Heusser et al. brīdina par cefalosporīnu empīriskās lietošanas draudiem centrālās sistēmas infekcijām nervu sistēma ko izraisa gramnegatīvi mikroorganismi, kuriem var būt inducējamas beta-laktamāzes. Šajā sakarā tiek piedāvātas alternatīvas zāles, kas nav jutīgas pret beta laktamāzēm (trimetoprims/sulfametoksazols, hloramfenikols, imipenēms). Kombinēta terapija ar aminoglikozīdu vai citu antibiotiku pievienošanu var būt pieņemama alternatīva cefalosporīna monoterapijai Enterobacter izraisītu slimību ārstēšanā.

Astoņdesmito gadu vidū Klebsiella infekcijas kļuva par terapeitisku problēmu Francijā un Vācijā, parādoties K. pneumoniae celmiem, kas ir rezistenti pret cefotaksīmu, ceftriaksonu un ceftazidīmu, kas tika uzskatīti par pilnīgi stabiliem pret beta-laktamāžu hidrolītisko darbību. Šajās baktērijās ir atklātas jaunas beta-laktamāzes šķirnes. Augsta rezistence Klebsiella var izraisīt nozokomiālas brūču infekciju un sepses epidēmijas.

Pseudomonas nav izņēmums antibiotiku rezistences attīstībai. Visu P.aeruginosa celmu ģenētiskajā kodā ir cefalosporināzes gēns. Lai aizsargātu pret pseidomonāliem penicilīniem, var importēt plazmīdas, kas satur TEM-1 beta-laktamāzi. Arī enzīmu gēni, kas hidrolizē antipseudomonālos penicilīnus un cefalosporīnus, tiek pārnesti caur plazmīdām. Arī aminoglikozīdus aktivizējošie enzīmi nav nekas neparasts. Pat amikacīns, visstabilākais no visiem aminoglikozīdiem, ir bezspēcīgs. Arvien vairāk P. aeruginosa celmu ir izturīgi pret visiem aminoglikozīdiem, un tas bieži kļūst par nepārvaramu problēmu ārstiem, kuri ārstē cistisko fibrozi un apdegumu pacientus. P.aeruginosa kļūst arvien rezistentāka pret imipenēmu.

Haemophilus influenzae - cik ilgi cefalosporīni saglabāsies?

60. un 70. gados ārsti ievēroja ieteikumus par ampicilīna lietošanas lietderīgumu pret H. influenzae. 1974. gads iezīmēja šīs tradīcijas beigas. Pēc tam tika atklāta plazmīda saturoša beta-laktamāze, ko sauc par TEM. Pret beta-laktamāzi rezistentu H. influenzae celmu izolācijas biežums svārstās no 5 līdz 55%. Barselonā (Spānija) līdz 50% H. influenzae celmu ir rezistenti pret 5 vai vairāk antibiotikām, tostarp hloramfenikolu un ko-trimoksazolu. Pirmais ziņojums par šī mikroorganisma rezistenci pret cefalosporīniem, proti, pret cefuroksīmu, kad tika konstatēts paaugstināts cefuroksīma MIK, Anglijā parādījās jau 1992. gada sākumā.

Cīņa pret baktēriju rezistenci pret antibiotikām

Ir vairāki veidi, kā pārvarēt baktēriju rezistenci, kas saistīta ar beta-laktamāžu veidošanos, tostarp:

Jaunu ķīmisko struktūru antibiotiku sintēze, kas nav pakļauta beta-laktamāžu iedarbībai (piemēram, hinoloni), vai zināmu dabisko struktūru ķīmiskā transformācija;

Meklēt jaunas betalaktāma antibiotikas, kas ir izturīgas pret beta-laktamāžu hidrolītisko darbību (jauni cefalosporīni, monobaktāmi, karbapenēmi, tienamicīns);

Beta-laktamāzes inhibitoru sintēze.

Beta-laktamāzes inhibitoru lietošana ļauj saglabāt zināmo antibiotiku priekšrocības. Lai gan ideja, ka beta-laktāma struktūras varētu inhibēt beta-laktamāzes, ir radusies 1956. gadā, inhibitoru klīniska lietošana sākās tikai 1976. gadā pēc atklāšanas. klavulānskābe. Klavulānskābe darbojas kā "pašnāvības" enzīmu inhibitors, izraisot neatgriezenisku beta-laktamāzes inhibīciju. Šī beta-laktamāzes inhibīcija notiek ar acilēšanas reakciju, kas ir līdzīga reakcijai, kurā beta-laktāma antibiotika saistās ar penicilīnu saistošiem proteīniem. Strukturāli klavulānskābe ir beta-laktāma savienojums. Bez pretmikrobu īpašībām tas neatgriezeniski saista beta-laktamāzes un atspējo tās.

Pēc klavulānskābes izolēšanas tika iegūti citi beta-laktamāzes inhibitori (sulbaktāms un tazobaktāms). Kombinācijā ar beta-laktāma antibiotikām (ampicilīnu, amoksicilīnu, piperacilīnu utt.) tām ir plašs darbības spektrs pret beta-laktamāzi ražojošiem mikroorganismiem.

Vēl viens veids, kā cīnīties pret mikroorganismu rezistenci pret antibiotikām, ir organizēt rezistentu celmu izplatības uzraudzību, izveidojot starptautisku brīdinājumu tīklu. Patogēnu identificēšana un to īpašību, tostarp jutības vai rezistences pret antibiotikām, noteikšana ir jāveic visos gadījumos, īpaši reģistrējot nozokomiālo infekciju. Šādu pētījumu rezultāti ir jāapkopo katram dzemdību namam, slimnīcai, mikrorajonam, pilsētai, reģionam utt. Iegūtie dati par epidemioloģisko stāvokli periodiski jāinformē ārstējošie ārsti. Tas ļaus pareizi izvēlēties, ārstējot bērnu, zāles, pret kurām lielākā daļa celmu ir jutīgas, nevis izrakstīt tās, pret kurām vairums celmu konkrētajā apgabalā vai medicīnas iestādē ir rezistenti.

Ierobežot mikroorganismu rezistences attīstību pret antibakteriālām zālēm var panākt, ievērojot noteiktus noteikumus, tostarp:

Racionāli pamatotas antibiotiku terapijas veikšana, ieskaitot indikācijas, mērķtiecīga izvēle, ņemot vērā jutīgumu un rezistences līmeni, devu (samazināta deva ir bīstama!), ilgumu (atbilstoši slimības attēlam un individuālajam stāvoklim) - tas viss prasa paaugstinātu apmācību. ārstiem;

Izmantojiet saprātīgu pieeju kombinētai terapijai, izmantojot to stingri saskaņā ar indikācijām;

Zāļu lietošanas ierobežojumu ieviešana ("barjeru politika"), kas paredz vienošanos starp ārstiem un mikrobiologiem par zāļu lietošanu tikai tad, ja jau lietotās zāles nav efektīvas (rezerves antibiotiku grupas izveide).

Rezistences attīstība ir neizbēgamas plašas izplatības sekas klīniskais pielietojums pretmikrobu zāles. Pārsteidzoši ir dažādi mehānismi, ar kuriem baktērijas iegūst rezistenci pret antibiotikām. Tas viss prasa pūles, lai atrastu efektīvākus veidus, kā izmantot esošās zāles, kuru mērķis ir samazināt rezistences attīstību un identificēt visvairāk efektīvas metodes multirezistentu mikroorganismu izraisītu infekciju ārstēšana.

ANTIBIOTIKAS UN KIEMOTERAPIJA, 1998-N4, 43.-49.lpp.

LITERATŪRA

1. Burns J.L. Pediatr Clin North Am 1995; 42: 497-517.

2. Zelta H.S., Moellering R.S. New Engl J Med 1996; 335: 1445-1453.

3. Jauni pretmikrobu līdzekļi, ko apstiprinājusi ASV. Pārtikas un zāļu pārvalde 1994. gadā. Antimikrobu līdzekļi Chemother 1995; 39:1010.

4. Koens M.L. Zinātne 1992; 257: 1050-1055.

5. Gibbons A. Turpat, 1036-1038.

6. Hoppe J.E. Monatsschr Kinderheilk 1995; 143: 108-113.

7. Leggiadro R.J. Curr Probl Pediatr 1993; 23: 315-321.

9. Doern G.V., Brueggemann A., Holley H.P. Jr., Rauch A.M. Antimikrobiālie līdzekļi Chemother 1996; 40: 1208-1213.

10. Klugman K.R. Clin Microbiol Rev 1990; 3: 171-196.

11. Munfords R.S., Mērfijs T.V. J Invest Med 1994; 42: 613-621.

12. Kanra G.Y., Ozen H., Secmeer G. et al. Pediatr Infect Dis J 1995; 14: 490-494.

13. Frīdlends I.R., Istre G.R. Turpat 1992; 11: 433-435. 14. Džeikobs M.R. Clin Infect Dis 1992; 15: 119-127.

15. Šreibers J.R., Džeikobs M.R. Pediatr Clinics North Am 1995; 42: 519-537.

16. Bredlijs J.S., Konors Dž.D. Pediatr Infect Dis J 1991; 10: 871-873.

17. Katalāņu M.J., Fernandess M., Vaskess A. u.c. Clin Infect Dis 1994; 18: 766-770.

18. Sloass M.M., Barets F.F., Česnijs P. Dž. un citi. Pediatr Infect Dis J 1992; 11: 662-666.

19. Webby P.L., Keller D.S., Cromien J.L. un citi. Turpat 1994; 13: 281-286.

20. Mason E.O., Kaplan S.L., Lamberht L.B. un citi. Antimikrobiālie līdzekļi Chemother 1992; 36: 1703-1707.

21. Rice L.B., Shlaes D.M. Pediatr Clin Noth Am 1995; 42: 601-618.

22. Christie C., Hammond J., Reising S. et al. J Pediatr 1994; 125: 392-400.

23. Shay D.K., Goldmann D.A., Jarvis W.R. Pediatr Clin North Am 1995; 42: 703-716.

24. Gaines R, Edwards J. Infect Control Hosp Epid 1996; 17: Papildinājums: 18.

25. Spera R.V., Faber B.F. JAMA 1992; 268:2563-2564.

26. Shay D.K., Maloney S.A., Montecalvo M. et al. J Infect Dis 1995; 172:993-1000.

27. Landman D., Mobarakai N.V., Quale J.M. Antimikrobiālie līdzekļi Chemother 1993; 37: 1904-1906.

28. Shlaes D.M., Etter L., Guttman L. Turpat, 1991; 35: 770-776.

29. Traucējumu un profilakses centri 1994; 59: 25758-25770.

30. Hospital Infect Contr Pract Advisory Comm. Infect Control Hosp Epid 1995; 16: 105-113.

31. Džounss R.N., Kehrbergs E.N., Ervīns M.E., Andersons S.C. Diagn Microbiol Infect Dis 1994; 19: 203-215.

32. Veasy G.L., Tani L.Y., Hill H.R. J Pediatr 1994; 124:9-13.

33. Gerber M.A. Pediatr Clin North Am 1995; 42: 539-551.

34. Miyamoto Y., Takizawa K., Matsushima A. et al. Antimikrobiālie līdzekļi Chemother 1978; 13: 399-404.

35. Gerber M.A. Pediatrija 1996; 97: Pielikums: 2. daļa: 971-975.

36. Voss A., Milatovičs D., Valrahs-Švarcs K. u.c. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1994; 13:50-55.

37. Moreira B.M., Daum R.S. Pediatr Clin North Am 1995; 42: 619-648. 38. Meyer R. Pädiatr Prax 1994; 46: 739-750.

39. Naquib M.H., Naquib M.T., Flournoy D.J. Ķīmijterapija 1993; 39: 400-404.

40. Walsh T.J., Standiford H.C., Reboli A.C. un citi. Antimikrobiālie līdzekļi Chemother 1993; 37: 1334-1342.

41. Hill R.L.R., Duckworth G.J., Casewell M.W. J Antimicrob Chemother 1988; 22: 377-384.

42. Tolcis P., Blūmers J.L. Pediatr Clin North Am 1995; 42: 687-702.

43. Philippon A, Labia R, Jacoby G. Antimicrob Agents Chemother 1989; 33: 1131-1136.

44. Sirot D., De Champs C., Chanal C. et al. Turpat 1991; 35: 1576-1581.

45. Meiers K.S., Urbans K., Īgans Dž. un citi. Ann Intern Med 1993; 119: 353-358.

46. ​​Bušs K., Džeikobijs G.A., Medeiross A.A. Antimikrobiālie līdzekļi Chemother 1995; 39: 1211-1233.

47. Dever C.A., Dermody T.S. Arch Intern Med 1991; 151:886-895.

48. Braiens C.S., Džons J.F., Pejs M.S. un citi. Am J Dis Child 1985; 139: 1086-1089.

49. Heusers M.F., Patterson J.E., Kuritza A.P. un citi. Pediatr Infect Dis J 1990; 9: 509-512.

50. Coovadia Y.M., Johnson A.P., Bhana R.H. un citi. J Hosp Infect 1992; 22: 197-205.

51. Reish O., Ashkenazi S., Naor N. et al. Turpat 1993; 25: 287-294.

52. Moellering R.S. J Antimicrob Chemother 1993; 31: Suppl A: 1-8.

53. Goldfarb J. Pediatr Clin North Am 1995; 42: 717-735.

54. Schaad U.B. Monatsschr Kinderheilk 1995; 143: 1135-1144.

Antibiotiku rezistence bakteriālo infekciju gadījumā jau ietekmē globālo veselības aprūpi. Ja netiks veikti efektīvi pasākumi, tuvākā nākotne izskatīsies pēc Apokalipses: zāļu rezistences dēļ mirs vairāk cilvēku, nekā pašlaik mirst no vēža un diabēta kopā. Tomēr jaunu antibiotiku pārpilnība tirgū neparādās. Lasiet par to, kādi ir veidi, kā uzlabot jau lietoto antibiotiku darbību, kas ir baktēriju “Ahileja papēdis” un kā mušu kāpuri palīdz zinātniekiem. Biomolekulai izdevies iegūt informāciju arī no uzņēmuma Superbug solutions Ltd par savu atklājumu - antibakteriālo līdzekli M13, kas jau izturējis pirmos testus uz dzīvniekiem. Tā kombinācija ar zināmām antibiotikām palīdz efektīvi cīnīties pret grampozitīvām un gramnegatīvām baktērijām (arī pret antibiotikām rezistentajām), palēnināt baktēriju rezistences veidošanos pret antibiotikām un novērst bioplēvju veidošanos.

Īpašs projekts par cilvēces cīņu pret patogēnām baktērijām, antibiotiku rezistences rašanos un jaunu ēru antimikrobiālajā terapijā.

Īpašā projekta sponsors ir jaunu augsti efektīvu bināro pretmikrobu zāļu izstrādātājs.

* - Lai antibiotikas atkal būtu lieliskas(lit. “Make Antibiotics Great Again”) ir pašreizējā ASV prezidenta Donalda Trampa pārfrāzēts kampaņas sauklis, kurš, starp citu, nav apņēmies atbalstīt zinātni un veselības aprūpi.

Ko darīt, ja infekcijas, kuras cilvēce jau zina, kā ārstēt, kļūst nekontrolējamas un atkal kļūst bīstamas? Vai pastāv dzīvība pēcantibiotiku laikmetā? PVO 2014. gada aprīlī paziņoja, ka mēs varētu ieiet šajā laikmetā. Īpašas bažas rada tas, ka rezistence pret antibiotikām jau ir kļuvusi par vienu no galvenajām ārstu problēmām visā pasaulē (tās izcelsme ir detalizēti aprakstīta īpašā projekta pirmajā daļā - “ Antibiotikas un antibiotiku rezistence: no senatnes līdz mūsdienām"). Īpaši bieži tas notiek intensīvās terapijas nodaļās, kur pastāv pret daudzām zālēm rezistenti mikroorganismi. Visizplatītākie nozokomiālie patogēni ar rezistenci pat ir nodēvēti par ESKAPE: Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acetinobacter baumanni, Pseudomonas aeruginosa Un Enterobacter spp.. Ieslēgts angļu valodaŠeit ir kalambūrs: bēgt nozīmē "izbēgt", tas ir, tie ir patogēni, kas izbēg no antibiotikām. Grūtības galvenokārt radās ar gramnegatīvām baktērijām, jo ​​to apvalka struktūra apgrūtina zāļu iekļūšanu iekšpusē, un tās molekulas, kuras jau ir spējušas “izlauzties”, tiek izsūknētas no baktērijām ar īpašām sūkņa molekulām.

Pasaulē enterokoku rezistence jau ir parādījusies plaši lietotajam ampicilīnam un vankomicīnam. Izturība attīstās pat pret antibiotikām jaunākā paaudze- daptomicīns un linezolīds. Lai apstrādātu datus Krievijai, mūsu tautieši jau veido mikroorganismu jutīguma pret antibiotikām karti visā valstī, pamatojoties uz Antimikrobiālās ķīmijterapijas pētniecības institūta, Lauksaimniecības zinātņu pētniecības institūta un Starpreģionālās klīniskās mikrobioloģijas asociācijas zinātnieku pētījumiem. un pretmikrobu ķīmijterapija MAKMAH ( dati tiek pastāvīgi atjaunināti).

Preventīvie pasākumi vairs nespēj apkarot antibiotiku rezistences izplatību, īpaši, ja nav jaunu zāļu. Jaunu antibiotiku ir ļoti maz, tostarp tāpēc, ka ir samazinājusies farmācijas uzņēmumu interese par to izstrādi. Galu galā, kurš darīs biznesu ar zālēm, kuras drīz var pamest tirgu, ja pret tām attīstīsies rezistence (un dažos gadījumos tā var attīstīties tikai divu gadu laikā)? Tas vienkārši nav ekonomiski izdevīgi.

Neskatoties uz to, jauni līdzekļi cīņai ar baktērijām ir nepieciešami vairāk nekā jebkad agrāk – no pašreizējās situācijas cieš vienkāršie cilvēki. Antibiotiku rezistence jau ietekmē saslimstību, mirstību un pacientu aprūpes izmaksas. Šis process var ietekmēt ikvienu: tas ir iztērēts vairāk līdzekļuārstēšanās ilgums slimnīcā pagarinās, palielinās komplikāciju un nāves risks. Briti lēš, ka pasaules ikgadējais mirstības rādītājs ir vismaz 700 tūkstoši cilvēku. Saskaņā ar jaunākajiem PVO datiem trīs vietas desmit vadošo nāves cēloņu sarakstā pasaulē ieņem bakteriālas infekcijas un/vai to izraisītās slimības. Šis elpceļu infekcijas apakšējo elpošanas ceļu (3. vieta pēc jaunākā biļetena - 2015. gadam - 3,19 miljoni cilvēku), caurejas slimības (8. vieta - 1,39 miljoni cilvēku) un tuberkuloze (9. vieta - 1,37 miljoni cilvēku). No 56,4 miljoniem nāves gadījumu visā pasaulē tas ir vairāk nekā 10%.

Liela mēroga pētījuma aplēses Pārskats par pretmikrobu rezistenci, ko pasūtījusi Lielbritānijas valdība, nākotne izskatās vēl biedējošāka. Antibiotiku rezistences izraisīto nāves gadījumu skaits pasaulē gadā sasniegs desmit miljonus līdz 2050. gadam, kas ir kopumā vairāk nekā pašreizējais nāves gadījumu skaits no plkst. onkoloģiskās slimības Un cukura diabēts(attiecīgi 8,2 miljoni un 1,5 miljoni - cm. rīsi. 1). Izmaksas pasaulei izmaksātu milzīgu summu: līdz 3,5% no kopējā IKP jeb līdz 100 triljoniem USD. Pārskatāmākā nākotnē pasaules IKP samazināsies par 0,5% līdz 2020. gadam un par 1,4% līdz 2030. gadam.

1. attēls. Mirstība pasaulē līdz 2050. gadam Saskaņā ar Lielbritānijas pētījuma Review on Antimicrobial Resistance aprēķiniem no rezistences pret antibiotikām mirs vairāk cilvēku nekā no onkoloģijas un diabēta kopā.

"Ja mēs neko nevaram darīt lietas labā, mēs saskaramies ar gandrīz neiedomājamu scenāriju, kurā antibiotikas pārstāj darboties un mēs atgriežamies medicīnas tumšajos laikmetos.", - komentēja toreizējais Lielbritānijas premjerministrs Deivids Kamerons.

Cits redzējums: jaunas antibiotikas, kas nav uzņēmīgas pret rezistenci

Kā tikt galā ar patogēno baktēriju rezistenci pret antibiotikām? Pirmā doma, kas ienāk prātā, ir izgatavot jaunas antibiotikas, pret kurām rezistence neizveidosies. To tagad dara zinātnieki: par viņiem paredzēto zāļu galveno mērķi ir kļuvusi baktēriju šūnu siena.

Viņa Majestāte Lipīds-II

2. attēls. Baktēriju šūnu sienas biosintēze un jaunu antibiotiku mērķi, kas vērsti uz dažādām šī mehānisma daļām.
Lai skatītu attēlu pilnā izmērā, noklikšķiniet uz tā.

Viena no slavenākajām antibiotikām, kas iedarbojas uz lipīdu-II un tiek izmantota klīniskā prakse, ir vankomicīns. Ilgu laiku tā monoterapija palīdzēja cīnīties ar enterokokiem, bet tagad baktērijās jau veidojas pret to rezistence (hronoloģija redzama sērijas pirmajā rakstā). Tas viņiem bija īpaši veiksmīgs E.faecium.

Šūnas siena: uz kuģa!

Daudzas jaunas antibiotikas ir vērstas uz molekulām, kas iesaistītas baktēriju šūnu sienas biosintēzē, tostarp lipīdu II. Tas nav pārsteidzoši: galu galā tieši šūnu siena spēlē sava veida eksoskeleta lomu, aizsargā pret draudiem un stresu no ārpuses, saglabā formu, ir atbildīga par mehānisko stabilitāti, aizsargā protoplastu no osmotiskās līzes un nodrošina šūnu veidošanos. integritāte. Lai saglabātu šī “aizsargājošā nocietinājuma” funkciju, baktērijas pastāvīgi to atjaunina.

Būtisks šūnu sienas elements ir peptidoglikāns. Tas ir lineāru glikāna virkņu polimērs, kas šķērssaistē caur peptīdu tiltiem. Gramnegatīvās baktērijās peptidoglikāna slānis ir plāns un papildus pārklāts ar ārējo membrānu. Grampozitīvās baktērijās tas ir daudz biezāks un darbojas kā galvenā šūnas sienas sastāvdaļa. Turklāt tiem ir virsmas olbaltumvielas un sekundārie polimēri, kas saistīti ar peptidoglikāna karkasu: teikoīnskābe, lipoteicoīnskābe un teikuronskābe. Dažām baktērijām šūnu sienu var papildus ieskauj polisaharīda kapsula.

Lai nodrošinātu šūnu dzīvotspēju augšanas un dalīšanās laikā, nepieciešama precīza šūnu sieniņu iznīcināšanas (hidrolīzes) un biosintēzes koordinācija. Pat viena šī mehānisma pārnesuma atteice draud izjaukt visu procesu. Uz to cer zinātnieki, izstrādājot zāles ar mērķi molekulu veidā, kas iesaistītas baktēriju šūnu sienas biosintēzē.

Vankomicīns, pārej

Tiek apsvērta jauna antibiotika, kas var veiksmīgi aizstāt vankomicīnu teiksobaktīns. Kimas Lūisas publikācija ( Kims Lūiss) un kolēģi, kur par to pirmo reizi tika runāts, dārdēja Daba 2015. gadā. Palīdzēja veikt šo atklājumu, ko izstrādājuši zinātnieki jauna metode iChip : Baktērijas no augsnes tika izkliedētas atsevišķās šūnās uz metāla plāksnes un pēc tam atgrieztas tajos pašos augsnes un vides apstākļos, no kuriem baktērijas “nāca”. Tādā veidā bija iespējams reproducēt visu mikroorganismu augšanu, kas dabiskos apstākļos dzīvo augsnē (3. att.).

3. attēls. iChip vispārīgais skats ( a) un tā sastāvdaļas: centrālā plāksne ( b ), kas satur augošus mikroorganismus, un puscaurlaidīgas membrānas katrā pusē, kas atdala plāksni no apkārtējās vides, kā arī divus atbalsta sānu paneļus ( V ). Īss metodes apraksts ir tekstā.
Lai skatītu attēlu pilnā izmērā, noklikšķiniet uz tā.

Šī Frensisa Kolinsa metode ( Frensiss Kolinss), direktors Nacionālais institūts NIH (Merilenda) projekts tika saukts par "izcilu", jo tas paplašina jaunu antibiotiku meklējumus augsnē, kas ir viens no bagātākajiem šo zāļu avotiem. Pirms iChip jaunu potenciālo antibiotiku izolēšana no augsnes baktērijām bija ierobežota, jo to audzēšanas process bija sarežģīts laboratorijā: mākslīgos apstākļos var augt ne vairāk kā 0,5% baktēriju.

Teiksobaktīnam ir plašāka iedarbība nekā vankomicīnam. Tas saistās ne tikai ar lipīdu-II, pat pret vankomicīnu rezistentām baktērijām, bet arī ar lipīdu-III, WTA prekursoru - sieniņu teihoskābi. Ar šo dubulto satricinājumu tas var vēl vairāk traucēt šūnu sienas sintēzi. Pagaidām eksperimentos in vitro Teiksobaktīna toksicitāte eikariotiem bija zema, un baktēriju rezistences attīstība pret to netika atklāta. Tomēr publikācijas par tā darbību pret grampozitīviem enterokokiem in vivo vēl nav, un tas nedarbojas uz gramnegatīvām baktērijām.

Tā kā lipīds II ir tik labs mērķis antibiotikām, nav pārsteidzoši, ka teksobaktīns nekādā ziņā nav vienīgā molekula, kas uz to vērsta. Citi daudzsološi savienojumi, kas cīnās pret grampozitīvām baktērijām, ir: nizīnam līdzīgie lipopeptīdi. Es pats zemienes ir antimikrobiālo peptīdu lantibiotisko grupu loceklis. Tas saistās ar lipīda-II pirofosfāta daļu un veido poras baktēriju membrānā, izraisot šūnu līzi un nāvi. Diemžēl šai molekulai ir slikta stabilitāte in vivo un tā farmakokinētisko īpašību dēļ nav piemērots sistēmiskai ievadīšanai. Šī iemesla dēļ zinātnieki ir “uzlabojuši” nizīnu vajadzīgajā virzienā, un iegūto nizīnam līdzīgo lipopeptīdu īpašības tagad tiek pētītas laboratorijās.

Vēl viena molekula ar labām izredzēm ir mikrobisporicīns, bloķējot peptidoglikāna biosintēzi un izraisot tā prekursora uzkrāšanos šūnā. Mikrobisporicīnu sauc par vienu no spēcīgākajām zināmajām lantibiotikām, un tas var ietekmēt ne tikai grampozitīvās baktērijas, bet arī dažus gramnegatīvus patogēnus.

Ne tikai lipīds-II

Lipīds-II ir labs ikvienam, un īpaši daudzsološas ir molekulas, kuru mērķis ir tā nemainītais pirofosfāts. Tomēr, mainot lipīda II peptīdu daļu, baktērijas sasniedz rezistences attīstību pret terapiju. Tātad zāles, kas ir vērstas uz to (piemēram, vankomicīns), pārstāj darboties. Tad lipīda-II vietā šūnu sieniņā ir jāmeklē citi zāļu mērķi. Tas, piemēram, ir undekaprenilfosfāts, kas ir būtiska peptidoglikāna biosintēzes ceļa sastāvdaļa. Pašlaik tiek pētīti vairāki undekaprenilfosfāta sintāzes inhibitori – tie var labi iedarboties uz grampozitīvām baktērijām.

Antibiotikas var būt vērstas arī pret citām molekulām, piemēram, šūnu sieniņu teihoskābēm ( sienas mācību skābe, WTA- tas tika minēts iepriekš), lipoteicoīnskābes ( lipoteicoīnskābe, LTA) un virsmas proteīni ar aminoskābju motīvu LPxTG(leicīns (L) - prolīns (P) - jebkura aminoskābe (X) - treonīns (T) - glicīns (G)). To sintēze nav vitāli svarīga enterokokiem, atšķirībā no peptidoglikāna ražošanas. Tomēr šajos ceļos iesaistīto gēnu izslēgšana izraisa nopietnus baktēriju augšanas un dzīvotspējas traucējumus, kā arī samazina to virulenci. Zāles, kuru mērķis ir šīs virsmas struktūras, var ne tikai atjaunot jutību pret parastajām antibiotikām un novērst rezistences attīstību, bet arī kļūt par neatkarīgu zāļu klasi.

Starp pilnīgi jaunajiem aģentiem varam nosaukt grupu oksazolidinoni un tā pārstāvji: linezolīds, tedizolīds, kadazolīds. Šīs sintētiskās antibiotikas saista baktēriju ribosomas 23S rRNS molekulu un traucē normālu proteīnu sintēzi – bez kuras, protams, mikroorganismam klāsies slikti. Daži no tiem jau tiek izmantoti klīnikā.

Tādējādi dažādas baktēriju šūnas sastāvdaļas nodrošina zinātniekiem bagātīgu mērķu izvēli zāļu izstrādei. Taču ir grūti noteikt, kuri produkti “izaugs” par tirgum gatavu produktu. Neliela daļa no tiem - piemēram, tedizolīds - jau tiek izmantota klīniskajā praksē. Tomēr lielākā daļa joprojām ir agrīnā izstrādes stadijā un pat nav pārbaudīti klīniskajos pētījumos - un bez tiem ir grūti paredzēt zāļu galīgo drošību un efektivitāti.

Kāpuri pret baktērijām

Uzmanību piesaista arī citi pretmikrobu peptīdi (AMP). Biomolekula jau ir publicējusi lielu pārskatu par pretmikrobu peptīdiem un atsevišķu rakstu par to Lugduņins .

AMP sauc par “dabiskām antibiotikām”, jo tās ražo dzīvnieki. Piemēram, dažādi defensīni – viena no AMP grupām – ir sastopami zīdītājiem, bezmugurkaulniekiem un augiem. Tikko tika izdots pētījums, kurā bišu peru pienā ir identificēta molekula, kas ir veiksmīgi izmantota tautas medicīna brūču dzīšanai. Izrādījās, ka tas ir defenzīns-1 – tas veicina atkārtotu epitelizāciju in vitro Un in vivo .

Pārsteidzoši, viens no cilvēka aizsardzības peptīdiem ir katelicidīns- izrādījās ārkārtīgi līdzīgs beta-amiloīdam, kas jau sen ir "vainots" Alcheimera slimības attīstībā.

Turpmāka dabisko AMP izpēte var palīdzēt atrast jaunas zāles. Tie var pat palīdzēt atrisināt zāļu rezistences problēmu, jo daži šādi dabā sastopamie savienojumi neizraisa rezistenci. Piemēram, tikko studiju laikā tika atklāta jauna peptīdu antibiotika Klebsiella pneumoniae subsp. ozaenae- oportūnistiska cilvēka baktērija, viena no pneimonijas izraisītājiem. Viņš tika nosaukts klebsazolicīns (klebsazolicīns, KLB). Tas darbojas šādi: tas inhibē proteīnu sintēzi, saistoties ar baktēriju ribosomu peptīdu izejas “tunelī”, telpā starp ribosomu apakšvienībām. Tās efektivitāte jau ir pierādīta in vitro. Ievērības cienīgs ir tas, ka atklājuma autori ir Krievijas pētnieki no dažādām Krievijas un ASV zinātniskajām institūcijām.

Tomēr, iespējams, no visas dzīvnieku pasaules šobrīd visvairāk tiek pētīti kukaiņi. Simtiem to sugu ir plaši izmantotas tautas medicīnā kopš seniem laikiem – Ķīnā, Tibetā, Indijā, Dienvidamerikā un citur pasaulē. Turklāt pat tagad var dzirdēt par “bioķirurģiju” - brūču ārstēšanu ar kāpuriem Lucīlija sericata vai citas mušas. Lai cik pārsteidzoši mūsdienu pacientam tas nešķistu, kāpuru stādīšana brūcē savulaik bija populāra terapija. Kad kukaiņi iekļuva iekaisuma zonā, viņi ēda mirušos audus, sterilizēja brūces un paātrināja to dzīšanu.

Pētnieki no Sanktpēterburgas universitātes tagad aktīvi strādā pie līdzīgas tēmas. valsts universitāte Sergeja Černiša vadībā - tikai bez dzīviem, spietojošiem kāpuriem. Zinātnieki pēta AMP kompleksu, ko ražo sarkangalvas zilās kārpas kāpuri (pieaugušais - 4. att.). Tas ietver peptīdu kombināciju no četrām ģimenēm: defensīniem, cecropīniem, diptericīniem un ar prolīnu bagātiem peptīdiem. Pirmie galvenokārt ir vērsti uz grampozitīvo baktēriju membrānām, otrā un trešā - uz gramnegatīvajām, bet pēdējie ir vērsti uz intracelulāriem mērķiem. Iespējams, ka šis maisījums radās mušu evolūcijas laikā, lai palielinātu imūnās atbildes efektivitāti un aizsargātu pret rezistences attīstību.

4. attēls. Red-headed Blue Carrion . Tās kāpuri var nodrošināt cilvēci ar pretmikrobu peptīdiem, kas neizraisa rezistenci.

Turklāt šādi AMP ir efektīvi pret bioplēvēm - savstarpēji saistītu mikroorganismu kolonijām, kas dzīvo uz jebkuras virsmas. Tieši šīs kopienas ir atbildīgas par lielāko daļu bakteriālo infekciju un daudzu nopietnu komplikāciju rašanos cilvēkiem, tostarp hroniskām. iekaisuma slimības. Kad šādā kolonijā rodas rezistence pret antibiotikām, to ir ārkārtīgi grūti pārvarēt. Krievu zinātnieki sauca zāles, kas satur kāpuru AMP FLIP7. Līdz šim eksperimenti liecina, ka tas var veiksmīgi iekļauties pretmikrobu zāļu rindās. Tas, vai turpmākie eksperimenti to apstiprinās un vai šīs zāles nonāks tirgū, ir nākotnes jautājums.

Jauns - pārstrādāts vecs?

Papildus jaunu zāļu izgudrošanai rodas vēl viena acīmredzama iespēja - mainīt esošās zāles, lai tās atkal iedarbotos, vai mainīt to lietošanas stratēģiju. Protams, zinātnieki apsver abus šos variantus, lai, pārfrāzējot pašreizējā ASV prezidenta saukli, lai antibiotikas atkal būtu lieliskas.

Sudraba lode – vai karote?

Džeimss Kolinss ( Džeimss Kolinss) no Bostonas Universitātes (Masačūsetsa, ASV) un kolēģi pēta, kā palielināt antibiotiku efektivitāti, pievienojot sudrabu izšķīdušu jonu veidā. Metāls ir izmantots antiseptiskiem nolūkiem tūkstošiem gadu, un ASV komanda nolēma, ka senā metode varētu palīdzēt novērst antibiotiku rezistences draudus. Pēc pētnieku domām, moderna antibiotika ar nelielu sudraba daudzumu var nogalināt 1000 reižu vairāk baktēriju!

Šis efekts tiek sasniegts divos veidos.

Pirmkārt, sudraba pievienošana palielina membrānas caurlaidību zālēm, pat gramnegatīvās baktērijās. Kā saka pats Kolinss, sudrabs izrādās ne tik daudz "sudraba lode", kas nogalina "ļaunos garus" - baktērijas -, bet drīzāk sudraba karote, kas " palīdz gramnegatīvām baktērijām lietot medikamentus».

Otrkārt, tas izjauc mikroorganismu vielmaiņu, kā rezultātā veidojas pārāk daudz reaktīvo skābekļa sugu, kas, kā zināms, ar savu agresīvo uzvedību iznīcina visu apkārtējo.

Antibiotiku cikls

Vēl vienu metodi ierosina Mirjama Bārlova ( Mirjama Bārlova) no Kalifornijas universitātes (Mersed, ASV). Bieži vien evolūcijas iemeslu dēļ rezistence pret vienu antibiotiku padara baktērijas neaizsargātākas pret citām antibiotikām, saka viņu komanda. Šī iemesla dēļ esošo antibiotiku lietošana precīzi noteiktā secībā var piespiest baktēriju populāciju attīstīties pretējā virzienā. Bārlova grupa pētīja E. coli specifisks rezistences gēns, kas kodē baktēriju enzīmu β-laktamāzi dažādos genotipos. Lai to izdarītu, viņi izveidoja matemātisko modeli, kas atklāja, ka pastāv 60–70% varbūtība atgriezties pie rezistences gēna sākotnējās versijas. Citiem vārdiem sakot, ja ārstēšana tiek veikta pareizi, baktērijas atkal kļūs jutīgas pret zālēm, pret kurām tai jau ir izveidojusies rezistence. Dažas slimnīcas jau mēģina īstenot līdzīgu ideju par "antibiotiku ciklu", mainot ārstēšanu, taču līdz šim, pēc pētnieka domām, šiem mēģinājumiem nav bijusi pierādīta stratēģija.

Ķīlis pa ķīli - baktēriju metodes

Vēl viena interesanta attīstība, kas varētu palīdzēt antibiotikām grūtajā darbā, ir tā sauktās “mikrobu tehnoloģijas” ( mikrobu tehnoloģija). Kā atklājuši zinātnieki, inficēšanās ar pret antibiotikām rezistentām infekcijām bieži vien var būt saistīta ar zarnu mikrobioma – visu zarnās esošo mikroorganismu kopuma – disfunkciju.

Veselā zarnā dzīvo daudz dažādu baktēriju. Lietojot antibiotikas, šī daudzveidība samazinās, un atbrīvotās “telpas” var pārņemt patogēni. Ja to ir pārāk daudz, tiek traucēta zarnu barjeras integritāte, un patogēnās baktērijas var izkļūt cauri tai. Tādējādi ievērojami palielinās risks saslimt ar infekciju no iekšpuses un attiecīgi saslimt. Turklāt palielinās arī iespēja pārnest rezistentus patogēnus citiem cilvēkiem.

Lai to cīnītos, varat mēģināt atbrīvoties no specifiskiem patogēniem celmiem, kas izraisa hroniskas infekcijas, piemēram, izmantojot bakteriofāgus, pašu baktēriju vīrusus. Otra iespēja ir ķerties pie komensālo baktēriju palīdzības, kas nomāc patogēnu augšanu un atjauno veselīgu zarnu mikrofloru.

Šī metode samazinātu ārstēšanas blakusparādību risku un hronisku problēmu attīstību, kas saistītas ar neveselīgu mikrobiomu. Tas var arī pagarināt antibiotiku darbību, nepalielinot rezistences attīstības risku. Visbeidzot, samazinātos risks saslimt gan pašam pacientam, gan citiem cilvēkiem. Tomēr joprojām ir grūti precīzi pateikt, kuri baktēriju celmi sniegtu lielāku labumu pacientam drošības un efektivitātes ziņā. Turklāt zinātnieki šaubās, vai pašreizējā tehnoloģiju līmenī izdosies izveidot mikroorganismu ražošanu un audzēšanu vajadzīgajā mērogā.

Starp citu, interesanti, ka cilvēka mikrobioma baktērijas pašas ražo vielas, kas nogalina citas baktērijas. Tos sauc bakteriocīni, un “Biomolekula” par tiem runāja atsevišķi.

Aģents M13 - kas slēpjas zem koda nosaukuma?

Vēl viena daudzsološa attīstība, kas var papildināt esošās zāles, ir fenola lipīds, ko sauc M13, Lielbritānijā reģistrētā uzņēmuma Superbug Solutions Ltd Krievijas zinātnieku pētījumu rezultāts.

Savienojumus, kas ir “piesaistīti” antibiotikai un uzlabo tās iedarbību, sauc pastiprinātāji, vai pastiprinošas vielas. Ir divi galvenie to darbības mehānismi.

Pētniekiem potenciatori ir ļoti perspektīvs objekts, jo tie cīnās ar baktērijām, kas jau ir rezistentas pret ārstēšanu, neprasot izstrādāt jaunas antibiotikas un, gluži otrādi, var atgriezt klīnikā vecās antibiotikas.

Neskatoties uz to, daudzi šīs klases vielu darbības mehānismi nav pilnībā izprotami. Tāpēc pirms to izmantošanas praksē - ja runa ir par to - būs jāatbild vēl daudziem jautājumiem, tostarp: kā padarīt to ietekmi specifisku un neietekmēt paša pacienta šūnas? Iespējams, zinātnieki varēs izvēlēties tādas potencatora devas, kas ietekmēs tikai baktēriju šūnas un neietekmēs eikariotu membrānas, taču tikai turpmākie pētījumi var to apstiprināt vai atspēkot.

Pētījumi, kas vainagojās ar M13 izstrādi, aizsākās 80. gadu beigās (tagad tas ir daļa no Krievijas Zinātņu akadēmijas Federālā pētniecības centra “Biotehnoloģijas fundamentālie pamati”), kad Gaļinas El Registanas (tagad) vadībā Superbug Solutions zinātniskais konsultants), tika atklāti faktori PSRS diferenciācijā ( faktori d1) - ekstracelulāri metabolīti, kas regulē mikrobu populāciju augšanu un attīstību un snaudošu formu veidošanos. Pēc to ķīmiskās būtības d1 faktori ir šīs klases alkiloksibenzolu izomēri un homologi. alkilresorcinoli , viens no fenola lipīdu veidiem. Tika konstatēts, ka tie spēlē autoregulatoru lomu, ko mikroorganismi izdala vidē, lai koordinētu populācijas šūnu mijiedarbību savā starpā un sazinātos ar citu sugu šūnām, kas ir asociācijas sastāvdaļa vai piedalās simbiozē.

Ir daudzi veidi, kā alkilresorcinoli ietekmē baktērijas. Molekulārā līmenī tie modificē biopolimērus. Tādējādi vispirms cieš šūnas enzīmu aparāts. Kad alkilresorcinoli saistās ar enzīmiem, pēdējie maina proteīna globulas domēnu konformāciju, hidrofobitāti un svārstības. Izrādījās, ka šādā situācijā proteīnu, kas sastāv no vairākām apakšvienībām, mainās ne tikai terciārā, bet arī kvartārā struktūra! Līdzīgs alkilresorcinolu pievienošanas rezultāts izraisa olbaltumvielu katalītiskās aktivitātes izmaiņas. Mainās arī neenzīmu proteīnu fizikāli ķīmiskās īpašības. Turklāt alkilresorcinoli iedarbojas arī uz DNS. Tie izraisa šūnu reakciju uz stresu ģenētiskā aparāta aktivitātes līmenī, kas izraisa distresa attīstību.

Subcelulārajā līmenī alkilresorcinoli izjauc šūnu membrānas dabisko struktūru. Tie palielina membrānu lipīdu mikroviskozitāti un kavē membrānu NADH oksidāzes aktivitāti. Mikroorganismu elpošanas aktivitāte ir bloķēta. Alkilresorcinolu ietekmē tiek traucēta membrānas integritāte, un tajā parādās mikroporas. Sakarā ar to, ka K + un Na + joni ar hidratācijas apvalkiem atstāj šūnu pa koncentrācijas gradientu, notiek šūnas dehidratācija un kontrakcija. Rezultātā membrāna šo vielu ietekmē kļūst neaktīva vai neaktīva, tiek traucēta šūnas enerģētiskā un konstruktīvā vielmaiņa. Baktērijas nonāk briesmu stāvoklī. Viņu spēja izturēt nelabvēlīgus faktorus, tostarp antibiotiku iedarbību, samazinās.

Kā saka zinātnieki, līdzīga ietekme uz šūnām tiek panākta, pakļaujoties zemām temperatūrām, kurām tās nevar pilnībā pielāgoties. Tas liecina, ka arī baktērijas nespēs pierast pie alkilresorcinolu iedarbības. Mūsdienu pasaulē, kad rezistence pret antibiotikām satrauc visu zinātnieku aprindu, šī kvalitāte ir ārkārtīgi svarīga.

Vislabākos rezultātus no alkilresorcinolu lietošanas var sasniegt, kombinējot vienu vai vairākas no šīm molekulām ar antibiotikām. Šī iemesla dēļ nākamajā eksperimenta posmā Superbug Solutions zinātnieki pētīja alkilresorcinolu un antibiotiku, kas atšķiras pēc ķīmiskās struktūras un mērķiem mikrobu šūnā, kombinētās iedarbības ietekmi.

Pirmkārt, pētījumi tika veikti ar tīrām laboratorijas kultūrām, nevis patogēni mikroorganismi. Tādējādi minimālā inhibējošā koncentrācija (zemākā zāļu koncentrācija, kas eksperimentā pilnībā inhibē mikroorganismu augšanu) septiņu dažādu ķīmisko grupu antibiotikām pret galvenajiem mikroorganismu veidiem pētāmo alkilresorcinolu klātbūtnē samazinājās 10–50 reizes. . Līdzīga iedarbība tika pierādīta grampozitīvām un gramnegatīvām baktērijām un sēnītēm. Baktēriju skaits, kas izdzīvoja pēc ārstēšanas ar šoku kombināciju ar lielu antibiotiku + alkilresorcinola devu, bija par 3–5 kārtējām mazāks, salīdzinot ar vienas antibiotikas iedarbību.

Turpmākie eksperimenti ar patogēno baktēriju klīniskajiem izolātiem parādīja, ka kombinācija darbojas arī šeit: minimālā inhibējošā koncentrācija dažos gadījumos samazinājās par 500 reizēm. Interesanti, ka antibiotikas efektivitātes palielināšanās tika novērota gan pret zālēm jutīgām, gan rezistentām baktērijām. Visbeidzot, par lielumu samazinājās arī pret antibiotikām rezistentu klonu veidošanās iespējamība. Citiem vārdiem sakot, tiek samazināts vai izslēgts antibiotiku rezistences attīstības risks.

Tādējādi izstrādātāji atklāja, ka ārstēšanas efektivitāte infekcijas slimības izmantojot viņu shēmu - “super lode” ( superlode) - palielinās pat tad, ja slimību izraisījuši pret antibiotikām rezistenti patogēni.

Izpētījuši daudzus alkilresorcinolus, pētnieki izvēlējās visdaudzsološāko no tiem - M13. Savienojums iedarbojas gan uz baktēriju, gan eikariotu šūnām, bet dažādās koncentrācijās. Arī rezistence pret jauno līdzekli attīstās daudz lēnāk nekā pret antibiotikām. Galvenie tā pretmikrobu darbības mehānismi, tāpat kā citi šīs grupas pārstāvji, ir ietekme uz membrānām un fermentatīvām un neenzimātiskām olbaltumvielām.

Tika konstatēts, ka M13 pievienošanas antibiotikām iedarbības stiprums ir atkarīgs gan no antibiotikas veida, gan baktēriju veida. Lai ārstētu konkrētu slimību, jums būs jāizvēlas savs pāris “antibiotika + M13 vai cits alkilresorcinols”. Kā liecina pētījumi in vitro, visbiežāk M13 uzrādīja sinerģismu, mijiedarbojoties ar ciprofloksacīnu un polimiksīnu. Kopumā grampozitīvo baktēriju gadījumā locītavu efekts tika novērots retāk nekā gramnegatīvo baktēriju gadījumā.

Turklāt M13 izmantošana samazināja pret antibiotikām rezistentu patogēno baktēriju mutantu veidošanos. Nav iespējams pilnībā novērst to rašanos, taču ir iespējams ievērojami samazināt to rašanās iespējamību un palielināt jutību pret antibiotiku, ko darīja Superbug Solutions aģents.

Pamatojoties uz in vitro eksperimentu rezultātiem, varam secināt, ka eksperimenti, kuros izmantota M13 un antibiotiku kombinācija pret gramnegatīvām baktērijām, izskatās daudzsološākie, kas tika pētīti tālāk.

Tātad, mēs veicām eksperimentus in vivo lai noteiktu, vai tiek mainīta inficēto peļu ārstēšanas efektivitāte ar M13 kombināciju ar zināmajām antibiotikām polimiksīnu un amikacīnu. Letāla Klebsiella infekcija, ko izraisa Klebsiella pneumoniae. Kā parādīja pirmie rezultāti, antibiotiku efektivitāte kombinācijā ar M13 faktiski palielinās. Kad peles tika ārstētas ar M13 un antibiotiku (bet ne tikai vienu antibiotiku), bakterēmija liesā un asinīs netika novērota. Turpmākajos eksperimentos ar pelēm tiks atlasītas visefektīvākās M13 un citu alkilresorcinolu kombinācijas ar noteiktām antibiotikām specifisku infekciju ārstēšanai. Pēc tam tiks veikti standarta toksikoloģijas pētījumi un 1. un 2. fāzes klīniskie pētījumi.

Uzņēmums šobrīd iesniedz patentu izstrādei un cer, ka nākotnē FDA (Amerikas Pārtikas un zāļu pārvalde) saņems paātrinātu zāļu apstiprinājumu. Uzņēmums Superbug Solutions plāno arī turpmākos eksperimentus alkilresorcinolu pētīšanai. Izstrādātāji plāno turpināt attīstīt savu platformu jaunu kombinētu pretmikrobu zāļu meklēšanai un izveidei. Tajā pašā laikā daudzi farmācijas uzņēmumi faktiski ir atteikušies no šādām izstrādnēm, un šodien viņi ir vairāk ieinteresēti līdzīgi pētījumi proti, zinātnieki un gala patērētāji. Uzņēmums Superbug Solution plāno viņus piesaistīt atbalstam un attīstībai un rezultātā izveidot sava veida iesaistīto un ieinteresēto cilvēku kopienu. Galu galā, kurš, ja ne tiešais potenciālo zāļu patērētājs, gūst labumu no to ienākšanas tirgū?

Ko tālāk?

Lai gan prognozes cīņai pret pret antibiotikām rezistentām infekcijām vēl nav īpaši iepriecinošas, globālā sabiedrība cenšas veikt pasākumus, lai izvairītos no drūmās ainas, ko eksperti mums zīmē. Kā minēts iepriekš, daudzas zinātniskās grupas izstrādā jaunas antibiotikas vai zāles, kas kombinācijā ar antibiotikām varētu veiksmīgi iznīcināt infekcijas.

Šķiet, ka šobrīd ir daudz daudzsološu notikumu. Preklīniskie eksperimenti ļauj cerēt, ka kādu dienu farmācijas tirgū “sasniegs” jaunas zāles. Taču jau tagad ir skaidrs, ka tikai potenciālo antibakteriālo zāļu izstrādātāju ieguldījums nav pietiekams. Tāpat nepieciešams izstrādāt vakcīnas pret atsevišķiem patogēniem celmiem, pārskatīt lopkopībā izmantotās metodes, uzlabot higiēnas un slimību diagnostikas metodes, izglītot sabiedrību par problēmu un, galvenais, apvienot spēkus tās apkarošanā (5. attēls). Liela daļa no tā tika apspriesta sērijas pirmajā daļā.

Nav pārsteidzoši, ka Inovatīvu zāļu iniciatīva ( Inovatīvu zāļu iniciatīva, IMI) Eiropas Savienības, kas palīdz farmācijas nozarei sadarboties ar vadošajiem zinātniskie centri, paziņoja par programmas Jaunas zāles pret kaitīgām baktērijām uzsākšanu ( Jaunas zāles 4 sliktas kļūdas, ND4BB). "IMI programma pret rezistenci pret antibiotikām ir daudz vairāk nekā antibiotiku klīniska attīstība saka Irēna Norstedta ( Irēna Norstedta), IMI direktora pienākumu izpildītājs. - Tas aptver visas jomas: no pamatzinātnes par antibiotiku rezistenci (tostarp antibiotiku ievadīšanu baktērijās) līdz agrīnās stadijas zāļu atklāšana un attīstība līdz klīniskajiem pētījumiem un Eiropas klīnisko pētījumu grupas izveidei.. Pēc viņas teiktā, jau tagad lielākajai daļai zāļu izstrādē iesaistīto pušu, tostarp nozarei un zinātniekiem, ir skaidrs, ka problēmas antimikrobiālās rezistences mērogā var atrisināt tikai visiem sadarbojoties. Programma ietver arī jaunu veidu atrašanu, kā izvairīties no rezistences pret antibiotikām.

Citas iniciatīvas ietver " Globālais plāns Rīcība pret mikrobu rezistenci" un ikgadējā kampaņa "Antibiotikas: lietojiet uzmanīgi!". palielināt medicīnas personāla un sabiedrības izpratni par šo problēmu. Šķiet, ka, lai izvairītos no pēc-antibiotiku laikmeta, var būt nepieciešams neliels ieguldījums no jebkura. Vai esat tam gatavs?

Superbug Solutions ir sponsors īpašam projektam par rezistenci pret antibiotikām

Uzņēmums Superbug Solutions UK Ltd. ("Superbug Solutions", Apvienotā Karaliste) ir viens no vadošajiem uzņēmumiem, kas nodarbojas ar unikālu pētniecību un risinājumu izstrādi augstas efektivitātes jaunas paaudzes bināro pretmikrobu zāļu radīšanas jomā. 2017. gada jūnijā Superbug Solutions saņēma Eiropas Savienības vēsturē lielākās pētniecības un inovāciju programmas Horizon 2020 sertifikātu, kas apliecina, ka uzņēmuma tehnoloģijas un izstrādnes ir sasniegumi antibiotiku lietošanas paplašināšanas pētījumu attīstības vēsturē. .

Antibiotikas ir viens no lielākajiem sasniegumiem medicīnas zinātne, ik gadu glābjot dzīvības desmitiem un simtiem tūkstošu cilvēku. Tomēr, kā vēsta tautas gudrība, pat veca sieviete var saplīst. Tas, kas agrāk nogalināja patogēnus, vairs nedarbojas tik labi kā iepriekš. Tātad, kāds ir iemesls: vai pretmikrobu līdzekļi ir kļuvuši sliktāki vai vainojama rezistence pret antibiotikām?

Antibiotiku rezistences noteikšana

Antimikrobiālās zāles (AMD), ko parasti sauc par antibiotikām, sākotnēji tika radītas, lai cīnītos pret bakteriālām infekcijām. Un, ņemot vērā to, ka dažādas slimības var izraisīt nevis viena, bet vairākas grupās apvienotas baktēriju šķirnes, sākotnēji tika izstrādātas zāles, kas ir efektīvas pret noteiktu infekcijas patogēnu grupu.

Bet baktērijas, lai arī visvienkāršākās, aktīvi attīsta organismus, laika gaitā iegūstot arvien jaunas īpašības. Pašsaglabāšanās instinkts un spēja pielāgoties dažādiem dzīves apstākļiem padara patogēnos mikroorganismus spēcīgākus. Reaģējot uz draudiem dzīvībai, viņi sāk attīstīt spēju tam pretoties, izdalot noslēpumu, kas vājina vai pilnībā neitralizē efektu aktīvā viela pretmikrobu zāles.

Izrādās, ka reiz efektīvas antibiotikas vienkārši pārstāj pildīt savu funkciju. Šajā gadījumā viņi runā par antibiotiku rezistences attīstību pret zālēm. Un šeit runa nepavisam nav aktīvās vielas AMP iedarbībā, bet gan patogēnu uzlabošanas mehānismos, kuru dēļ baktērijas kļūst nejutīgas pret antibiotikām, kas paredzētas to apkarošanai.

Tātad rezistence pret antibiotikām ir nekas cits kā baktēriju jutības samazināšanās pret antibakteriālajām zālēm, kas tika izveidotas, lai tās iznīcinātu. Šī iemesla dēļ ārstēšana ar šķietami pareizi izvēlētām zālēm nesniedz gaidītos rezultātus.

Antibiotiku rezistences problēma

Antibiotiku terapijas efekta trūkums, kas saistīts ar rezistenci pret antibiotikām, noved pie tā, ka slimība turpina progresēt un kļūst smagāka. smaga forma, kuras ārstēšana kļūst vēl grūtāka. Īpaši bīstami ir gadījumi, kad bakteriāla infekcija skar dzīvībai svarīgus orgānus: sirdi, plaušas, smadzenes, nieres utt., jo šajā gadījumā nāves aizkavēšanās ir līdzīga.

Otrs drauds ir tāds, ka dažas slimības, ja antibiotiku terapija ir nepietiekama, var kļūt hroniskas. Cilvēks kļūst par uzlabotu mikroorganismu nesēju, kas ir izturīgs pret noteiktas grupas antibiotikām. Tagad tas ir infekcijas avots, un ar to cīnīties ar vecām metodēm kļūst bezjēdzīgi.

Tas viss liek farmācijas zinātnei izgudrot jaunu, vairāk efektīvi līdzekļi ar citiem aktīvās sastāvdaļas. Bet process atkal iet aprindās, attīstoties antibiotiku rezistencei pret jaunām zālēm no antimikrobiālo līdzekļu kategorijas.

Ja kāds domā, ka antibiotiku rezistences problēma radusies pavisam nesen, tad ļoti maldās. Šī problēma ir tikpat sena kā laiks. Nu, varbūt ne tik daudz, un tomēr viņai jau ir 70-75 gadi. Saskaņā ar vispārpieņemto teoriju, tas parādījās kopā ar pirmo antibiotiku ieviešanu medicīnas praksē kaut kur divdesmitā gadsimta 40. gados.

Lai gan pastāv jēdziens par agrāku mikrobu rezistences problēmas parādīšanos. Pirms antibiotiku parādīšanās šī problēma netika īpaši risināta. Galu galā tas ir tik dabiski, ka baktērijas, tāpat kā citas dzīvās būtnes, mēģināja pielāgoties nelabvēlīgiem vides apstākļiem un darīja to savā veidā.

Patogēno baktēriju rezistences problēma atklājās, kad parādījās pirmās antibiotikas. Tiesa, tad jautājums vēl nebija tik aktuāls. Tajā laikā attīstība norisinājās aktīvi dažādas grupas antibakteriālie līdzekļi, kas savā ziņā bija saistīts ar nelabvēlīgo politisko situāciju pasaulē, militārajām operācijām, kad karavīri nomira no brūcēm un sepses tikai tāpēc, ka viņiem nevarēja sniegt efektīvu palīdzību nepieciešamo medikamentu trūkuma dēļ. Šīs zāles vienkārši vēl nepastāvēja.

Lielākais skaits izstrādņu tika veikts divdesmitā gadsimta 50-60 gados, un nākamo 2 gadu desmitu laikā tie tika uzlaboti. Progress ar to nebeidzās, taču kopš 80. gadiem antibakteriālo līdzekļu attīstība ir kļuvusi ievērojami mazāka. Neatkarīgi no tā, vai tas ir saistīts ar šī uzņēmuma augstajām izmaksām (jaunu zāļu izstrāde un izlaišana mūsu laikā sasniedz 800 miljonu dolāru robežu) vai banāls jaunu ideju trūkums par "kaujinieciski domājošām" aktīvām vielām inovatīvām zālēm, bet šajā sakarā antibiotiku rezistences problēma izvirzās jaunā biedējošā līmenī.

Izstrādājot daudzsološus AMP un izveidojot jaunas šādu zāļu grupas, zinātnieki cerēja uzvarēt vairākus veidus bakteriāla infekcija. Taču viss izrādījās ne tik vienkārši, “pateicoties” rezistencei pret antibiotikām, kas noteiktos baktēriju celmos attīstās diezgan ātri. Entuziasms pamazām izžūst, bet problēma paliek neatrisināta ilgu laiku.

Joprojām nav skaidrs, kā mikroorganismi var attīstīt rezistenci pret zālēm, kurām vajadzēja tos nogalināt? Šeit jums ir jāsaprot, ka baktēriju “nogalināšana” notiek tikai tad, ja zāles lieto kā paredzēts. Bet kas mums īsti ir?

Antibiotiku rezistences cēloņi

Šeit mēs nonākam pie galvenā jautājuma: kurš ir vainīgs, ka baktērijas, saskaroties ar antibakteriāliem līdzekļiem, nemirst, bet faktiski atdzimst, iegūstot jaunas īpašības, kas ne tuvu nav labvēlīgas cilvēcei? Kas provocē šādas izmaiņas, kas rodas mikroorganismos, kas ir cēlonis daudzām slimībām, ar kurām cilvēce ir cīnījusies gadu desmitiem?

Skaidrs, ka patiesais antibiotiku rezistences attīstības cēlonis ir dzīvo organismu spēja izdzīvot dažādos apstākļos, dažādi pielāgojoties tiem. Bet baktērijām nav iespējas izvairīties no nāvējošā šāviņa antibiotikas veidā, kam teorētiski vajadzētu izraisīt nāvi. Kā tad tie ne tikai izdzīvo, bet arī pilnveidojas paralēli farmācijas tehnoloģiju pilnveidošanai?

Jums jāsaprot, ka, ja ir problēma (mūsu gadījumā patogēno mikroorganismu rezistences pret antibiotikām attīstība), tad ir provocējoši faktori, kas rada tai apstākļus. Tieši šo jautājumu mēs tagad mēģināsim saprast.

Antibiotiku rezistences attīstības faktori

Cilvēks, nonākot pie ārsta ar veselības sūdzībām, sagaida kvalificētu palīdzību no speciālista. Runājot par elpceļu infekcijām vai citām bakteriālām infekcijām, ārsta uzdevums ir izrakstīt efektīvu antibiotiku, kas novērsīs slimības progresēšanu, un noteikt šim nolūkam nepieciešamo devu.

Ārstu zāļu izvēle ir diezgan liela, bet kā precīzi noteikt zāles, kas patiešām palīdzēs tikt galā ar infekciju? No vienas puses, lai pamatotu pretmikrobu zāļu izrakstīšanu, vispirms ir jānoskaidro slimības izraisītāja veids, atbilstoši etiotropajai zāļu izvēles koncepcijai, kas tiek uzskatīta par vispareizāko. Bet, no otras puses, tas var ilgt līdz 3 vai vairāk dienām vissvarīgākais nosacījums Veiksmīga ārstēšana tiek uzskatīta par savlaicīgu terapiju slimības sākuma stadijā.

Ārstam neatliek nekas cits, kā pirmajās dienās rīkoties gandrīz nejauši, lai kaut kā palēninātu slimību un novērstu tās izplatīšanos citos orgānos (empīriskā pieeja). Izrakstot ambulatoro ārstēšanu, praktizējošais ārsts pieņem, ka konkrētas slimības izraisītājs var būt noteikta veida baktērijas. Tas ir iemesls zāļu sākotnējai izvēlei. Recepte var mainīties atkarībā no patogēnu analīzes rezultātiem.

Un ir labi, ja ārsta recepti apstiprina testu rezultāti. Pretējā gadījumā tiks zaudēts ne tikai laiks. Fakts ir tāds, ka veiksmīgai ārstēšanai ir vēl viens nepieciešams nosacījums - pilnīga patogēno mikroorganismu dezaktivācija (medicīniskajā terminoloģijā ir jēdziens "apstarošana"). Ja tas nenotiks, izdzīvojušie mikrobi vienkārši “saslims”, un tiem izveidosies sava veida imunitāte pret pretmikrobu zāļu aktīvo vielu, kas izraisīja viņu “slimību”. Tas ir tikpat dabiski kā antivielu veidošanās cilvēka organismā.

Izrādās, ka nepareizi izvēlētas antibiotikas vai neefektīvas dozēšanas shēmas un zāļu lietošanas gadījumā patogēnie mikroorganismi var neiet bojā, bet gan mainīties vai iegūt viņiem iepriekš nezināmas spējas. Vairojoties, šādas baktērijas veido veselas celmu populācijas, kas ir rezistentas pret noteiktas grupas antibiotikām, t.i. pret antibiotikām rezistentas baktērijas.

Vēl viens faktors, kas negatīvi ietekmē patogēno mikroorganismu uzņēmību pret antibakteriālas zāles, ir AMP izmantošana lopkopībā un veterinārmedicīnā. Antibiotiku lietošana šajās jomās ne vienmēr ir pamatota. Turklāt slimības izraisītāja noteikšana vairumā gadījumu netiek veikta vai tiek veikta ar nokavēšanos, jo antibiotikas galvenokārt tiek lietotas, lai ārstētu dzīvniekus, kuri ir diezgan smagā stāvoklī, kad laiks ir viss, un tas nav iespējams gaidīt testa rezultātus. Bet ciemā veterinārārstam pat ne vienmēr ir šāda iespēja, tāpēc viņš rīkojas “akli”.

Bet tas nebūtu nekas, tikai ir vēl viena liela problēma - cilvēka mentalitāte, kad katrs ir savs ārsts. Turklāt informācijas tehnoloģiju attīstība un iespēja iegādāties lielāko daļu antibiotiku bez ārsta receptes tikai saasina šo problēmu. Un, ja mēs uzskatām, ka mums ir vairāk nekvalificētu autodidakta ārstu nekā to, kas stingri ievēro ārsta receptes un ieteikumus, problēma iegūst globālus apmērus.

Antibiotiku rezistences mehānismi

Pēdējā laikā rezistence pret antibiotikām ir kļuvusi par galveno problēmu farmācijas nozarē, kas iesaistīta pretmikrobu zāļu izstrādē. Lieta tāda, ka tā ir raksturīga gandrīz visām zināmajām baktēriju šķirnēm, un tāpēc antibiotiku terapija kļūst arvien mazāk efektīva. Tādiem izplatītiem patogēniem mikroorganismiem kā stafilokoki, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa un Proteus ir rezistenti celmi, kas ir biežāk nekā viņu senči, kas pakļauti antibiotikām.

Rezistence pret dažādām antibiotiku grupām un pat pret atsevišķām zālēm attīstās atšķirīgi. Vecajiem labajiem penicilīniem un tetraciklīniem, kā arī jaunākajām izstrādnēm cefalosporīnu un aminoglikozīdu formā ir raksturīga lēna antibiotiku rezistences attīstība, un paralēli tam samazinās to terapeitiskā iedarbība. To nevar teikt par tādām zālēm, kuru aktīvās sastāvdaļas ir streptomicīns, eritromicīns, rifampicīns un linkomicīns. Rezistence pret šīm zālēm attīstās strauji, tāpēc recepte ir jāmaina pat ārstēšanas kursa laikā, negaidot tās pabeigšanu. Tas pats attiecas uz zālēm oleandomicīnu un fuzidīnu.

Tas viss liecina, ka antibiotiku rezistences attīstības mehānismi pret dažādām zālēm būtiski atšķiras. Mēģināsim noskaidrot, kādas baktēriju īpašības (dabiskās vai iegūtās) neļauj antibiotikām tās izvadīt, kā sākotnēji paredzēts.

Sākumā noskaidrosim, ka baktēriju rezistence var būt dabiska (tai sākotnēji piešķirtās aizsargfunkcijas) un iegūta, par ko mēs runājām iepriekš. Līdz šim galvenokārt tika runāts par patiesu antibiotiku rezistenci, kas saistīta ar mikroorganisma īpašībām, nevis ar nepareizu zāļu izvēli vai izrakstīšanu (šajā gadījumā runa ir par viltus rezistenci pret antibiotikām).

Katrai dzīvai būtnei, tostarp vienšūņiem, ir sava unikāla struktūra un dažas īpašības, kas ļauj tai izdzīvot. Tas viss ir ģenētiski noteikts un tiek nodots no paaudzes paaudzē. Dabiskā rezistence pret specifiskām antibiotiku aktīvajām sastāvdaļām ir arī ģenētiski noteikta. Turklāt dažāda veida baktērijās rezistence ir vērsta uz noteiktu zāļu veidu, tāpēc ir saistīta dažādu antibiotiku grupu attīstība, kas ietekmē noteikta veida baktērijas.

Faktori, kas nosaka dabisko pretestību, var būt dažādi. Piemēram, mikroorganisma proteīna apvalka struktūra var būt tāda, ka antibiotika ar to nevar tikt galā. Bet antibiotikas var ietekmēt tikai proteīna molekulu, iznīcinot to un izraisot mikroorganisma nāvi. Efektīvu antibiotiku izstrāde ietver baktēriju proteīnu struktūras ievērošanu, pret kurām zāles ir vērstas.

Piemēram, stafilokoku antibiotiku rezistence pret aminoglikozīdiem ir saistīta ar faktu, ka pēdējie nevar iekļūt mikrobu membrānā.

Visa mikroba virsma ir pārklāta ar receptoriem, ar kuriem saistās AMP. Neliels skaits piemērotu receptoru vai to pilnīga neesamība noved pie tā, ka saistīšanās nenotiek, un tāpēc nav antibakteriālas iedarbības.

Starp citiem receptoriem ir tādi, kas kalpo kā sava veida bāka antibiotikai, signalizējot par baktērijas atrašanās vietu. Šādu receptoru trūkums ļauj mikroorganismam paslēpties no briesmām AMP formā, kas ir sava veida maskēšanās.

Dažiem mikroorganismiem ir dabiska spēja aktīvi noņemt AMP no šūnas. Šo spēju sauc par izplūdi, un tā raksturo Pseudomonas aeruginosa rezistenci pret karbapenēmiem.

Antibiotiku rezistences bioķīmiskais mehānisms

Papildus iepriekš uzskaitītajiem dabiskajiem antibiotiku rezistences attīstības mehānismiem ir vēl viens, kas saistīts nevis ar baktēriju šūnas struktūru, bet gan ar tās funkcionalitāti.

Fakts ir tāds, ka baktērijas organismā var ražot fermentus, kas var negatīvi ietekmēt AMP aktīvās vielas molekulas un samazināt tā efektivitāti. Baktērijas cieš arī, mijiedarbojoties ar šādu antibiotiku, to iedarbība ir ievērojami vājināta, kas rada infekcijas izārstēšanas izskatu. Tomēr pēc tā sauktās “atveseļošanās” pacients kādu laiku paliek bakteriālās infekcijas nesējs.

Šajā gadījumā mums ir darīšana ar antibiotikas modifikāciju, kā rezultātā tā kļūst neaktīva pret šāda veida baktērijām. Ražoti enzīmi dažādi veidi baktērijas var atšķirties. Stafilokokus raksturo beta-laktamāzes sintēze, kas izraisa penicilīna antibiotiku laktēmiskā gredzena plīsumu. Acetiltransferāzes ražošana var izskaidrot gramnegatīvo baktēriju rezistenci pret hloramfenikolu utt.

Iegūta rezistence pret antibiotikām

Baktērijām, tāpat kā citiem organismiem, evolūcija nav sveša. Reaģējot uz “militārām” darbībām pret tiem, mikroorganismi var mainīt savu struktūru vai sākt sintezēt tādu enzīmu vielu daudzumu, kas var ne tikai samazināt zāļu efektivitāti, bet arī to pilnībā iznīcināt. Piemēram, aktīvā alanīna transferāzes ražošana padara cikloserīnu neefektīvu pret baktērijām, kas to ražo lielos daudzumos.

Antibiotiku rezistence var attīstīties arī šūnu proteīna struktūras modifikācijas rezultātā, kas ir arī tās receptors, ar kuru AMP ir jāsaistās. Tie. šis tips Olbaltumviela var nebūt baktēriju hromosomā vai mainīties tā īpašības, kā rezultātā savienojums starp baktēriju un antibiotiku kļūst neiespējams. Piemēram, penicilīnu saistošā proteīna zudums vai modifikācijas izraisa nejutīgumu pret penicilīniem un cefalosporīniem.

Aizsardzības funkciju attīstības un aktivizēšanas rezultātā baktērijās, kuras iepriekš bija pakļautas noteikta veida antibiotiku destruktīvajai iedarbībai, mainās šūnu membrānas caurlaidība. To var panākt, samazinot kanālus, caur kuriem AMP aktīvās vielas var iekļūt šūnā. Tieši šīs īpašības nosaka streptokoku nejutīgumu pret beta-laktāma antibiotikām.

Antibiotikas var ietekmēt baktēriju šūnu metabolismu. Reaģējot uz to, daži mikroorganismi ir iemācījušies iztikt bez ķīmiskām reakcijām, kuras ietekmē antibiotika, kas arī ir atsevišķs mehānisms antibiotiku rezistences attīstībai, kam nepieciešama pastāvīga uzraudzība.

Dažreiz baktērijas izmanto noteiktu triku. Piesaistoties blīvai vielai, tās veido kopienas, ko sauc par bioplēvēm. Sabiedrībā viņi ir mazāk jutīgi pret antibiotikām un var viegli panest devas, kas ir letālas atsevišķai baktērijai, kas dzīvo ārpus “kolektīva”.

Vēl viena iespēja ir grupēt mikroorganismus grupās uz pusšķidras barotnes virsmas. Arī pēc šūnu dalīšanās daļa baktēriju “ģimenes” paliek “grupā”, kuru antibiotikas neietekmē.

Antibiotiku rezistences gēni

Pastāv jēdzieni par ģenētisko un neģenētisko zāļu rezistenci. Ar pēdējo mēs nodarbojamies, ja ņemam vērā baktērijas ar neaktīvu metabolismu, kuras normālos apstākļos nav pakļautas vairošanai. Šādām baktērijām var attīstīties antibiotiku rezistence pret noteiktiem zāļu veidiem, tomēr šī spēja netiek nodota viņu pēcnācējiem, jo ​​tā nav ģenētiski noteikta.

Tas ir raksturīgs patogēniem mikroorganismiem, kas izraisa tuberkulozi. Cilvēks var inficēties un nenojaust par slimību daudzus gadus, līdz viņa imunitāte kaut kādu iemeslu dēļ izzūd. Tas ir stimuls mikobaktēriju savairošanai un slimības progresēšanai. Bet tās pašas zāles lieto tuberkulozes ārstēšanai, lai gan baktēriju pēcnācēji joprojām ir jutīgi pret tiem.

Tieši tāda pati situācija ir ar olbaltumvielu zudumu mikroorganismu šūnu sieniņās. Atkal atcerēsimies par baktērijām, kas ir jutīgas pret penicilīnu. Penicilīni kavē olbaltumvielu sintēzi, kas kalpo šūnu membrānas veidošanai. Penicilīna tipa AMP ietekmē mikroorganismi var zaudēt savu šūnu sieniņu, kuras būvmateriāls ir penicilīnu saistošais proteīns. Šādas baktērijas kļūst rezistentas pret penicilīniem un cefalosporīniem, kuriem tagad vairs nav ar ko saistīties. Šī parādība ir īslaicīga un nav saistīta ar gēnu mutāciju un modificētā gēna pārmantošanu. Līdz ar iepriekšējām populācijām raksturīgās šūnu sienas parādīšanos šādās baktērijās pazūd rezistence pret antibiotikām.

Tiek uzskatīts, ka ģenētiskā rezistence pret antibiotikām rodas, ja izmaiņas šūnās un vielmaiņa tajās notiek gēnu līmenī. Gēnu mutācijas var izraisīt izmaiņas šūnu membrānas struktūrā, provocēt enzīmu veidošanos, kas aizsargā baktērijas no antibiotikām, kā arī mainīt baktēriju šūnu receptoru skaitu un īpašības.

Šeit ir 2 notikumu attīstības veidi: hromosomu un ārpushromosomu. Ja gēnu mutācija notiek tajā hromosomas daļā, kas ir atbildīga par jutību pret antibiotikām, mēs runājam par hromosomu rezistenci pret antibiotikām. Šāda mutācija pati par sevi notiek ārkārtīgi reti, to parasti izraisa zāļu iedarbība, bet ne vienmēr. Šo procesu ir ļoti grūti kontrolēt.

Hromosomu mutācijas var nodot no paaudzes paaudzē, pakāpeniski veidojot noteiktus baktēriju celmus (šķirnes), kas ir rezistenti pret konkrētu antibiotiku.

Ekstrahromosomu rezistenci pret antibiotikām izraisa ģenētiski elementi, kas eksistē ārpus hromosomām un tiek saukti par plazmīdām. Tieši šie elementi satur gēnus, kas ir atbildīgi par fermentu ražošanu un baktēriju sienas caurlaidību.

Antibiotiku rezistence visbiežāk ir horizontālas gēnu pārneses rezultāts, kad dažas baktērijas nodod dažus gēnus citiem, kas nav to pēcnācēji. Bet dažreiz patogēna genomā var novērot nesaistītas punktu mutācijas (izmērs 1 no 108 vienā mātes šūnas DNS kopēšanas procesā, kas tiek novērots hromosomu replikācijas laikā).

Tā 2015. gada rudenī Ķīnas zinātnieki aprakstīja gēnu MCR-1, kas atrodams cūkgaļas gaļā un cūku zarnās. Šī gēna īpatnība ir tā pārnešanas iespēja uz citiem organismiem. Pēc kāda laika šis pats gēns tika atrasts ne tikai Ķīnā, bet arī citās valstīs (ASV, Anglijā, Malaizijā, Eiropas valstīs).

Antibiotiku rezistences gēni var stimulēt tādu enzīmu veidošanos, kas iepriekš nebija ražoti baktēriju organismā. Piemēram, enzīms NDM-1 (metallo-beta-laktamāze 1), kas tika atklāts baktērijās Klebsiella pneumoniae 2008. gadā. Pirmo reizi tas tika atklāts baktērijās, kuru dzimtene ir Indija. Bet turpmākajos gados ferments, kas nodrošina antibiotiku rezistenci pret lielāko daļu AMP, tika identificēts mikroorganismos citās valstīs (Lielbritānija, Pakistāna, ASV, Japāna, Kanāda).

Patogēnie mikroorganismi var izrādīt rezistenci gan pret noteiktām zālēm vai antibiotiku grupām, gan pret dažādām zāļu grupām. Pastāv tāda lieta kā krusteniskā rezistence pret antibiotikām, kad mikroorganismi kļūst nejutīgi pret līdzīgām zālēm ķīmiskā struktūra vai darbības mehānisms uz baktērijām.

Stafilokoku rezistence pret antibiotikām

Stafilokoku infekcija tiek uzskatīta par vienu no visbiežāk sastopamajām sabiedrībā iegūtajām infekcijām. Tomēr pat slimnīcas apstākļos uz dažādu priekšmetu virsmām var atrast aptuveni 45 dažādus stafilokoku celmus. Tas liek domāt, ka cīņa pret šo infekciju ir teju vai primārais veselības darbinieku uzdevums.

Grūtības šī uzdevuma veikšanā ir tādas, ka lielākā daļa patogēnāko stafilokoku Staphylococcus epidermidis un Staphylococcus aureus celmu ir izturīgi pret daudzu veidu antibiotikām. Un šādu celmu skaits katru gadu pieaug.

Stafilokoku spēja veikt vairākas ģenētiskas mutācijas atkarībā no dzīves apstākļiem padara tos praktiski neievainojamus. Mutācijas tiek nodotas pēcnācējiem, un īsā laikā parādās veselas Staphylococcus ģints infekcijas patogēnu paaudzes, kas ir izturīgas pret pretmikrobu zālēm.

Lielākā problēma ir pret meticilīnu rezistentie celmi, kas ir izturīgi ne tikai pret beta-laktāmiem (beta-laktāma antibiotikas: noteiktas penicilīnu apakšgrupas, cefalosporīni, karbapenēmi un monobaktāmi), bet arī pret citiem AMP veidiem: tetraciklīniem, makrolīdiem, linkozamīdiem, aminoglikozīdi, fluorhinoloni, hloramfenikols.

Ilgu laiku infekciju bija iespējams iznīcināt tikai ar glikopeptīdu palīdzību. Pašlaik šādu stafilokoku celmu antibiotiku rezistences problēma tiek risināta, izmantojot jauna veida AMP - oksazolidinonus, kuru ievērojams pārstāvis ir linezolīds.

Antibiotiku rezistences noteikšanas metodes

Veidojot jaunas antibakteriālas zāles, ir ļoti svarīgi skaidri definēt to īpašības: kā tās darbojas un pret kurām baktērijām tās ir efektīvas. To var noteikt tikai ar laboratorijas testiem.

Antibiotiku rezistences testu var veikt, izmantojot dažādas metodes, no kuriem populārākie ir:

• Diska metode vai AMP difūzija agarā saskaņā ar Kirby-Bayer
• Sērijas atšķaidīšanas metode
• Zāļu rezistenci izraisošu mutāciju ģenētiskā identificēšana.

Pirmā metode mūsdienās tiek uzskatīta par visizplatītāko tās zemo izmaksu un ērtas ieviešanas dēļ. Diska metodes būtība ir tāda, ka pētījumu rezultātā izolētie baktēriju celmi tiek ievietoti pietiekama blīvuma barotnē un pārklāti ar papīra diskiem, kas samērcēti AMP šķīdumā. Antibiotikas koncentrācija uz diskiem ir atšķirīga, tāpēc, kad zāles izkliedējas baktēriju vidē, var novērot koncentrācijas gradientu. Pamatojoties uz mikroorganismu augšanas trūkuma zonas lielumu, var spriest par zāļu aktivitāti un aprēķināt efektīvo devu.

Diska metodes variants ir E-tests. Šajā gadījumā disku vietā tiek izmantotas polimēru plāksnes, uz kurām noteikta koncentrācija antibiotika.

Šo metožu trūkumi ir aprēķinu neprecizitāte, kas saistīta ar koncentrācijas gradienta atkarību no dažādiem apstākļiem (vidēja blīvuma, temperatūras, skābuma, kalcija un magnija satura utt.).

Sērijveida atšķaidīšanas metode ir balstīta uz vairāku šķidras vai cietas barotnes versiju izveidi, kas satur dažādas pētāmās zāles koncentrācijas. Katra no iespējām ir aizpildīta ar noteiktu daudzumu pētāmā baktēriju materiāla. Beigās inkubācijas periods tiek novērtēta baktēriju augšana vai tās trūkums. Šī metode ļauj noteikt minimālo efektīvo zāļu devu.

Metodi var vienkāršot, par paraugu ņemot tikai 2 barotnes, kuru koncentrācija būs pēc iespējas tuvāka minimālajai, kas nepieciešama baktēriju inaktivēšanai.

Sērijveida atšķaidīšanas metode pamatoti tiek uzskatīta par zelta standartu antibiotiku rezistences noteikšanai. Bet augsto izmaksu un darbaspēka intensitātes dēļ tas ne vienmēr ir piemērojams vietējā farmakoloģijā.

Mutāciju identificēšanas metode sniedz informāciju par modificētu gēnu klātbūtni konkrētā baktēriju celmā, kas veicina antibiotiku rezistences veidošanos pret konkrētām zālēm, un šajā sakarā sistematizē radušās situācijas, ņemot vērā fenotipisko izpausmju līdzību.

Šo metodi raksturo augstās testēšanas sistēmu izmaksas tās ieviešanai, tomēr tās vērtība baktēriju ģenētisko mutāciju prognozēšanā ir nenoliedzama.

Neatkarīgi no tā, cik efektīvas ir iepriekš minētās antibiotiku rezistences izpētes metodes, tās nevar pilnībā atspoguļot ainu, kas atklāsies dzīvā organismā. Un, ja ņem vērā arī to, ka katra cilvēka organisms ir individuāls, tajā var notikt dažādi zāļu izplatīšanās un metabolisma procesi, eksperimentālā aina var būt ļoti tālu no reālās.

Veidi, kā pārvarēt rezistenci pret antibiotikām

Neatkarīgi no tā, cik labas ir šīs vai citas zāles, ņemot vērā mūsu pašreizējo attieksmi pret ārstēšanu, mēs nevaram izslēgt faktu, ka kādā brīdī patogēno mikroorganismu jutība pret tām var mainīties. Jaunu zāļu radīšana ar vienādām aktīvajām vielām arī neatrisina antibiotiku rezistences problēmu. Un mikroorganismu jutība pret jaunās paaudzes medikamentiem pakāpeniski vājinās biežu nepamatotu vai nepareizu recepšu dēļ.

Par izrāvienu šajā ziņā tiek uzskatīts kombinēto zāļu izgudrojums, ko sauc par aizsargātajām zālēm. To lietošana ir pamatota pret baktērijām, kas ražo fermentus, kas ir destruktīvi parastajām antibiotikām. Populāras antibiotikas tiek aizsargātas, jaunajā medikamentā iekļaujot īpašus līdzekļus (piemēram, enzīmu inhibitorus, kas ir bīstami noteiktam AMP veidam), kas aptur baktēriju šo enzīmu ražošanu un novērš zāļu izvadīšanu no šūnas caur membrānas sūknis.

Klavulānskābi vai sulbaktāmu parasti izmanto kā beta-laktamāzes inhibitorus. Tos pievieno beta-laktāma antibiotikām, tādējādi palielinot pēdējo efektivitāti.

Pašlaik tiek izstrādātas zāles, kas var iedarboties ne tikai uz atsevišķām baktērijām, bet arī uz tām, kuras izveidojušas grupas. Ar baktērijām bioplēvē var cīnīties tikai pēc tam, kad tā ir iznīcināta un ir atbrīvoti organismi, kas iepriekš bija saistīti ar ķīmiskiem signāliem. Runājot par bioplēves iznīcināšanas iespēju, zinātnieki apsver tādu zāļu veidu kā bakteriofāgi.

Cīņa pret citām baktēriju “grupām” tiek veikta, pārnesot tās uz šķidru vidi, kur mikroorganismi sāk eksistēt atsevišķi, un tagad ar tiem var cīnīties ar parastajām zālēm.

Saskaroties ar rezistences fenomenu narkotiku ārstēšanas laikā, ārsti šo problēmu atrisina, izrakstot zāles dažādas narkotikas, efektīvs pret izolētām baktērijām, bet ar atšķirīgu darbības mehānismu uz patogēno mikrofloru. Piemēram, viņi vienlaikus lieto zāles ar baktericīdu un bakteriostatisku iedarbību vai aizstāj vienu medikamentu ar citu no citas grupas.

Antibiotiku rezistences novēršana

Antibiotiku terapijas galvenais mērķis ir patogēno baktēriju populācijas pilnīga iznīcināšana organismā. Šo problēmu var atrisināt, tikai izrakstot efektīvas pretmikrobu zāles.

Zāļu efektivitāti attiecīgi nosaka tā darbības spektrs (vai identificētais patogēns ir iekļauts šajā spektrā), spēja pārvarēt antibiotiku rezistences mehānismus un optimāli izvēlēts dozēšanas režīms, kas izraisa patogēnās mikrofloras nāvi. . Turklāt, izrakstot zāles, jāņem vērā blakusparādību iespējamība un ārstēšanas pieejamība katram atsevišķam pacientam.

Empīriskā pieejā bakteriālu infekciju ārstēšanai nav iespējams ņemt vērā visus šos punktus. Nepieciešama augsta ārsta profesionalitāte un pastāvīga informācijas uzraudzība par infekcijām un efektīviem medikamentiem to apkarošanai, lai recepte neizrādītos nepamatota un neizraisītu antibiotiku rezistences veidošanos.

Ar augsto tehnoloģiju aprīkojumu aprīkota aprīkojuma izveide medicīnas centriļauj praktizēt etiotropiska ārstēšana, kad patogēns pirmo reizi tiek identificēts īsākā laikā, un pēc tam tiek nozīmēts efektīvs medikaments.

Rezistenci pret antibiotikām var novērst arī, kontrolējot zāļu izrakstīšanu. Piemēram, ARVI gadījumā antibiotiku izrakstīšana nekādā veidā nav attaisnojama, taču tā veicina mikroorganismu rezistences veidošanos pret antibiotikām, kas pagaidām atrodas “miega” stāvoklī. Fakts ir tāds, ka antibiotikas var izraisīt imūnsistēmas pavājināšanos, kas savukārt izraisīs bakteriālas infekcijas izplatīšanos, kas aprakta ķermeņa iekšienē vai nokļūst tajā no ārpuses.

Ir ļoti svarīgi, lai izrakstītās zāles atbilstu mērķim, kas jāsasniedz. Pat profilaktiskos nolūkos parakstītām zālēm ir jābūt visām īpašībām, kas nepieciešamas, lai iznīcinātu patogēno mikrofloru. Zāļu izvēle pēc nejaušības principa var ne tikai nedot gaidīto efektu, bet arī pasliktināt situāciju, attīstoties noteikta veida baktēriju rezistencei pret zālēm.

Īpaša uzmanība jāpievērš devai. Mazas devas, kas ir neefektīvas, lai atkal cīnītos ar infekciju, izraisa patogēnu rezistences veidošanos pret antibiotikām. Bet nevajadzētu arī pārspīlēt, jo ar antibiotiku terapiju pastāv liela iespējamība attīstīties toksiskai iedarbībai un anafilaktiskas reakcijas, kas apdraud pacienta dzīvību. Turklāt, ja ārstēšana tiek veikta ambulatorā veidā bez medicīniskā personāla uzraudzības.

Ar plašsaziņas līdzekļu starpniecību ir nepieciešams informēt cilvēkus par pašārstēšanās ar antibiotikām briesmām, kā arī nepilnīgu ārstēšanu, kad baktērijas nemirst, bet tikai kļūst mazāk aktīvas ar attīstītu antibiotiku rezistences mehānismu. Lētām nelicencētām zālēm, kas ir nelegālas, ir tāds pats efekts. farmācijas uzņēmumi pozicionēti kā esošo zāļu budžeta analogi.

Par ļoti efektīvu līdzekli antibiotiku rezistences profilaksei tiek uzskatīta pastāvīgu esošo infekcijas patogēnu monitoringu un antibiotiku rezistences attīstību tajos ne tikai rajona vai reģiona līmenī, bet arī visā valstī (un pat visā pasaulē) . Diemžēl par to var tikai sapņot.

Ukrainā nav infekcijas kontroles sistēmas kā tādas. Ir pieņemti tikai daži noteikumi, no kuriem viens (tālajā 2007. gadā!), kas attiecas uz dzemdību slimnīcām, paredz ieviest dažādas nozokomiālo infekciju uzraudzības metodes. Bet viss atkal ir atkarīgs no finansēm, un šādi pētījumi parasti netiek veikti uz vietas, nemaz nerunājot par ārstiem no citām medicīnas nozarēm.

IN Krievijas Federācija antibiotiku rezistences problēma tika risināta ar lielāku atbildību, un pierādījums tam ir projekts “Antimikrobiālās rezistences karte Krievijā”. Pētījumus šajā jomā, informācijas vākšanu un tās sistematizēšanu, lai aizpildītu antibiotiku rezistences karti, veica tādas lielas organizācijas kā Antimikrobiālās ķīmijterapijas pētniecības institūts, Mikrobioloģijas un antimikrobiālās ķīmijterapijas starpreģionu asociācija, kā arī Zinātniskā un metodiskā asociācija. Antimikrobiālās rezistences uzraudzības centrs, kas izveidots pēc Federālās veselības aprūpes un sociālās attīstības aģentūras iniciatīvas.

Projekta ietvaros sniegtā informācija tiek pastāvīgi atjaunināta un ir pieejama visiem lietotājiem, kuriem nepieciešama informācija par rezistenci pret antibiotikām un efektīva ārstēšana infekcijas slimības.

Izpratne par to, cik aktuāls ir jautājums par patogēno mikroorganismu jutīguma samazināšanu un šīs problēmas risinājuma meklēšanu, šodien nāk pamazām. Bet tas jau ir pirmais solis, lai efektīvi cīnītos pret problēmu, ko sauc par rezistenci pret antibiotikām. Un šis solis ir ārkārtīgi svarīgs.

Ir svarīgi zināt!

Dabiskās antibiotikas ne tikai nevājina organisma aizsargspējas, bet gan stiprina to. Dabiskas izcelsmes antibiotikas jau sen palīdzēja cīnīties dažādas slimības. Līdz ar antibiotiku atklāšanu 20. gadsimtā un plašā sintētisko antibakteriālo zāļu ražošanu, medicīna ir iemācījusies tikt galā ar smagām un neārstējamām slimībām.

Antibiotiku rezistence :: PVO stratēģija

PVO globālā stratēģija pretmikrobu rezistences ierobežošanai

2001. gada 11. septembrī Pasaules Veselības organizācija publicēja savu Globālo stratēģiju antimikrobiālās rezistences ierobežošanai. Šīs programmas mērķis ir nodrošināt šādu vitālu efektivitāti svarīgas zāles kā antibiotikas ne tikai esošajai cilvēku paaudzei, bet arī nākotnē. Ja visas valstis nerīkosies saskaņoti, daudzi no izcilajiem atklājumiem, ko medicīnas zinātnieki veikuši pēdējo 50 gadu laikā, var tikt zaudēti antibiotiku rezistences izplatīšanās dēļ.

Antibiotikas ir viens no nozīmīgākajiem 20. gadsimta atklājumiem. Pateicoties viņiem, kļuva iespējams ārstēt un izārstēt slimības, kas iepriekš bija letālas (tuberkuloze, meningīts, skarlatīns, pneimonija). Ja cilvēce nespēs aizsargāt šo medicīnas zinātnes lielāko sasniegumu, tā ieies post-antibiotiku laikmetā.

Pēdējo 5 gadu laikā farmācijas rūpniecība ir iztērējusi vairāk nekā 17 miljonus ASV dolāru, lai pētītu un izstrādātu zāles, ko izmanto infekcijas slimību ārstēšanai. Ja mikrobu zāļu rezistence attīstās strauji, lielākā daļa no šiem ieguldījumiem var tikt zaudēti.

PVO stratēģija, lai ierobežotu mikrobu rezistenci, attiecas uz ikvienu, kas kaut kādā veidā ir saistīts ar antibiotiku lietošanu vai izrakstīšanu – no pacientiem līdz ārstiem, no slimnīcu administratoriem līdz veselības ministriem. Šī stratēģija ir PVO ekspertu un sadarbības organizāciju 3 gadu darba rezultāts. Tās mērķis ir veicināt saprātīgu antibiotiku lietošanu, lai samazinātu rezistenci un ļautu nākamajām paaudzēm izmantot efektīvus pretmikrobu līdzekļus.

Informēti pacienti varēs izvairīties no spiediena izdarīšanas uz ārstiem, lai viņi izrakstītu antibiotikas. Izglītoti ārsti izrakstīs tikai tās zāles, kas patiešām nepieciešamas pacienta ārstēšanai. Slimnīcu administratori varēs veikt detalizētu zāļu efektivitātes uzraudzību uz vietas. Veselības ministri varēs nodrošināt, ka lielākā daļa reāli nepieciešamo medikamentu ir pieejami lietošanai, bet neefektīvie medikamenti netiek lietoti.

Antibiotiku lietošana pārtikas rūpniecībā veicina arī antibiotiku rezistences pieaugumu. Mūsdienās 50% no visām saražotajām antibiotikām tiek izmantotas lauksaimniecībā ne tikai slimu dzīvnieku ārstēšanai, bet arī kā liellopu un mājputnu augšanas stimulatori. Izturīgi mikroorganismi var tikt pārnesti no dzīvniekiem uz cilvēkiem. Lai to novērstu, PVO iesaka veikt virkni darbību, tostarp obligātas receptes visām antibiotikām, ko lieto dzīvnieku ārstēšanai, un pakāpenisku antibiotiku lietošanas pārtraukšanu, ko izmanto kā augšanas veicinātājus.

Rezistence pret antibiotikām ir dabisks bioloģisks process. Mēs tagad dzīvojam pasaulē, kur rezistence pret antibiotikām strauji izplatās un arvien vairāk dzīvības glābšanas medikamentu kļūst neefektīvi. Šobrīd ir reģistrēta mikroorganismu rezistence pret antibiotikām, ko lieto meningīta, seksuāli transmisīvo slimību, slimnīcas infekcijas un pat jaunai pretretrovīrusu zāļu klasei, ko lieto HIV infekcijas ārstēšanai. Daudzās valstīs Mycobacterium tuberculosis ir rezistenta pret vismaz diviem no visizplatītākajiem efektīvas zāles, ko lieto tuberkulozes ārstēšanai.

Šī problēma vienlīdz skar gan augsti attīstītās, gan rūpnieciski attīstītās valstis un jaunattīstības valstis. Pārmērīga antibiotiku lietošana daudzās attīstītajās valstīs, nepietiekams ārstēšanas ilgums nabadzīgajiem – galu galā rada tādus pašus draudus cilvēcei kopumā.

Antibiotiku rezistence ir globāla problēma. Nav valsts, kas varētu atļauties to ignorēt, un neviena valsts, kas varētu atļauties uz to nereaģēt. Tikai vienlaicīgas darbības, lai ierobežotu antibiotiku rezistences pieaugumu katrā atsevišķā valstī, dos pozitīvus rezultātus visā pasaulē.

PVO stratēģija pretmikrobu rezistences ierobežošanai (PDF formāts, 376 Kb)

Pēdējā atjaunināšana: 02/11/2004